Gen Metilasyonu
Gen metilasyonu, öncelikle CpG dinükleotidleri içindeki sitozin bazlarında olmak üzere, DNA’ya bir metil grubunun eklenmesini içeren temel bir epigenetik mekanizmayı ifade eder. Bu biyokimyasal modifikasyon, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunun, hücresel farklılaşmanın ve dokuya özgü gen susturulmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. DNA dizisinin kendisinde değişiklikler olan genetik mutasyonların aksine, metilasyon hem genetik yatkınlıklar hem de çevresel faktörlerden etkilenebilen dinamik ve geri dönüşümlü bir süreçtir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Gen metilasyonunun biyolojik temeli, bir metil grubunun (CH3) bir sitozin kalıntısının beşinci karbon pozisyonuna kovalent olarak bağlanmasına dayanır. Bu metillenmiş sitozinler ağırlıklı olarak CpG dinükleotidlerinde bulunur ve bunlar genellikle gen promotor bölgelerinde sıklıkla bulunan CpG adaları olarak bilinen bölgelerde kümelenir. Bir genin promotorundaki CpG adaları metillendiğinde, transkripsiyonel baskılanmaya veya gen susturulmasına yol açabilir. Bu susturma, metil gruplarının gen aktivasyonu için gerekli olan transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasını fiziksel olarak engellemesi veya kromatin yapısını yoğunlaştıran metil bağlayıcı proteinleri çekerek DNA’yı transkripsiyon mekanizmasına erişilemez hale getirmesi nedeniyle ortaya çıkabilir.
DNA metilasyon kalıplarındaki varyasyonlar insan genomunda yaygın olarak bulunur ve kalıtsal genetik varyantlardan etkilenebilir. Araştırmalar, genellikle ebeveyn kökeni (damgalama) veya yakındaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tarafından aracılık edilen, genin iki alleli arasında metilasyon kalıplarının farklılık gösterdiği allel-spesifik metilasyon (ASM) bölgelerini tanımlamıştır.[1] Ayrıca, genetik varyantların (SNP’ler) DNA metilasyon seviyelerindeki farklılıklarla ilişkili olduğu genomik bölgeler olan metilasyon kantitatif özellik lokusları (meQTL’ler) keşfedilmiştir. Bu meQTL’ler, cis (metilasyon bölgesine yakın) veya trans (uzakta) etkili olabilir ve akciğer, yağ dokusu, periferik kan lenfositleri ve beyin dahil olmak üzere çeşitli normal dokularda metilasyonu etkileyebilir.[2] Örneğin, normal akciğer dokusunda, binlerce cis- ve trans-etkili meQTL tanımlanmıştır ve bunların çoğu CTCF bağlayıcı bölgeler ve DNaz I aşırı duyarlılık bölgeleri gibi düzenleyici bölgelerde zenginleşmiştir.[3] Bu bulgular, bir bireyin metilomu üzerinde doğrudan bir genetik etkiyi vurgulayarak, doğal insan varyasyonuna katkıda bulunur.[4]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Gen metilasyonu, özellikle hastalık gelişimi ve ilerlemesinde önemli klinik öneme sahiptir. Anormal metilasyon örüntüleri, başta kanser olmak üzere çeşitli hastalıklarda sıklıkla gözlenir. Örneğin,MGMT (O6-metilguanin-DNA metiltransferaz) gen promotorunun hipermetilasyonu, beyin, kolon, akciğer ve baş ve boyun kanserleri dahil olmak üzere birçok solid tümörde transkripsiyonel susturulmasına yol açar.[5] Bu susturulma kritiktir, çünkü MGMT, DNA onarımında rol oynar ve inaktivasyonu, K-ras ve p53 gibi genlerdeki belirli mutasyonların yaygınlığını artırabilir.[5] MGMT’nin metilasyon durumu, glioblastoma hastaları için bir prognostik biyobelirteç görevi görerek, alkilleyici ajan temozolomide yanıtlarını öngörür.[5] Akciğer kanserinde, MGMT metilasyonu adenokarsinomlarda yaygındır ve tümör ilerlemesiyle ilişkilidir.[5] Ayrıca, balgamdan alınan akciğer epitel hücrelerinde MGMT dahil olmak üzere kanserle ilgili çeşitli genlerin eşzamanlı metilasyonunun saptanması, orta ve ağır sigara içenlerde gelecekteki akciğer kanseri insidansı riskini öngörebilir.[6] Genetik faktörler, hastalıkla ilişkili metilasyon örüntülerine önemli ölçüde katkıda bulunur. Örneğin, MGMT’nin ilk ekson-intron sınırında bulunan enhancer SNP rs16906252 , kolorektal kanser, akciğer adenokarsinomu ve glioblastoma dahil olmak üzere birden fazla kanser türündeMGMT metilasyon riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[5] Fonksiyonel çalışmalar, rs16906252 için heterozigotlarda, ‘A’ allelinin primer akciğer tümörlerinde ve akciğer kanseri hücre hatlarında metilasyon ile tercihen susturulduğunu göstermiştir.[7]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ayrıca, sigara içenlerde gen metilasyonu için artmış bir risk ile ilişkili olan 15q12 kromozomundakirs73371737 gibi diğer SNP’leri de tanımlamıştır ve bu da değişmiş metilasyona genetik bir yatkınlığı vurgulamaktadır.[8]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Gen metilasyonunun incelenmesi, halk sağlığı, kişiselleştirilmiş tıp ve gen-çevre etkileşimleri anlayışımız üzerinde önemli sosyal bir öneme sahiptir. Özellikle sigara gibi çevresel maruziyetlere yanıt olarak hastalık riskiyle ilişkili metilasyon kalıplarını belirleyerek, araştırmacılar erken teşhis ve önleme stratejileri geliştirebilirler.[5] Örneğin, genetik varyantların sigara içenleri akciğerde MGMT metilasyonuna nasıl yatkın hale getirdiğini anlamak, hedeflenmiş tarama programlarına veya müdahalelere ışık tutabilir.
Bir bireyin metilasyon profilini analiz etme yeteneği, kişiselleştirilmiş tıp için yollar açar. Glioblastomda MGMT metilasyonunda görüldüğü gibi, tedavilerin bir hastanın spesifik metilasyon durumuna göre uyarlanması, tedavi sonuçlarını iyileştirebilir.[5]Ayrıca, Hispanik sigara içenlerde Yerli Amerikan kökeninin gen metilasyonu riski üzerindeki etkisi gibi popülasyona özgü metilasyon kalıplarını dikkate almak, eşit sağlık yararlarını sağlamak için çeşitli çalışmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.[9] Bu alan, genlerimizin, çevremizin ve yaşam tarzımızın sağlığımızı toplu olarak nasıl şekillendirdiğine dair daha geniş bir anlayışa katkıda bulunarak, bilinçli halk sağlığı girişimlerini teşvik eder ve bireyleri genetik ve epigenetik yatkınlıkları hakkında bilgi ile güçlendirir.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Gen metilasyonuna yönelik araştırmalar, çok aşamalı bir çalışma tasarımına dayanmaktadır ve bu da doğası gereği belirli sınırlamalar sunmaktadır. Keşif aşamasında 1163 katılımcıdan oluşan bir kohort kullanılırken, bunu bir çalışmada 430 katılımcıdan oluşan daha küçük bir kohortta[5] veya başka bir çalışma için bir PLuSS seti izlemiştir.[8] Meta-analiz sonuçları birleştirmek ve istatistiksel gücü artırmak için kullanılmış olsa da, replikasyon kohortlarının nispeten küçük boyutu, tüm ilk bulguları tutarlı bir şekilde doğrulama veya daha mütevazı etki büyüklüklerine sahip ilişkileri tespit etme yeteneğini sınırlayabilir. Ayrıca, iki ana kohort olan Lovelace Sigara İçenler Kohortu (LSC) ve Pittsburgh Akciğer Tarama Çalışması (PLuSS), ortalama yaş, paket-yıl sigara içme ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi pulmoner hastalıkların prevalansı gibi temel özelliklerde farklılıklar göstermiştir.[8]Yaş, cinsiyet ve sigara içme öyküsü gibi değişkenler için istatistiksel düzenlemeler uygulanmış olsa da, bu veya diğer ölçülmemiş faktörlerden kaynaklanan artık karıştırıcı etki, gözlemlenen ilişkileri hala etkileyebilir ve bulguların belirli kohortlar arasındaki genellenebilirliğini etkileyebilir. Replikasyon süreci de zorlukları vurgulamıştır, çünkü başlangıçta tanımlanan tüm tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), kohortlar arasında benzer etki büyüklükleriyle tutarlı bir şekilde replike olmamıştır; örneğinrs72887860 , keşif ve replikasyon aşamalarında farklı odds oranları göstermiştir.[5]Bu değişkenlik, gen metilasyonu üzerindeki genetik etkilerin karmaşıklığının ve farklı çalışma popülasyonlarında sağlam doğrulama ihtiyacının altını çizmektedir.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar”Bulguların genellenebilirliği öncelikle çalışma popülasyonlarının ataları tarafından kısıtlanmaktadır. Keşif kohortları ağırlıklı olarak Kafkas/Avrupalı sigara içicilerinden oluşuyordu ve genetik imputasyon prosedürleri Avrupa referans popülasyonlarını kullandı.[5], [8] Bir replikasyon aşaması Hispanik bireylerin bir bölümünü içerse de, temel gerekçe örneklem büyüklüğüydü ve önceki araştırmalar, Kızılderili atasının Hispanik sigara içicilerinde gen metilasyon riskini özellikle etkileyebileceğini göstermektedir.[5], [8]Bu, gen metilasyonu ile tanımlanan genetik ilişkilerin popülasyona özgü olabileceğini ve insan DNA metilasyon modellerinin bilinen popülasyona özgülüğü[10] ve doğal varyasyona genetik katkılarla [4] tutarlı olarak, diğer atalara sahip bireylere doğrudan aktarılamayabileceğini düşündürmektedir. Fenotipe gelince, çalışmalar öncelikle metillenmiş allelleri saptamak için iki aşamalı iç içe yerleştirilmiş metilasyona özgü PCR kullandı; bu yöntem, belirli gen promotörlerinde metilasyonun varlığını veya yokluğunu belirlemede yüksek hassasiyeti ile bilinir.[8] Bununla birlikte, bu yaklaşım, daha geniş bir genomik bölge aralığında kantitatif metilasyon seviyelerinden ziyade ikili bir sonuç (metillenmiş veya metillenmemiş) verir. DNA metilasyonunun karmaşıklığı, genom genelinde yaygın allel-spesifik metilasyon bölgelerini ve metilasyon kantitatif özellik lokuslarını (meQTL’ler) içerir.[1], [2], [3], [11], [12], [13] Bu durum, sınırlı bir gen promotörü kümesinin ikili değerlendirmesinin, metilasyon varyasyonunun nüanslı spektrumunu veya kapsamlı fonksiyonel etkisini tam olarak yakalayamayabileceği anlamına gelir.
Çevresel ve Mekanistik Boşluklar
Section titled “Çevresel ve Mekanistik Boşluklar”Çalışmalar, sigara içenlerin kohortlarında önemli bir çevresel faktör olarak sigara içme durumu ve paket-yıl dahil olmak üzere sigara içme öyküsünü titizlikle hesaba katarken,[5], [8]çok sayıda başka çevresel maruziyet insan DNA metilasyon modellerini etkileyebilir. Kapsamlı bir şekilde değerlendirilmeyen veya ayarlanmayan diyet, kirleticilere maruz kalma ve çeşitli yaşam tarzı unsurları gibi faktörler, ek karıştırıcılar veya metilasyon sonuçlarının değiştiricileri olarak işlev görebilir. Ölçülmeyen bu çevresel etkileri kabul etmek, metilasyon etiyolojisinin ve bireyler arasındaki değişkenliğinin bütünsel bir şekilde anlaşılması için kritik öneme sahiptir. Gen metilasyonu ile ilişkili belirli genetik lokusların tanımlanmasına rağmen, daha geniş genetik mimari ve genler ile çevre arasındaki karmaşık etkileşim, DNA metilasyonundaki bireysel farklılıkları kapsamlı bir şekilde düzenleyen faktörler, devam eden araştırma alanlarıdır.[5] Metilasyon kantitatif özellik lokuslarını (meQTL’ler) ve allele özgü metilasyonu karakterize etme çabası, genetik varyasyonun metilasyon seviyelerini nasıl doğrudan şekillendirdiğini ve insan biyolojik çeşitliliğine nasıl katkıda bulunduğunu anlamayı derinleştirmeyi amaçlamaktadır.[2], [3], [4], [10], [12], [13]Bu metilasyon değişikliklerinin fonksiyonel etkilerini ve hastalık yatkınlığına olan tam katkılarını tam olarak açıklığa kavuşturmak için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”_MGMT_ geni veya O6-metilguanin-DNA metiltransferaz, DNA’daki guaninin O6 pozisyonundan zararlı alkil adüktlerini uzaklaştırarak hücreleri kanserojen hasardan koruyan önemli bir DNA onarım enzimini kodlar.[5] Bu enzim, bir alkil grubuna geri dönüşümsüz olarak bağlandığında inaktive olur ve bu da parçalanmasına yol açar. _MGMT_ promotör-enhancer bölgesindeki bir CpG adasının hipermetilasyonu, beyin, kolon ve akciğer tümörleri ile lenfoma dahil olmak üzere çeşitli kanserlerde transkripsiyonunu susturarak inaktivasyonunun temel bir mekanizmasıdır.[5]Tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs16906252 , _MGMT_’nin ilk ekzon-intron sınırında bulunan bir enhancer varyantı, kolorektal kanser, glioblastoma ve akciğer adenokarsinomu gibi çoklu kanser türlerinde ve ayrıca sigara içenlerden alınan balgam örneklerinde_MGMT_ metilasyonu riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[5] Fonksiyonel çalışmalar, rs16906252 ’nin allel-spesifik metilasyonu (ASM) etkilediğini ve ‘A’ allelinin primer akciğer tümörlerinde ve akciğer kanseri hücre hatlarında metilasyonla tercihen susturulduğunu ortaya koymaktadır.[5] Bu varyant, akciğer karsinogenezi sırasında _MGMT_ metilasyonunun kazanılmasında önemli bir faktör olarak kabul edilir ve _MGMT_ metilasyon durumu, glioblastoma hastalarının temozolomid tedavisine yanıtı için doğrulanmış bir prognostik biyobelirteçtir.[5] Diğer iki varyant olan rs16957091 ve rs997781 de _MGMT_ metilasyon riski ile önemli ilişkiler göstermektedir. rs16957091 , _CDAN1_ dahil olmak üzere çeşitli genleri içeren 15q15.2 kromozomu üzerindeki 472 kb’lik bir haplotip bloğunda yer almaktadır.[5] _CDAN1_(Konjenital Diseritropoetik Anemi Tip I), eritroid farklılaşması ve nükleer morfoloji ile ilgilidir. Bu varyant, 15q15.2 lokusu için bir tag SNP olarak tanımlanmış ve bağımsız kohortlarda_MGMT_ metilasyonu ile olan ilişkisini tekrarlamış ve bir meta-analiz odds oranı 1,70 olarak bulunmuştur.[5] Benzer şekilde, rs997781 , lipid taşınmasında yer alan bir ATP bağlayıcı kaset taşıyıcısı olan_ABCA6_ genini kapsayan 17q24.3 kromozomu üzerindeki 131 kb’lik bir haplotip bloğunda yer almaktadır.[5] rs997781 de _MGMT_ metilasyonu ile tekrarlanan bir ilişki göstermiş ve bir meta-analiz odds oranı 1,63 olarak bulunmuştur.[5] rs16906252 , rs16957091 ve rs997781 ’in birlikte bulunması, mevcut ve eski sigara içenler için modellerde _MGMT_ metilasyon riski için tahmin doğruluğunu %20 oranında önemli ölçüde artırmıştır.[5] Daha ileri araştırmalar, her ikisi de 15q12 kromozom lokusunda bulunan rs73371737 ve rs7179575 varyantları için gen metilasyonu ile ilişkiler ortaya koymuştur._LINC02250_ geninin (genellikle gen düzenlemesinde yer alan uzun intergenik kodlayıcı olmayan bir RNA) yakınında bulunan rs73371737 varyantı, bir meta-analizde genom çapında anlamlılığa ulaşmış ve gen metilasyonu için A alleli başına 1,35’lik birleşik odds oranı göstermiştir.[8]İnhibitör GABA-A nörotransmitter reseptörünün bir alt birimini kodlayan_GABRG3_ geninin yakınında bulunan rs7179575 de gen metilasyonu ile bir ilişki göstermiştir.[8] _GABRG3-AS1_, _GABRG3_ için bir antisens RNA’dır ve potansiyel olarak ekspresyonunu düzenler. Sadece 1,5 Mb arayla olmalarına rağmen, rs73371737 ve rs7179575 , aralarında anlamlı bir bağlantı dengesizliği olmaksızın gen metilasyonu ile bağımsız ilişkiler sergilemektedir.[8] rs73371737 ve rs7179575 ’in AC allellerini birleştiren bir haplotip analizi, gen metilasyonu için %57 artmış bir risk olduğunu göstermiştir.[8]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Gen Metilasyonunun Tanımlanması ve Operasyonel Değerlendirilmesi
Section titled “Gen Metilasyonunun Tanımlanması ve Operasyonel Değerlendirilmesi”DNA metilasyonu temel bir epigenetik modifikasyondur; bir DNA bazına, tipik olarak bir guaninden (CpG dinükleotidi) önce gelen bir sitozine bir metil grubunun eklenmesini içeren biyokimyasal bir süreçtir. Bu metilasyon, bir genin promoter bölgesinde yoğun olarak meydana geldiğinde (promoter hipermetilasyonu olarak bilinir), genellikle gen susturulmasına yol açar ve gen ekspresyonunu etkili bir şekilde kapatarak hücresel fonksiyonu etkiler.[8]Bu epigenetik işaret, normal gelişim ve hücresel süreçler için çok önemlidir, ancak aynı zamanda özellikle kanserde hastalık patogenezine de katkıda bulunabilir ve burada tümör baskılayıcı genleri inaktive etme mekanizması olarak işlev görür.[8] Araştırmalarda gen metilasyonunun operasyonel değerlendirilmesi, bir gen içindeki belirli CpG bölgelerinin veya bölgelerinin metilasyon durumunun tespitini içerir. Bu tespitte yaygın ve oldukça hassas bir yaklaşım, iki aşamalı iç içe metilasyona özgü polimeraz zincir reaksiyonudur (PCR).[8] Bu test, 10.000 metillenmemiş allel ile çevrili olsa bile tek bir metillenmiş alleli tekrarlanabilir bir şekilde tanımlayabilir, bu da onu balgam gibi çeşitli biyolojik örneklerde düşük metilasyon seviyelerini tespit etmek için sağlam bir yöntem haline getirir.[8] Analitik amaçlar için, metilasyon durumu tipik olarak kategorik bir şekilde, genellikle metillenmemiş için 0 ve metillenmiş için 1 olarak puanlanır, bu da metilasyon prevalansının basit bir şekilde kantitatif analizine olanak tanır.[5]
Metilasyon Örüntülerinin ve Genetik Etkilerin Sınıflandırılması
Section titled “Metilasyon Örüntülerinin ve Genetik Etkilerin Sınıflandırılması”Gen metilasyonu, gen ifadesi için farklı düzenleyici etkileri olan çeşitli örüntüleri kapsar. Kanser araştırmalarında önemli bir odak noktası olan promoter hipermetilasyonu, bir genin promoter bölgesindeki aşırı metilasyonu tanımlar ve transkripsiyonel baskılanmaya ve gen susturulmasına yol açar.[8] Bir diğer önemli sınıflandırma ise allel-spesifik metilasyondur (ASM); burada metilasyon örüntüleri, bir genin iki parental alleli arasında farklılık gösterir. ASM, genomik imprinting veya metilasyon bölgesine yakın konumlanmış cis-etkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tarafından aracılık edilebilir.[1]Bu çeşitli örüntüleri anlamak, karmaşık epigenetik yapıyı ve bunun gen fonksiyonu ve hastalık üzerindeki etkisini deşifre etmek için çok önemlidir.
DNA metilasyon seviyeleri, altta yatan genetik varyasyonlardan etkilenir ve metilasyon kantitatif özellik lokusu (meQTL) kavramını ortaya çıkarır. Bunlar, tipik olarak SNP’ler olan ve bireyler arasında DNA metilasyon seviyelerindeki varyasyonlarla istatistiksel olarak ilişkili olan spesifik genetik varyantlardır.[2] meQTL’ler, düzenledikleri metilasyon bölgesine yakın konumlanmışlarsa cis-etkili veya uzak mesafelerde bulunan metilasyon bölgelerini etkiliyorlarsa, potansiyel olarak farklı kromozomlarda trans-etkili olarak daha da kategorize edilebilir.[2] Hem kalıtsal olan germ hattı meQTL’leri hem de karsinogenez sırasında edinilen somatik meQTL’ler, genleri promoter hipermetilasyonuna yatkın hale getirmede ve bir bireyin çeşitli hastalıklar için riskini etkilemede rol oynar.[5]
Gen Metilasyonunun Klinik ve Tanısal Kullanımı
Section titled “Gen Metilasyonunun Klinik ve Tanısal Kullanımı”Gen metilasyonu, çeşitli klinik bağlamlarda kritik bir biyobelirteç görevi görerek hastalık riski, tanı ve prognoza dair bilgiler sunar ve tedavi kararlarına rehberlik eder. Örneğin,MGMT metilasyon durumu, glioblastomda valide edilmiş bir prognostik biyobelirteçtir ve hastanın alkilleyici kemoterapötik ajan temozolomide yanıtını doğru bir şekilde tahmin eder.[5] Akciğer kanseri bağlamında, MGMTmetilasyonu, özellikle sigara içenlerden alınan balgam örneklerinde tespit edildiğinde, hastalık için artan bir risk ile ilişkilidir ve ayrıca akciğer tümörlerinin temozolomide tedavisine nasıl yanıt vereceğini de etkileyebilir.[5]Genetik varyantlar ve gen metilasyonu arasındaki anlamlı ilişkileri belirlemek için kullanılan araştırma kriterleri, genellikle genom çapında anlamlılığı belirlemek için 5 x 10^-8’den küçük P-değerleri gibi katı istatistiksel eşikleri kullanan genom çapında ilişkilendirme çalışmalarına (GWAS) dayanır.[8]Gen metilasyonu anlayışı, bu epigenetik değişikliğe yatkınlık sağlayan spesifik genetik varyantların tanımlanmasıyla önemli ölçüde ilerlemiştir. Önemli bir örnek,MGMTgeninin ilk ekzon-intron sınırında bulunan ve birden fazla kanser türündeMGMT metilasyonu ile güçlü bir şekilde ilişkili olan enhancer SNP rs16906252 ’dir.[5] Ayrıca, rs16906252 ’den bağımsız olarak MGMT metilasyonunu etkileyen yeni trans-etkili lokusların keşfi, bu epigenetik özelliğin karmaşık poligenik doğasının altını çizmektedir.[5]Bu genetik ve epigenetik belirteçlerin kapsamlı poligenik risk tahmin modellerine entegre edilmesi, bir dizi kanser için erken teşhis stratejilerini iyileştirme ve tedavi yaklaşımlarını kişiselleştirme konusunda önemli bir umut vaat etmektedir.[5]
DNA Metilasyonunun Gen Regülasyonu ve Onarımındaki Rolü
Section titled “DNA Metilasyonunun Gen Regülasyonu ve Onarımındaki Rolü”DNA metilasyonu, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu düzenlemede temel bir rol oynayan önemli bir epigenetik modifikasyondur. Bu süreç tipik olarak, özellikle gen promotör-güçlendirici bölgelerinde sıklıkla bulunan CpG adaları olarak bilinen bölgelerdeki sitozin bazlarına bir metil grubunun eklenmesini içerir. Bu CpG adalarının hipermetilasyonu, ilişkili genlerin transkripsiyonel olarak susturulmasına yol açabilir ve bu da onların ekspresyonunu etkili bir şekilde kapatır.[5] Bu mekanizma tarafından düzenlenen kritik bir enzim, hücreleri alkilleyici ajanların zararlı etkilerinden korumak için gerekli olan bir DNA onarım proteini olan O6-metilguanin-DNA metiltransferaz veya MGMT’dir.
MGMT enzimi, DNA’daki guaninin O6 pozisyonundan O6-metilguanin gibi oldukça promutajenik adüktleri doğrudan uzaklaştırarak işlev görür.[5] Bu onarım mekanizması çeşitli organizmalarda korunmuştur ve alkil grubunun DNA’dan MGMTproteininin aktif bölgesindeki bir sistein kalıntısına geri dönüşümsüz transferini içerir. Bu bağlanma olayı,MGMT enzimini fonksiyonel olarak inaktive eder ve proteinin ubikitin ligazlar tarafından tanınmasını ve ardından proteazom tarafından parçalanmasını hedefleyen yapısal bir değişikliğe yol açar.[5] Bu tür bir inaktivasyondan sonra MGMT aktivitesinin geri kazanılması yavaş bir süreçtir ve tamamen yeni protein moleküllerinin de novo sentezine bağlıdır.[5]
Metilasyon Değişkenliğinin Genetik Belirleyicileri
Section titled “Metilasyon Değişkenliğinin Genetik Belirleyicileri”Bir bireyin genetik yapısı, DNA metilasyon örüntülerini önemli ölçüde etkileyerek metilomda gözlenen çeşitliliğe katkıda bulunur. Genetik varyantlar, özellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), metilasyon kantitatif özellik lokusları (meQTL’ler) olarak işlev görebilir; bu, genom genelinde DNA metilasyon seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkili oldukları anlamına gelir.[2] Bu meQTL’ler etkilerini lokal olarak (cis-etkili) veya uzak genomik bölgelerde (trans-etkili) gösterebilir ve akciğer, yağ dokusu, periferik kan lenfositleri ve beyin dahil olmak üzere çeşitli normal dokularda tanımlanmıştır.[2] Birçok meQTL, CTCF-bağlanma bölgeleri, DNase I aşırı duyarlılık bölgeleri ve belirli histon modifikasyonları ile işaretlenmiş bölgeler gibi fonksiyonel olarak önemli genomik bölgelerde zenginleşmiştir ve bu da kromatin yapısını ve erişilebilirliğini düzenlemedeki rollerini vurgulamaktadır.[8] MGMT metilasyonunu etkileyen genetik bir belirleyiciye dikkat çekici bir örnek, MGMT geninin ilk ekson-intron sınırında bulunan enhancer SNP rs16906252 ’dir. Bu varyant, kolorektal, akciğer adenokarsinomu, glioblastoma ve lenfoma dahil olmak üzere çeşitli kanserlerde ve ayrıca sigara içenlerden alınan balgam örneklerinde MGMT metilasyonu için artmış bir risk ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[14] Fonksiyonel çalışmalar, rs16906252 ’nin allel-spesifik metilasyon (ASM) sergilediğini doğrulamıştır; burada ‘A’ alleli, primer akciğer tümörlerinde ve akciğer kanseri hücre hatlarında metilasyon ile tercihli olarak susturulur.[5] Sp1/Sp3 bağlanma polimorfizmleri ve GSTP1 promoter haplotip leri gibi diğer genetik faktörlerin de DNA metilasyon seviyelerini ve promoter aktivitesini etkilediği gösterilmiştir.[15]
DNA Hasarı, Onarım Yolları ve Metilasyon Riski
Section titled “DNA Hasarı, Onarım Yolları ve Metilasyon Riski”DNA hasarı, hücresel onarım mekanizmaları ve DNA metilasyonu arasındaki karmaşık etkileşim, genomik kararlılığın ve hastalık yatkınlığının kritik bir yönüdür. O6-metilguanin gibi alkilleyici adüktler, S-adenosilmetiyonin içeren endojen metilasyon süreçlerinden kaynaklanabilirken, tümör oluşumuna önemli katkıları genellikle ekzojen alkilleyici kanserojenlere maruz kalmayı gerektirir.[5] MGMT enzimi, bu tür hasarlara karşı birincil bir savunmadır, ancak hipermetilasyon ile inaktivasyonu hücreleri savunmasız bırakır ve daha fazla DNA lezyonu birikme riskini artırır.
MGMT tarafından doğrudan adükt uzaklaştırılmasının ötesinde, diğer kapsamlı DNA onarım yolları, genomik bütünlüğü korumada ve metilasyon paternlerini etkilemede çok önemlidir. GEN1, ABL1, MRE11A ve RAD51gibi temel proteinleri içeren homolog rekombinasyon (DSBR-HR) yoluyla DNA çift zincir kırılması onarımı, gen metilasyonu riskini etkileyen kritik bir yol olarak tanımlanmıştır.[8] Çalışmalar, bu DSBR-HR genlerinde artan sayıda risk alleli taşıyan bireylerin, DSBR kapasitesinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma sergilediğini göstermiştir.[8] Ayrıca, DNA çift zincir kırılmaları, gen susturulmasını ve promoter CpG adalarında DNA metilasyonunun başlamasını tetikleyebilir; bu süreç SIRT1-bağımlı olabilir.[16]Bu, DNA hasarının sadece onarım gerektirmekle kalmayıp, aynı zamanda gen ekspresyonunu değiştiren ve hastalık riskine katkıda bulunan epigenetik yeniden programlamayı da tetikleyebileceği karmaşık bir düzenleyici ağı vurgulamaktadır.
Aberan Metilasyonun Patofizyolojik Etkileri
Section titled “Aberan Metilasyonun Patofizyolojik Etkileri”Aberan DNA metilasyonu, özellikle deMGMT gibi tümör baskılayıcı genlerin hipermetilasyonu ve susturulması, çeşitli dokularda karsinojenezde sık görülen bir olaydır. MGMT geninin, ağırlıklı olarak promotör-enhancer bölgesinin hipermetilasyonu yoluyla inaktivasyonu, lenfomalar ve beyin, kolon, akciğer ve baş ve boyun tümörleri dahil olmak üzere solid tümörlerde sıklıkla gözlenir.[5] Bu susturulmanın derin patofizyolojik sonuçları vardır, çünkü MGMT’nin DNA onarım fonksiyonunun kaybı, kritik onkogenlerde ve kolorektal ve beyin tümörlerinde sırasıyla K-ras ve p53 gibi tümör baskılayıcı genlerde yüksek oranda mutajenik G:C’den A:T’ye geçiş mutasyonlarına neden olabilen O6-metilguanin eklentilerinin birikmesine yol açar.[5] Tümörün başlaması ve ilerlemesindeki rolünün ötesinde, MGMT metilasyonu aynı zamanda prognostik bir biyobelirteç olarak önemli klinik öneme sahiptir. Örneğin, glioblastoma hastalarında, MGMT’nin metilasyon durumu, alkilleyici kemoterapötik ajan temozolomide olası yanıtlarının güvenilir bir göstergesidir.[5] Akciğerde, MGMT metilasyonu adenokarsinomlarda sık görülen bir bulgudur ve tümör ilerlemesiyle ilişkilidir.[5] Ayrıca, balgam örneklerinden elde edilen akciğer epitel hücrelerinde MGMT ve kanserle ilgili diğer genlerin eş zamanlı metilasyonunun tespiti, orta ve ağır sigara içenlerde sonraki akciğer kanseri insidansı riskini tahmin edebilir.[5] Bu bulgular, gen metilasyonunun hastalığı yönlendiren ve tedavi sonuçlarını etkileyen önemli bir mekanizma olarak önemini vurgulamaktadır.
Genetik Belirleyiciler ve Allel-Spesifik Metilasyon
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Allel-Spesifik Metilasyon”Gen metilasyonu, germ hattı genetik varyasyonlarıyla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır ve belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) önemli belirleyiciler olarak işlev görür. Örneğin,MGMT’nin ilk ekzon-intron sınırında bulunan rs16906252 enhancer SNP’si, kolorektal ve akciğer dahil olmak üzere çeşitli kanserlerde MGMT promotor metilasyonu ve ardından gen susturulması ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[7]Bu genetik yatkınlık, kalıtsal dizi varyasyonlarının epigenetik yapıyı nasıl doğrudan etkileyebileceğini ve hastalık riskine nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.
Allel-spesifik metilasyon (ASM) olgusu, metilasyon paternlerinin parental alleller arasında değişebileceğini ve bunun genellikle cis-etkili SNP’ler veya imprinting yoluyla gerçekleştiğini göstermektedir.[1] Ayrıca, metilasyon kantitatif özellik lokusu (meQTL) analizleri, akciğer ve beyin gibi normal dokularda genom genelinde DNA metilasyon seviyeleriyle korele olan hem cis- hem de trans-etkili germ hattı genetik varyantlarını tanımlamıştır.[2] Bu meQTL’ler genellikle CTCF-bağlanma bölgeleri, DNase I aşırı duyarlılık bölgeleri ve histon işaretleri gibi düzenleyici bölgelerde zenginleşmiştir ve bu da epigenetik düzenleme üzerinde doğrudan bir genetik etki olduğunu göstermektedir.[3]
DNA Onarım Yolları ve Epigenetik Yeniden Programlama
Section titled “DNA Onarım Yolları ve Epigenetik Yeniden Programlama”DNA onarım yolları, özellikle hücresel stres ve hasara yanıt olarak, gen metilasyon örüntülerinin şekillenmesinde önemli bir rol oynar. Homolog rekombinasyon (DSBR-HR) yoluyla çift zincir kırığı onarımı, gen metilasyonu riski üzerinde etkili olan kritik bir yol olarak tanımlanmıştır veGEN1, ABL1, MRE11A ve RAD51 gibi belirli genler bu riskle ilişkili SNP’ler içermektedir.[6] Sıklıkla risk allellerinin birikimiyle bağlantılı olan azalmış DSBR kapasitesi, tümör baskılayıcı genlerin susturulması da dahil olmak üzere epigenetik yeniden programlamaya yol açabilir.
Yüksek oranda mutajenik adükt O6-metilguanini (O6MG) uzaklaştırmaktan sorumlu olan MGMT geni, sıklıkla promoter hipermetilasyonu ile susturulur.[5] Bu susturulma, K-ras gibi önemli onkogenlerde ve p53 gibi tümör baskılayıcılarda G:C’den A:T’ye geçiş mutasyonlarının artan prevalansı ile ilişkilidir.[5] Dahası, DNA hasarı doğrudan gen susturulmasını ve SIRT1’e bağlı DNA metilasyonunu başlatabilir; bu süreçte DNA metiltransferaz 1 (DNMT1)‘in DNA onarım bölgelerine alımı ve gen ekspresyonunu düzenlemek için p53 ile işbirliği yer alır.[17]
Metilasyonun Metabolik ve Çevresel Modülatörleri
Section titled “Metilasyonun Metabolik ve Çevresel Modülatörleri”Çevresel faktörler, özellikle sigara dumanında bulunanlar gibi kanserojenlere maruz kalma, gen metilasyon modellerini önemli ölçüde etkiler. Sigara içmek, akciğer dokularında MGMTmetilasyonu da dahil olmak üzere gen metilasyonu için bilinen bir yatkınlık faktörüdür.[5] S-adenosilmetiyonin (SAM) tarafından endojen metilasyon O6MG gibi adüktler üretirken, ekzojen alkilleyici kanserojenler DNA hasarını ve sonraki metilasyon olaylarını şiddetlendirerek, endojen metabolik süreçler ve çevresel hasarlar arasındaki etkileşimi vurgular.[5]Diyet bileşenleri, gen metilasyonunu modüle etmede koruyucu bir rol oynar; multivitaminler, folat ve yeşil sebzelerin sigara içenlerin aerodigestif sisteminde gen promotör metilasyonuna karşı koruma sağladığı gösterilmiştir.[18]Bu, DNA metilasyonu için SAM gibi metil donörleri sağlayan metabolik yolların önemini vurgular. Ek olarak,UBR1’i düzenleyen bir kromozom 15q15.2 lokusu gibi belirli genetik lokuslar, sigara içenleri akciğerde MGMT metilasyonuna yatkın hale getirebilir ve UBR1’in, bir ubikuitin ligazının, metilasyon yollarını dolaylı olarak etkileyebileceği karmaşık gen-çevre etkileşimlerini düşündürür.[19]
Yolak Çapraz Konuşması ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Yolak Çapraz Konuşması ve Hastalık İlişkisi”Gen metilasyon yollarının düzensizliği, çeşitli hastalıklarda, özellikle de sistem düzeyinde entegrasyonun kritik bir noktasını temsil ettiği kanserde bir işarettir. MGMT metilasyonu, akciğer adenokarsinomlarında sık görülen bir olaydır, tümör ilerlemesiyle korelasyon gösterir ve temozolomid gibi alkilleyici ajanlarla tedavi edilen glioblastoma hastalarında terapötik yanıt için prognostik bir biyobelirteç olarak hizmet eder.[5] Balgamdan alınan akciğer epitel hücrelerinde kanserle ilgili gen panellerinde eş zamanlı metilasyonun tespiti, yüksek riskli sigara içenlerde sonraki akciğer kanseri insidansı riskini tahmin edebilir ve bu da onun öngörücü bir biyobelirteç olarak kullanımını vurgular.[20] Promotor hipermetilasyonu için genetik belirleyicileri anlamak, karsinogenez sırasında epigenetik yeniden programlama mekanizmalarına dair önemli bilgiler sağlar. DSBR-HR gibi yollar metilasyon riskini modüle etmede güçlü bir şekilde rol oynarken, makrofajlardaki CCR5 sinyalleşmesi gibi diğer sinyal kaskadları da, DNA onarım kapasitesi üzerindeki değişen derecelerdeki etkisiyle birlikte, daha geniş hücresel ağ içinde etkileşime girebilir.[9] Bu spesifik yolak etkileşimlerini ve metilasyon düzensizliğine katkılarını belirlemek, hedefe yönelik terapötik stratejiler ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları geliştirmek için potansiyel yollar sunar.
Erken Tanı ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Erken Tanı ve Risk Sınıflandırması”Gen metilasyonunun, özellikle MGMT gibi genlerin metilasyonunun ölçülmesi, belirli kanserler için yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesi ve erken tanının kolaylaştırılması açısından önemli bir potansiyele sahiptir. Araştırmalar, balgamda saptanan birden fazla genin promoter hipermetilasyonunun, sigara içenler gibi yüksek riskli popülasyonlarda akciğer kanseri insidansından önce gelebileceğini göstermektedir.[20] Bu, erken epigenetik değişiklikler gösteren bireylerde yoğunlaştırılmış izleme veya önleyici müdahalelere olanak tanıyan, gözetim programları için non-invaziv bir biyobelirteç olarak kullanışlılığını düşündürmektedir. Ayrıca, 15q15.2 (rs16957091 ) ve 17q24.3 (rs997781 ) kromozomlarındaki genetik varyantlar ve ayrıca enhancer SNP rs16906252 gibi genetik varyantların tanımlanması, mevcut ve eski sigara içenlerde MGMT metilasyonu için risk tahmin modellerinin doğruluğunu önemli ölçüde artırır.[5] Bu genetik belirteçler, metilasyon durumu ile birleştirildiğinde, risk sınıflandırmasını iyileştirebilir ve akciğer kanseri gibi durumlar için daha kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine doğru ilerlemeyi sağlayabilir.
Bu yaklaşım, allel-spesifik DNA metilasyonu ve metilasyon kantitatif özellik lokuslarının (meQTL), metilom çeşitliliğindeki bireysel varyasyonları açıklamaya katkıda bulunduğu metilasyonun genetik temelini anlamaya kadar uzanır. Örneğin,rs16906252 ’nin A/G alleli de dahil olmak üzere belirli SNP’ler, MGMT metilasyonunu öngörmektedir ve premalign lezyonlarda ve akciğer adenokarsinomlarında seçici olarak susturulmuş olduğu gözlemlenmiştir.[5]Bu tür bulgular, gen metilasyon ölçümlerinin, germ hattı genetik profillemesi ile birlikte, açık hastalık belirtisi ortaya çıkmadan önce yüksek riskli bireyleri belirleme potansiyelinin altını çizmektedir. Bu, hedeflenmiş önleyici önlemlere veya daha erken terapötik müdahalelere olanak tanıyarak hasta sonuçlarını iyileştirebilir.
Prognostik Biyobelirteç ve Tedavi Kılavuzu
Section titled “Prognostik Biyobelirteç ve Tedavi Kılavuzu”Gen metilasyon ölçümleri, özellikle belirli kanserler için tedavi kararlarını yönlendirmede, önemli prognostik biyobelirteçler olarak hizmet eder. Örneğin, MGMT promotorunun metilasyon durumu, glioblastoma hastalarının alkilleyici ajan temozolomide yanıtı için doğrulanmış bir prognostik belirteçtir.[21] Tümörleri MGMTpromotor metilasyonu gösteren hastalar, temozolomide daha iyi bir yanıt verirler, çünkü metilasyon DNA onarımından sorumlu geni susturarak kanser hücrelerini ilaca karşı daha duyarlı hale getirir. Benzer şekilde, araştırmalarMGMT metilasyon durumunun akciğer tümörlerinde temozolomid tedavisinin etkinliğini etkileyebileceğini göstermektedir.[5] Tedavi yanıtını öngörmenin ötesinde, metilasyonla bağlantılı belirli genetik polimorfizmler de hasta sağkalımı için prognostik etkilere sahip olabilir. MGMT C>T enhancer SNP’sinin (rs16906252 ) T genotipi, glioblastoma hastalarında promotor metilasyonu ve daha uzun sağkalım ile ilişkilendirilmiştir.[22]Gen metilasyonu ve ilgili genetik varyantlara ilişkin bu bilgiler, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları geliştirmek, klinisyenlerin bir hastanın moleküler profiline göre optimal tedavileri seçmelerini ve uzun vadeli sonuçları daha doğru bir şekilde tahmin etmelerini sağlamak için hayati öneme sahiptir. Bu tür metilasyon verilerinin klinik uygulamaya entegre edilmesi, daha etkili ve kişiye özel kanser yönetimi stratejilerine yol açabilir.
Genetik Yatkınlık ve Hastalık Yolları
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Hastalık Yolları”Gen metilasyonunun ayrıca hastalığa genetik yatkınlığa ve belirli biyolojik yolların katılımına da ışık tutmaktadır. Çalışmalar, sigara içenlerin akciğerlerinde promoter hipermetilasyonu için genetik belirleyiciler tanımlamış ve bir bireyin genetik yapısının epigenetik duyarlılığı nasıl etkileyebileceğini vurgulamıştır.[5]Örneğin, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler),MGMT metilasyonu riskiyle ilişkilendirilmiş ve 15q12 kromozom lokusunda anlamlı bir ilişki bulunmuştur.[5]Bu genetik varyasyonlar, kritik hücresel süreçleri etkileyerek gen metilasyonu riskini modüle edebilir.
Önemli bir örnek, GEN1, ABL1, MRE11A ve RAD51gibi genler tarafından etkilenen çift zincirli kırık onarım (DSBR) kapasitesinin, gen metilasyonu riskini etkileyen ve böylece sigara içenleri bu tür epigenetik değişikliklere yatkın hale getiren önemli bir yol olduğunun bulunmasıdır.[5]Bu DSBR genlerinde daha fazla sayıda risk alleli taşıyan bireyler, istatistiksel olarak anlamlı derecede azalmış DSBR kapasitesi sergilemektedir. Bu altta yatan genetik ve mekanistik ilişkileri anlamak, kanser de dahil olmak üzere metilasyon kaynaklı hastalıklara karşı artmış duyarlılığı olan bireyleri belirlemek için çok önemlidir. Ayrıca, Kızılderili kökeni gibi popülasyona özgü faktörlerin, Hispanik sigara içenlerin akciğerlerinde gen metilasyonu riskini etkilediği gösterilmiştir; bu da genetik çalışmalarda çeşitli kohortların önemini ve popülasyona özgü risk değerlendirmelerinin gerekliliğini vurgulamaktadır.[5]
Gen Metilasyonu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Gen Metilasyonu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak gen metilasyonunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemin öyküsü benim de hastalanacağım anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Ailemin öyküsü benim de hastalanacağım anlamına mı geliyor?”Kesinlikle hayır. Kalıtsal genetik varyantlar metilasyon düzenlerinizi etkileyip sizi belirli durumlara yatkın hale getirebilse de, metilasyon aynı zamanda dinamiktir ve çevrenizden etkilenir. Bu, yaşam tarzı seçimlerinizin önemli bir rol oynadığı anlamına gelir. Genetik yatkınlıklarınız olsa bile, çoğu zaman riskleri azaltabilirsiniz.
2. Sigara içmek gerçekten kanser riskimi artırır mı?
Section titled “2. Sigara içmek gerçekten kanser riskimi artırır mı?”Evet, kesinlikle. Sigara içmek, gen metilasyon düzenlerinizi önemli ölçüde değiştirebilir ve akciğer kanseri gibi belirli kanser türleri için riskinizi artırabilir. Örneğin, normalde DNA’yı onarmaya yardımcı olanMGMT gibi genlerin susturulmasına yol açabilir, bu da sizi mutasyonlara ve hastalığın ilerlemesine karşı daha savunmasız hale getirir. Belirli genetik varyantlar, sigara içenleri bu MGMT metilasyonuna yatkın hale getirebilir.
3. Kanser ilacım işe yarayacak mı diye bir test söyleyebilir mi?
Section titled “3. Kanser ilacım işe yarayacak mı diye bir test söyleyebilir mi?”Evet, bazı kanserler için bu çok yardımcı olabilir. Örneğin, glioblastoma hastalarında MGMT geninin metilasyon durumunu test etmek, temozolomid gibi bazı kemoterapi ilaçlarına ne kadar iyi yanıt vereceklerini tahmin edebilir. Bu, doktorların daha iyi sonuçlar için tedavileri uyarlamasına olanak tanır.
4. Neden bazı insanlar kanser olurken, diğerleri olmuyor?
Section titled “4. Neden bazı insanlar kanser olurken, diğerleri olmuyor?”Bu, genetik ve çevrenin karmaşık bir karışımıdır. Bazı insanların, genlerini metilasyon değişikliklerine karşı daha duyarlı hale getiren ve risklerini artıran genetik varyantları vardır. Sigara içmek gibi çevresel faktörler de bu değişiklikleri tetikleyebilir. DNA dizinizi değiştirmeden bile, bu metilasyon farklılıkları gen susturulmasına ve hastalığa yol açabilir.
5. “Kötü” genlerim olsa bile sağlık kaderimi değiştirebilir miyim?
Section titled “5. “Kötü” genlerim olsa bile sağlık kaderimi değiştirebilir miyim?”Evet, büyük ölçüde etki sahibisiniz. Metilasyon örüntülerinizi etkileyen belirli genetik yatkınlıkları miras alsanız da, bu örüntüler dinamiktir ve yaşam tarzı ve çevresel faktörlerden etkilenebilir. Bireysel risklerinizi anlamak, sağlığı destekleyen ve potansiyel olarak hastalık riskini azaltan bilinçli seçimler yapmanızı sağlayabilir.
6. Etnik kökenim hastalık riskimi etkiler mi?
Section titled “6. Etnik kökenim hastalık riskimi etkiler mi?”Etkileyebilir. Araştırmalar, ataların kökeninin gen metilasyonu risk örüntülerini etkileyebileceğini göstermektedir. Örneğin, çalışmalar, Kızılderili kökeninin, Hispanik sigara içicilerinin akciğerlerindeki gen metilasyonu riskini etkileyebileceğini bulmuştur. Bu, farklı popülasyonların nasıl etkilendiğini anlamak için çeşitli çalışmaların önemini vurgulamaktadır.
7. Kanser riskini başlamadan önce bulabilir miyiz?
Section titled “7. Kanser riskini başlamadan önce bulabilir miyiz?”Bazı durumlarda, evet. Orta ve ağır sigara içenler için, balgamdan elde edilen akciğer epitel hücrelerinde spesifik gen metilasyon modellerini tespit etmek, gelecekteki akciğer kanseri riskini öngörebilir. Bu tür erken teşhis, önleme stratejileri için çok önemli olabilir.
8. Bir “metilasyon profili” doktoruma nasıl yardımcı olabilir?
Section titled “8. Bir “metilasyon profili” doktoruma nasıl yardımcı olabilir?”Doktorunuzun ilacınızı kişiselleştirmesine yardımcı olabilir. Benzersiz metilasyon durumunuzu anlayarak, tedaviler özellikle size göre uyarlanabilir ve potansiyel olarak daha etkili sonuçlara yol açabilir. Ayrıca, bireysel hastalık risklerinizi belirlemede ve önleyici tedbirlere rehberlik etmede yardımcı olur.
9. Çocuklarım sağlık risklerimi miras alacak mı?
Section titled “9. Çocuklarım sağlık risklerimi miras alacak mı?”Çocuklarınız, metilasyon modellerini etkileyebilecek genetik varyantları içerebilen DNA dizinizi miras alır. Ancak, metilasyonun kendisi, kendi çevreleri ve yaşam tarzlarından etkilenen dinamik bir süreçtir. Bazı modeller kalıtsal olabilse de (ebeveyn baskılaması gibi), çoğu yaşam boyunca kazanılır.
10. Vücudum Neden Diğerlerinden Farklı Tepki Veriyor?
Section titled “10. Vücudum Neden Diğerlerinden Farklı Tepki Veriyor?”Vücudunuzun benzersiz tepkisi, özel genetik yapınız ve yaşam deneyimlerinizin bir kombinasyonundan kaynaklanır. Hem kalıtsal genleriniz (meQTL’ler gibi) hem de çevresel faktörlerden etkilenen benzersiz metilasyon kalıplarına sahipsiniz ve bu da genlerinizin diğerlerine kıyasla farklı şekilde ifade edilmesine neden olabilir. Bu, sağlık ve hastalıkta doğal insan varyasyonuna katkıda bulunur.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayalı olarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Kerkel K et al. “Genomic Surveys by Methylation-Sensitive SNP Analysis Identify Sequence-Dependent Allele-Specific DNA Methylation.”Nature Genetics, vol. 40, no. 7, 2008, pp. 904–908.
[2] Drong AW et al. “The Presence of Methylation Quantitative Trait Loci Indicates a Direct Genetic Influence on the Level of DNA Methylation in Adipose Tissue.”PLoS ONE, vol. 8, no. 2, 2013, p. e55923.
[3] Shi J et al. “Characterizing the Genetic Basis of Methylome Diversity in Histologically Normal Human Lung Tissue.” Nature Communications, vol. 5, 2014, p. 3365.
[4] Heyn H et al. “DNA Methylation Contributes to Natural Human Variation.”Genome Research, vol. 23, no. 8, 2013, pp. 1363–1372.
[5] Leng S et al. “Implication of a Chromosome 15q15.2 Locus in Regulating UBR1 and Predisposing Smokers to MGMT Methylation in Lung.” Cancer Research, 2016. PMID: 26183928.
[6] Leng S et al. “Double-Strand Break Damage and Associated DNA Repair Genes Predispose Smokers to Gene Methylation.”Cancer Research, vol. 68, no. 8, 2008, pp. 3049–3056.
[7] Leng S et al. “The A/G Allele of rs16906252 Predicts for MGMT Methylation and Is Selectively Silenced in Premalignant Lesions From Smokers and in Lung Adenocarcinomas.” Clinical Cancer Research, vol. 17, no. 7, 2011, pp. 2014–2023.
[8] Leng S et al. “15q12 Variants, Sputum Gene Promoter Hypermethylation, and Lung Cancer Risk: A GWAS in Smokers.”Journal of the National Cancer Institute, vol. 107, no. 5, 2015. PMID: 25713168.
[9] Leng S et al. “Native American Ancestry Affects the Risk for Gene Methylation in the Lungs of Hispanic Smokers From New Mexico.”American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 188, no. 9, 2013, pp. 1110–1116.
[10] Fraser HB et al. “Population-Specificity of Human DNA Methylation.”Genome Biology, vol. 13, no. 10, 2012, p. R8.
[11] Schalkwyk LC et al. “Allelic Skewing of DNA Methylation Is Widespread Across the Genome.”American Journal of Human Genetics, vol. 86, no. 2, 2010, pp. 196–212.
[12] Gibbs JR et al. “Abundant Quantitative Trait Loci Exist for DNA Methylation and Gene Expression in Human Brain.”PLoS Genetics, vol. 6, no. 5, 2010, p. e1000952.
[13] Zhang D et al. “Genetic Control of Individual Differences in Gene-Specific Methylation in Human Brain.” American Journal of Human Genetics, vol. 86, no. 3, 2010, pp. 411–419.
[14] Hawkins, Nicholas J., et al. “MGMT methylation is associated primarily with the germline C>T SNP (rs16906252 ) in colorectal cancer and normal colonic mucosa.” Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 2009.
[15] Boumber, Yaroslav A., et al. “An Sp1/Sp3 binding polymorphism confers methylation protection.” PLoS genetics. 2008.
[16] Cuozzo, C., et al. “DNA Damage, Homology-Directed Repair, and DNA Methylation.”PLoS Genetics, vol. 3, no. 7, 2007, p. e110.
[17] Esteve, P. O., et al. “Human Maintenance DNA (Cytosine-5)-Methyltransferase and p53 Modulate Expression of p53-Repressed Promoters.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 102, no. 4, 2005, pp. 1000–1005.
[18] Stidley, C. A., et al. “Multivitamins, Folate, and Green Vegetables Protect Against Gene Promoter Methylation in the Aerodigestive Tract of Smokers.” Cancer Research, vol. 70, no. 2, 2010, pp. 568–574.
[19] Hwang, C. S., et al. “The N-End Rule Pathway Is Mediated by a Complex of the RING-Type Ubr1 and HECT-Type Ufd4 Ubiquitin Ligases.” Nature Cell Biology, vol. 12, 2010, pp. 1188–1196.
[20] Belinsky, S. A. “Gene-Promoter Hypermethylation as a Biomarker in Lung Cancer.”Nature Reviews Cancer, vol. 4, 2004, pp. 707–717.
[21] Weller, M., et al. “MGMT Promoter Methylation in Malignant Gliomas: Ready for Personalized Medicine?” Nature Reviews Neurology, vol. 6, 2010, pp. 39–51.
[22] McDonald KL, Rapkins RW, Olivier J, Zhao L, Nozue K, Lu D, et al. “The T genotype of the MGMT C>T (rs16906252 ) enhancer single-nucleotide polymorphism (SNP) is associated with promoter methylation and longer survival in glioblastoma patients.”European journal of cancer, 2013.