Gen İfadesi Özelliği
Giriş
Bir gen ifadesi özelliği, genlerin bir hücre veya doku içinde ne derecede aktif olduğundan etkilenen herhangi bir ölçülebilir özellik veya niteliği ifade eder. Gen ifadesi olarak bilinen bu temel biyolojik süreç, bir gende kodlanmış bilginin bir protein veya bir RNA molekülü gibi fonksiyonel bir ürüne dönüştürülmesini içerir. Bu gen ürünlerinin seviyeleri, bireyler arasında ve farklı biyolojik bağlamlarda önemli ölçüde değişebilir, bu da çeşitli özelliklere ve fenotiplere yol açar.
Biyolojik Temel
Gen ekspresyonunun düzenlenmesi, karmaşık ve hassas ayarlı bir süreçtir. Genetik varyasyonlar, özellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), genlerin transkripsiyon seviyelerini etkileyerek, ister yakın konumda (cis-etkili) ister uzakta (trans-etkili) bulunsunlar, ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL'ler) olarak işlev görebilirler.[1] Araştırmacılar, belirli SNP'ler ile transkript ekspresyon seviyeleri arasındaki ilişkiyi test ederek, genellikle doğrusal regresyon gibi istatistiksel yöntemleri kullanarak bu ilişkileri tanımlarlar.[1] Bu SNP'lerin fonksiyonel anotasyonu, genler üzerindeki sonuçlarını ve düzenleyici işlevlerini anlamaya yardımcı olur.[2] Bu genetik etkiler, transkripsiyon faktörü bağlanması ve gen aktivitesinin genel olarak artırılması dahil olmak üzere çeşitli hücresel mekanizmaları etkileyebilir.[3] Genetik varyantlar ile varyantın düzenlediği gene yakın konumda olduğu cis-gen ekspresyonu arasındaki ilişki, farklı insan dokularında gözlemlenmiştir.[4]
Klinik Önemi
Gen ekspresyonu özelliklerini anlamak, değişmiş gen ekspresyonunun çeşitli hastalıkların gelişiminde ve ilerlemesinde sıklıkla rol oynaması nedeniyle önemli klinik öneme sahiptir. Çalışmalar, özellikle önemli SNP'ler içeren genler için, belirli hastalıklara sahip olan ve olmayan bireyler arasında transkript ekspresyonunun nasıl değiştiğini incelemektedir.[5] Örneğin, araştırmalar, Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif durumlarla ilgili olan dorsolateral prefrontal korteks ve temporal korteks gibi kritik dokularda belirli SNP'lerin gen ekspresyonu üzerindeki etkisini incelemiştir.[5] Ayrıca, gen ekspresyonu paternleri, şizofreni gibi kompleks durumlar için poligenik riskin fonksiyonel etkisini aydınlatabilir.[6] ve gen ekspresyonunu etkileyen SNP'ler, nörogelişim ve immünoloji ile ilgili süreçlerle ilişkilendirilmiştir.[3]
Sosyal Önem
Gen ekspresyonu özelliklerinin incelenmesi, karmaşık özelliklerin ve hastalıkların genetik temelleri hakkındaki anlayışımızı geliştirerek insan sağlığına ve toplumsal refaha geniş ölçüde katkıda bulunur. Gen ekspresyonunu modüle eden genetik varyantları tanımlayarak, bilim insanları daha kesin tanı araçları geliştirebilir, hastalıklara karşı bireysel yatkınlığı tahmin edebilir ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine bilgi sağlayabilir. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş tıbbın süregelen gelişimi için hayati öneme sahiptir ve bireyin benzersiz genetik ve ekspresyon profiline göre uyarlanmış müdahalelere olanak tanır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Gen ekspresyonu özelliklerini inceleyen çalışmalar, özellikle geleneksel tek-belirteç ilişkilendirme analizleri aracılığıyla küçük etki boyutlarına sahip genetik varyantları tespit etmeye çalışırken istatistiksel güçte sınırlamalarla karşılaşabilir. Bu varyantların çoğu, gen transkripsiyonu veya protein üretimi seviyelerini etkileyerek ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL'ler) olarak işlev görebilir.[1] Örneğin, ARHGAP15, COG2 ve NTM gibi protein kodlayan genlerdeki varyantlar hücresel işlev üzerinde yaygın etkilere sahip olabilir. ARHGAP15, hücre hareketliliğini ve sitoskeletal dinamikleri düzenlemek için kritik öneme sahip bir Rho GTPaz aktive edici protein kodlar ve rs10928182 gibi bir varyant, enzimatik aktivitesini değiştirerek hücre göçü ve yapışma yollarını etkileyebilir. Benzer şekilde, COG2, Golgi yapısını ve trafiğini sürdürmek için esas olan korunmuş oligomerik Golgi kompleksinin bir bileşenidir; bu da rs9651127'i protein glikozilasyonu ve sıralama verimliliğinin potansiyel bir modülatörü yapar. NTM (Neurotrimin), sinir sisteminde nöronal gelişim ve sinaps oluşumu için entegral bir hücre adezyon molekülü olarak işlev görür; bu da rs56344002'nin nöral bağlantıyı ve beyin işlevini etkileyebileceğini düşündürmektedir.
Protein kodlayan genleri daha fazla incelediğimizde, CARD14, SLC35F4 ve RNF150 çeşitli hücresel rolleri vurgulamaktadır. CARD14, immün ve inflamatuar yanıtların merkezi bir düzenleyicisi olan NF-κB sinyal yolunun aktivasyonunda rol oynayan önemli bir iskele proteinidir; bu nedenle, rs11652075 bir bireyin inflamatuar duyarlılığını modüle edebilir. SLC35F4, hücresel metabolizma ve detoksifikasyon için hayati öneme sahip olan, genellikle belirli maddeleri hücre zarları boyunca taşımaktan sorumlu çözünen madde taşıyıcı ailesinin bir üyesidir; rs878085 gibi bir varyant, taşıma kinetiğini ve hücresel besin alımını değiştirebilir. Bir E3 ubikuitin-protein ligaz olan RNF150, protein kalite kontrolü ve sinyal iletimi için temel bir süreç olan proteinleri yıkım için hedeflemede rol oynar; bu nedenle, rs10519584 protein döngüsünü ve hücresel homeostazı etkileyebilir. Ara özelliklerle olan bu genetik ilişkilendirmeler, nedensel varyantlara doğrudan yakınlıkları nedeniyle genellikle daha güçlü sinyaller sergiler.[7] Protein kodlayan genlerin ötesinde, uzun intergenik kodlamayan RNA'lar (lncRNA'lar) ve psödogenlerle ilişkili varyantlar da genetik düzenlemeye katkıda bulunur. LINC01737 ve LINC03085, kromatin modifikasyonu ve transkripsiyonel kontrol dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gen ekspresyonunu düzenlediği bilinen lncRNA'lardır; rs9651127 (LINC01737 ile ilişkili) ve rs11882251 (LINC03085 ile ilişkili) gibi varyantlar, bu lncRNA'ların ekspresyon seviyelerini veya düzenleyici işlevlerini etkileyerek aşağı akış gen ağlarını etkileyebilir. RPL7AP79, RPL17P35, CYP2C61P, NEK4P3, MYL6P3 ve ERVK-28 gibi psödogenler, genellikle aktif genlerin işlevsel olmayan kopyaları olsalar da, bazen mikroRNA süngerleri olarak hareket ederek veya küçük düzenleyici RNA'lar üreterek düzenleyici roller oynayabilirler. rs1560294 (RPL7AP79 ve ALX4 yakınında), rs10995995 (RPL17P35 ve CYP2C61P yakınında) ve rs1949063 (NEK4P3 ve MYL6P3 yakınında) gibi varyantlar, bu psödogenlerin transkripsiyonunu veya stabilitesini etkileyerek, potansiyel olarak işlevsel karşılıklarının veya diğer genlerin ekspresyonunu modüle edebilir. Bir transkripsiyon faktörü olan ALX4, gelişimsel süreçlerde rol oynar ve rs1560294 özellikle onun düzenleyici elementlerini etkileyerek gelişimsel yolları etkileyebilir.[8]
Gen İfadesi Niteliklerinin Tanımlanması ve Nicelendirilmesi
Gen ifadesi nitelikleri, biyolojik sistemler içindeki belirli genlerin dinamik aktivitesini yansıtan RNA transkriptlerinin veya bunlara karşılık gelen protein ürünlerinin ölçülebilir düzeylerini ifade eder.[1] Bu nitelikler, bireyler ve popülasyonlar arasında sürekli varyasyon gösteren kantitatif özellikler olarak kabul edilir. Operasyonel olarak, bu niteliklerin nicelendirilmesi, tam kan gibi biyolojik örneklerden Illumina HumanHT-12 Expression BeadChips gibi platformlar kullanılarak mRNA ifade düzeylerinin belirlenmesi gibi moleküler teknikleri içerir.[1] Benzer şekilde, protein ifade düzeyleri veya "göreceli protein bollukları", SomaLogic Inc. tarafından sağlanan yöntemlerle örneklendirilen uzmanlaşmış testler kullanılarak titizlikle nicelendirilir.[7] Genetik ilişkilendirme çalışmaları için sağlam fenotipler sağlamak amacıyla, ham ifade verileri genellikle doğal log-transformasyonu gibi normalizasyona tabi tutulur ve yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, hastalık durumları ve genetik ana bileşenler dahil olmak üzere karıştırıcı değişkenlere göre ayarlanır.[7] Sıra-ters normalizasyon gibi daha ileri işlem, verilerin sonraki analizler için gerekli istatistiksel varsayımları karşılamasını sağlar.[9]
Genetik Çalışmalarda Sınıflandırma ve Kavramsal Çerçeveler
Gen ekspresyonu özellikleri, ilişkili genetik varyantlarla olan genomik ilişkilerine göre sıklıkla kategorize edilir ve düzenleyici mekanizmaları anlamak için bir çerçeve sağlar. Bir "ekspresyon kantitatif özellik lokusu" (eQTL), belirli bir genin ekspresyon düzeyini önemli ölçüde etkileyen, genellikle Tek Nükleotid Polimorfizmi (SNP) olarak tanımlanan bir genomik bölgeyi özellikle ifade eder.[1] Bu eQTL'ler, etkileyen SNP'nin genin sınırlarının genellikle 10 megabas (Mb) içinde, yakın genomik konumda yer alması durumunda "cis-ilişkilendirmeler" olarak ayrıca sınıflandırılır ve bu durum gen üzerinde doğrudan düzenleyici bir etki olduğunu düşündürür. Tersine, "trans-ilişkilendirmeler", gen ekspresyonu üzerindeki etkilerini daha uzak genomik konumlardan gösteren SNP'leri tanımlar ve dolaylı veya ağ aracılı düzenleyici yolları ima eder.[7] Bu özelliklerin incelenmesi, ağırlıklı olarak boyutsal bir yaklaşım benimser; ekspresyon düzeylerini ayrık kategoriler yerine sürekli değişkenler olarak ele alır. Bu durum, fizyolojik süreçler üzerindeki ince genetik etkilerin ve bunların karmaşık özellikler veya hastalık sonlanım noktalarıyla bağlantılarının tanımlanmasını kolaylaştırır.[7] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu genetik ilişkilendirmeleri keşfetmek için birincil metodoloji olarak hizmet eder; gen ekspresyonu özelliklerindeki varyasyonlarla ilişkili varyantları belirlemek amacıyla genom boyunca milyonlarca SNP'yi sistematik olarak analiz eder.[10]
Standartlaştırılmış Terminoloji ve Veri Kalite Kontrolü
Bu alan, genetik varyantları ve bunların analizini tanımlamak için hassas bir sözlük kullanır. Anahtar terimler arasında, sorgulanan en yaygın genetik varyasyon türünü temsil eden "Tek Nükleotid Polimorfizmi" (SNP) ve bir popülasyonda daha az yaygın olan allelin prevalansını nicelendiren "minör allel frekansı" (MAF) bulunur.[3] "Hardy-Weinberg dengesi" (HWE) ilkesi, genotip frekanslarını değerlendirmek ve genetik verinin kalitesini sağlamak için kullanılan temel bir kavramdır.[3] GWAS aracılığıyla tanımlanan ve bir özellik ile ilişkili genetik varyantları barındıran genomik bölgeler "genomik risk lokusları" olarak adlandırılır. Bu lokuslar içinde, "sentinel SNP'ler" istatistiksel olarak en anlamlı varyantlardır, "lead SNP'ler" diğer anlamlı SNP'lerden bağımsızdır ve "candidate SNP'ler" tanımlanmış bağımsız SNP'lerle bağlantı dengesizliği içinde olanlardır.[2] Genetik verilerin güvenilirliğini sağlamak ve sahte ilişkilendirmeleri önlemek için titiz kalite kontrol (KK) kriterleri büyük önem taşır. Bu kriterler arasında, minimum çağrı oranlarına (örn., >%95), MAF eşiklerine (örn., çalışmaya bağlı olarak >%1 ila >%10) ve HWE'ye uyuma (örn., P > 10^-6) göre SNP'lerin filtrelenmesi yer alır.[3] Düşük imputasyon kalite skorlarına (örn., INFO < 0.7) veya yetersiz minör allel sayısına (örn., < 8) sahip varyantlar da rutin olarak dışlanır.[9] Bu tür sıkı filtreleme, tanımlanan varyantların fonksiyonel sonuçlarını ve düzenleyici potansiyelini yorumlayan ANNOVAR, CADD ve RegulomeDB gibi araçları kullanarak fonksiyonel açıklama öncesinde kritik öneme sahiptir.[2]
İstatistiksel Eşik Değerler ve Anlamlılık Kriterleri
Gen ekspresyonu özellikleriyle olan ilişkiler için sağlam istatistiksel anlamlılık oluşturmak, genom boyunca gerçekleştirilen çok sayıda test için düzeltme yapmak amacıyla katı eşik değerler gerektirir. GWAS için yaygın olarak kabul edilen bir "genom çapında anlamlılık eşiği", yaklaşık bir milyon bağımsız SNP'nin test edilmesi için Bonferroni düzeltmesine dayalı olarak başlangıçta önerilen, 5 x 10^-8'den küçük bir P-değeridir.[11] Hem genomu hem de proteomu içerenler gibi daha kapsamlı analizler için, değerlendirilen toplam SNP ve protein probu sayısını dikkate alan, örneğin P < 8.72 x 10^-11 gibi daha da katı Bonferroni düzeltmeli eşik değerler uygulanır.[7] İlk keşfin ötesinde, replikasyon çalışmaları, ilk bulguları doğrulamak ve tekrarlanabilirliklerini sağlamak amacıyla, örneğin P < 1.08 x 10^-4 gibi kendi önceden tanımlanmış anlamlılık seviyelerini kullanır.[7] Bireysel SNP P-değerlerinin bir gen için tek bir test istatistiği elde etmek üzere birleştirildiği gen tabanlı analizlerde, genom çapında anlamlılık eşiği, test edilen gen sayısına göre, örneğin 18.297 gen için P < 2.7 x 10^-6 olarak ayarlanır.[2] Bu titiz istatistiksel kriterler, gen ekspresyonu özelliklerini etkileyen güvenilir genetik lokusları tanımlamak için esastır ve sağlık ile hastalıkta oynadıkları rolleri anlamak için kritik bir temel sağlar.
Gen İfadesinin Genetik ve Epigenetik Kontrolü
Gen ifadesi, hangi genlerin hangi seviyelerde aktif olduğunu belirleyen, genetik ve epigenetik mekanizmaların karmaşık bir etkileşimi tarafından düzenlenen temel bir biyolojik süreçtir. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi genetik varyantlar, transkripsiyon faktörü bağlanmasını etkileyebilir, böylece genlerin RNA'ya transkribe edilme hızını etkiler.[3] Bu varyasyonlar, tüm kan ve insan beyninin farklı bölgeleri dahil olmak üzere çeşitli dokularda belirli transkriptlerin veya proteinlerin bolluğunu etkileyen, ifade nicel özellik lokusları (eQTL'ler) olarak işlev görebilir.[1] TEP1, PDZD9, MPP4 ve UQCRC2 gibi protein kodlayan genlerin ötesinde, miRNA-27a, miRNA24-2, LOC284454 ve miRNA-23a gibi kodlamayan RNA'lar da genellikle mesajcı RNA'nın stabilitesini veya translasyonunu modüle ederek kritik düzenleyici roller oynar.[3] DNA metilasyonu gibi epigenetik modifikasyonlar, temel DNA dizisini değiştirmeden başka bir kontrol katmanı ekler. Örneğin, MGMT geni promotorunun metilasyonu, aktivitesini önemli ölçüde etkileyerek hücresel yanıtları ve hastalık yatkınlığını etkileyebilir.[12] İnsan beyninin transkriptom ve epigenomunun genetik mimarisi, kalıtsal varyasyonların hem gen ifadesini hem de epigenetik işaretleri nasıl etkileyebileceğini ortaya koyarak bu düzenleyici katmanları bütünleştirir.[13] Ayrıca, kromatin etkileşim haritalaması, genomik bölgeler arasındaki önemli etkileşimleri tanımlayarak, aday SNP'leri promotor bölgelerine yakınlıklarına göre genlere bağlar ve gen ifadesi üzerindeki distal düzenleyici etkileri vurgular.[2]
Moleküler Mekanizma ve Hücresel Süreçler
Hücresel işlevler, çoğu gen ifadesi özelliklerinden doğrudan etkilenen karmaşık moleküler mekanizmalara ve süreçlere dayanır. Karmaşık bir ribonükleoprotein olan splaysom, gen ifadesinde kritik bir adım olan RNA eklenmesi için gereklidir; bu adımda kodlamayan intronlar ön-mRNA'dan çıkarılarak olgun mesajcı RNA üretilir.[14] Diğer ribonükleoprotein kompleksleri de transkripsiyondan translasyona ve yıkıma kadar RNA metabolizmasının çeşitli yönlerinde ayrılmaz bir rol oynar.[14] Bu kompleksler, hücre içindeki genetik bilginin doğru işlenmesini ve işlevini sağlar.
RNA işlenmesinin ötesinde, gen ifadesi özellikleri doku bütünlüğü ve iletişimi için hayati önem taşıyan hücre-hücre adezyonu gibi temel hücresel aktiviteleri de yönetir.[14] Sıkı bir şekilde düzenlenen bir süreç olan hücresel proliferasyon, hücre bölünmesini ve büyümesini yönlendiren belirli gen ifadesi kalıpları tarafından pozitif olarak kontrol edilir.[14] Hücre göçü ve hücre dışı matris ile etkileşim için kritik olan hücre çıkıntılarının oluşumu, gen ifadesinden etkilenen başka bir özelliktir.[14] Dahası, bir hücre döngüsü yolu olan kromozomların korunması, hücre bölünmesi sırasında genetik stabilitenin sağlanması için çok önemlidir.[3]
Sinyalizasyon Yolları ve Metabolik Düzenleme
Hücresel sinyalizasyon yolları, hücreler içinde ve hücreler arasında iletişim ağları olarak işlev görür, dışsal ve içsel sinyalleri belirli hücresel yanıtlara dönüştürür. Örneğin, JNK (c-Jun N-terminal kinazlar) aktivitesinin uyarılması, apoptoz ve inflamasyon gibi hücre kaderi kararlarını etkileyen stres yanıtı yollarının temel bir bileşenidir.[14] Benzer şekilde, GnRH (gonadotropin salgılatıcı hormon) yolu, ERK1/2 (ekstraselüler sinyal düzenleyici kinazlar) enzimini aktive ederek, c-fos gibi transkripsiyon faktörlerinin indüksiyonuna ve üreme fonksiyonu için kritik öneme sahip LHbeta gibi hormonların ekspresyonuna yol açar.[15] Hücrelerin ve organizmaların canlılık durumunu sürdürmede yer alan tüm kimyasal reaksiyonları kapsayan metabolik süreçler, aynı zamanda gen ekspresyonu tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Fosforik esterlerin parçalanmasını katalize eden fosforik ester hidrolazlar gibi enzimler, enerji üretimi ve sinyal iletimi dahil olmak üzere çeşitli metabolik yollar için merkezi öneme sahiptir.[14] Genetik varyantlar, metabolik özellikleri ve genel metabolomu etkileyerek bir bireyin metabolik profilini etkileyebilir.[16] Bu entegre sinyalizasyon ve metabolik ağlar, gen ekspresyonu özelliklerinin bir organizma içindeki dinamik fizyolojik dengeyi nasıl düzenlediğini göstermektedir.
Dokuya Özgü Gen Ekspresyonu ve Sistemik Etki
Gen ekspresyon paternleri, farklı doku ve organlarda dikkat çekici bir özgüllük sergiler ve bunların benzersiz işlevlerine ve genel sistemik sonuçlarına katkıda bulunur. Örneğin, merkezi sinir sisteminde, genetik faktörler nörogelişim ve beyin fonksiyonu için kritik olan protein ekspresyon paternlerini etkiler.[17] Anterior singulat korteks (ACC) ve posterior singulat korteks (PCC) gibi beyin bölgelerindeki gen ekspresyonundaki varyasyonlar, şizofreni gibi durumlarda gözlemlenen mikroyapısal anormalliklerle ilişkilendirilmiştir.[3] Önemli bir endokrin sistem olan hipotalamik-hipofiz-gonadal (HPG) aksı, özellikle hormonların ve reseptörlerin dokuya özgü gen ekspresyonunun menstrüel döngü uzunluğu ve puberte zamanlaması gibi sistemik süreçleri nasıl düzenlediğini göstermektedir.[2] Ayrıca, kıkırdak oluşumundan sorumlu hücreler olan kondrositlerdeki gen ekspresyonu, kemik büyümesini ve omurilik kanalı gibi yapıların gelişimini etkileyebilir.[18] Belirli organların ötesinde, hipertrofik kardiyomiyopati gibi durumlarda sistemik etkiler belirgindir; burada gen ekspresyon değişiklikleri kardiyak yeniden şekillenmeye katkıda bulunur.[14] Gen ekspresyonunun etkisi, cilt bariyeri fonksiyonu ve insan kulağı morfolojisi dahil olmak üzere çeşitli özelliklere yayılır; fizyolojik süreçler ve vücuttaki fenotipik özellikler üzerindeki yaygın etkisini vurgular.[19]
Yolaklar ve Mekanizmalar
Gen ifadesi özelliğinin düzenlenmesi, hücresel fonksiyonu ve organizma homeostazını sürdürmek için sistem düzeyinde entegre edilmiş hücresel sinyalizasyonun, metabolik yolların ve çeşitli düzenleyici mekanizmaların karmaşık bir etkileşimini içerir. Genetik varyasyonlar bu yolları etkileyebilir, protein bolluğunu etkileyerek ve çeşitli hastalık durumlarına katkıda bulunarak.
Hücresel Sinyalleşme ve Transkripsiyonel Kontrol
Hücresel sinyal yolları, gen ekspresyonunu derinden etkileyen yanıtları başlatır. Tie-1 gibi reseptör tirozin kinazlar, endotel hücrelerinde aşırı eksprese edildiğinde adezyon moleküllerini yukarı regüle ederek, reseptör aktivasyonu ile aşağı akış gen ekspresyonu değişiklikleri arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu gösterir.[20] Benzer şekilde, siklik gerinim, endotel hücrelerinde anjiyogenik aktivite için kritik öneme sahip olan Notch/CBF-1 sinyal yolunu düzenler.[21] VEGF reseptör 2 ve 3 heterodimerlerinin oluşumu anjiyogenik filizler için esastır ve VEGF, Shc'nin vasküler endotel kadherin ile ilişkilendirilmesini indükleyebilir; bu da VEGF reseptör-2 sinyalleşmesini ve dolayısıyla aşağı akış gen ekspresyonunu modüle eden bir geri bildirim mekanizmasını düşündürmektedir.[22] MAPK3 içerenler ve GnRH tarafından ERK1/2'nin aktivasyonu da dahil olmak üzere hücre içi sinyal kaskatları, c-fos ve LHbeta gibi belirli protein ekspresyonlarının indüksiyonuna yol açar.[1] Örneğin, kondrositlerde ERK1 ve ERK2'nin genetik inaktivasyonu kemik büyümesini teşvik ederek, gen ekspresyonu aracılığıyla düzenlenen gelişimsel süreçlerdeki rollerini vurgular.[18] Ayrıca, genetik varyantlar transkripsiyon faktörlerinin ve hücre sinyal proteinlerinin seviyelerini doğrudan etkileyebilir.[23] SNP’lerin, transkripsiyon faktörü bağlanmasında ve transkripsiyonu artırıcı aktivitelere, özellikle nörogelişim ve immünoloji ile ilgili dokularda önemli roller oynadığı gösterilmiştir.[3] Türler arası transkripsiyon faktörü bağlanma bölgesi paternlerinin incelenmesi, hastalık mekanizmalarının moleküler temeli hakkında içgörüler sunar.[24]
Metabolik Kontrol ve Biyoenerjetik
Metabolik yollar, enerji metabolizması, biyosentez ve katabolizmayı düzenleyerek gen ifadesiyle sıkıca bağlantılıdır. Örneğin, PPP4R3A'daki bir varyantın Alzheimer ile ilişkili metabolik düşüşe karşı koruma sağladığı bulunmuştur; bu da spesifik genetik değişikliklerin metabolik sağlığı nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[5] SMEK olarak da bilinen protein fosfataz 4 katalitik alt birimi (PP4C), kan glukoz homeostazını sürdürmek için kritik bir süreç olan hepatik glukoneogenezin anahtar bir düzenleyicisidir.[25] Açlık glukoz homeostazı üzerine yapılan çalışmalarda tanımlanan genetik lokuslar, tip 2 diyabet riski üzerindeki etkilerini vurgulayarak, metabolik düzenleme üzerindeki genetik kontrolü daha da göstermektedir.[26] Glukoz metabolizmasının ötesinde, genetik varyasyonlar, insülin duyarlılığı ile ilişkili olan serum ve adipoz dokudaki yağ asidi desatüraz aktivitesi dahil olmak üzere insan metabolizmasını geniş ölçüde etkilemektedir.[27] Alzheimer hastalığı risk genlerinin FDG PET beyin metabolizması üzerindeki etkisi, genetik yatkınlık ile nörolojik hastalıklarla ilgili metabolik profiller arasındaki bağlantıyı vurgulamaktadır.[28] Kan serumu metabolik özelliklerini araştıran bir epigenom çapında ilişkilendirme çalışması, epigenetik ve metabolik düzenleme arasında karmaşık bir ilişkiyi ortaya koyarak, hem genetik hem de epigenetik faktörlerin metabolik akışı ve hücresel enerji dengesini kontrol ettiğini öne sürmektedir.[29]
Transkripsiyon Sonrası ve Epigenetik Mekanizmalar
Gen ifadesi özelliği, transkripsiyondan sonra etki eden düzenleyici mekanizmalar, yani transkripsiyon sonrası kontrol, protein modifikasyonu ve epigenetik değişiklikler tarafından da modüle edilir. Koşullu eQTL analizi, gen ifadesinin allelik heterojenitesini ortaya koymuştur; bu da genetik varyantların belirli hücresel bağlamlara bağlı olarak gen ifadesini farklı şekilde etkileyebileceğini göstermektedir.[30] Eklenmenin dokuya özgü genetik kontrolü, karmaşık özellikler üzerinde önemli etkileri olan, tek bir genden farklı protein izoformlarına izin veren kritik bir transkripsiyon sonrası mekanizmadır.[31] Kodlamayan mikro-RNA genleri, miRNA-27a, miRNA24-2 ve miRNA-23a gibi, protein kodlayan genler TEP1, PDZD9, MPP4 ve UQCRC2 ile birlikte, gen ifadesi düzenlemesinin karmaşık ağına katkıda bulunur.[3] Protein modifikasyonu, özellikle ubikuitinasyon, protein stabilitesi ve fonksiyonunda hayati bir rol oynar. Nedd4 ve Nedd4-2, nöronlarda aktif olan, protein yıkımını ve sinyalizasyonu kontrol eden önde gelen ubikuitin ligazlarıdır.[32] İnsan CDCrel-1'in Drosophila ortologu olan Septin 4, parkin mutant beyinlerinde birikir ve Nedd4 E3 ubikuitin ligazı ile fonksiyonel olarak bağlantılıdır; bu da protein ubikuitinasyonunun korunmuş mekanizmalarını ve nörolojik durumlarla olan ilişkisini vurgular.[33] Protein fosfataz aktivitesi de protein fonksiyonunun translasyon sonrası düzenlenmesine katkıda bulunur.[34] Epigenetik mekanizmalar, DNA metilasyonu gibi, gen düzenlemesi için temeldir. İnsan idame DNA (sitozin-5)-metiltransferazı ve p53, p53 tarafından baskılanan promotörlerin ifadesini modüle eder.[12] DNA hasarı, homolojiye dayalı onarım ve CpG adalarında SIRT1 bağımlı DNA metilasyonunun başlaması, gen susturmayı başlatabilir; bu da hücresel stres ve onarım yollarının gen ifadesi paternlerinde kalıcı değişikliklere nasıl yol açabileceğini gösterir.[35] İnsan epigenomlarının bütünleyici analizleri, bu düzenleyici katmanların ve gen ifadesi üzerindeki etkilerinin kapsamlı bir görünümünü sunar.[36]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patojenezi
Gen ekspresyonu özelliği, çeşitli yolakların çapraz etkileşime girerek karmaşık ağlar oluşturduğu sistem düzeyinde entegrasyonun bir ürünüdür. Doğal deneyler gibi işlev gören genetik varyasyonlar, birçok proteinin kan plazma seviyelerinin önemli genetik kontrol altında olduğunu, birden fazla ilişkilendirme sinyalinin karmaşık protein ağları içindeki anahtar protein seviyelerini etkilemek üzere birleştiğini ortaya koymaktadır.[7] Gen ağları, karmaşık özelliklerle ilişkilidir ve bir sistem genetiği yaklaşımının biyolojik süreçlerdeki birden fazla genin etkileşimini nasıl ortaya çıkarabileceğini göstermektedir.[37] Hücre-hücre adezyonu, hücre projeksiyonu ve hücre proliferasyonunun pozitif düzenlenmesi gibi tanımlanan biyolojik yolaklar, bu entegre ağlar tarafından etkilenen geniş hücresel fonksiyonların altını çizmektedir.[34] Çeşitli dokularda cis- ve trans-düzenleyici etkileri kapsayan hiyerarşik düzenleme, transkriptomun ve epigenomun genetik mimarisini entegre eden bir xQTL haritasına katkıda bulunur.[38] Bu çok katmanlı düzenleme, hücresel ve organizmal fenotipleri tanımlayan ortaya çıkan özelliklere yol açar. eQTL'ler, meQTL'ler ve mQTL'ler gibi düzenleyici unsurlar dahil olmak üzere genetik varyantların kapsamlı anotasyonu ve bunların hastalık riski ile ilişkileri, genetik varyasyonların hastalık patojenezine nasıl katkıda bulunduğunu anlamak için bir çerçeve sunar.[7] Genetik varyantların fonksiyonel anotasyonu, patojenitelerini tahmin etmeye ve potansiyel terapötik hedefleri belirlemeye yardımcı olarak, hassas tıp için yollar sunar.[39]
Klinik Önemi
Hem mRNA hem de protein seviyelerini kapsayan gen ekspresyonu özellikleri, insan sağlığı ve hastalığına dair önemli bilgiler sunarak, çeşitli klinik uygulamalar için kritik göstergeler olarak hizmet eder. Bu özellikleri etkileyen genetik faktörleri anlamak, kişiselleştirilmiş tıbbı ilerletmek, tanısal kesinliği artırmak ve yeni terapötik hedefler belirlemek için hayati öneme sahiptir.
Tanısal ve Prognostik Biyobelirteçler
Gen ekspresyonu özellikleri, risk değerlendirmesi ve hastalık sonuçlarının tahmini konusunda yardımcı olan tanısal ve prognostik biyobelirteçler olarak önemli bir potansiyel taşımaktadır. Örneğin, gözlemsel çalışmalar, MMP-12'nin yüksek plazma seviyelerini tekrarlayan kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla ilişkilendirmiş ve bunun olumsuz kardiyak sonuçlar için bir belirteç olarak kullanışlılığını düşündürmüştür.[9] Ancak, genetik çalışmalar daha karmaşık bir tablo ortaya koymaktadır; yüksek MMP-12 seviyelerine genetik yatkınlık, koroner hastalığı ve büyük arter aterosklerotik inme riskinin azalmasıyla ilişkilendirilmiştir.[9] Bu durum, gözlemsel bulguların ilişkileri gösterebilmesine rağmen, gen ekspresyonu özelliklerinin genetik analizlerinin, gözlemsel epidemiyolojide bulunan birçok karıştırıcı faktörden arınmış olarak, nedensel ilişkiler ve uzun vadeli çıkarımlar hakkında daha sağlam bir anlayış sağlayabileceğini vurgulamaktadır.[9] Benzer şekilde, önemli bir Alzheimer hastalığı (AD) risk varyantı olan rs4420638, artan APOE protein seviyeleri ile ilişkilidir ve spesifik gen ekspresyonu paternlerinin hastalık riski ve ilerlemesiyle doğrudan nasıl bağlantılı olabileceğini göstermektedir.[7]
Hassas Tıp ve Terapötik Hedefler
Gen ekspresyonu özniteliklerinin incelenmesi, hassas tıp yaklaşımlarının geliştirilmesinde ve terapötik hedeflerin önceliklendirilmesinde önemli rol oynamaktadır. MMP-12 örneği bunu iyi bir şekilde örneklendirmektedir; MMP-12 inhibitörleri kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve gözlemsel bağlantılar nedeniyle kardiyovasküler hastalık için tedavi olarak araştırılsa da, MMP-12 ekspresyonuna dair genetik bilgiler kritik öneme sahiptir.[9] Daha yüksek MMP-12 seviyelerinin koroner hastalığa karşı koruyucu olabileceğine dair genetik bulgu, tedavi seçimi için nüanslı, genetik olarak bilgilendirilmiş bir yaklaşımın gerekli olduğunu ve potansiyel olarak hangi hasta popülasyonlarının MMP-12 inhibisyonundan fayda görebileceğine rehberlik edebileceğini göstermektedir.[9] Ek olarak, araştırmalar, genellikle pQTL (protein kantitatif özellik lokusları) çalışmaları aracılığıyla tanımlanan, insan genetik desteği olan proteinleri hedefleyen ilaçların daha yüksek terapötik başarı olasılığına sahip olduğunu göstermektedir.[9] pQTL ile tanımlanan proteinlerin önemli bir kısmının yerleşik ilaç hedefleri olduğu bu kanıta dayalı yaklaşım, müdahalelerin seçimini kolaylaştırır ve hastalıkla doğrulanmış genetik bağlantıları olan hedeflere odaklanarak kişiselleştirilmiş tıp stratejilerini teşvik eder.[9]
Hastalık Mekanizmalarını Aydınlatmak ve Risk Sınıflandırması
Gen ekspresyonu özelliklerinin analizi, altyatan hastalık mekanizmalarını aydınlatmaya, komorbiditeleri anlamaya ve önleme stratejilerine rehberlik etmek için risk sınıflandırmasını iyileştirmeye yardımcı olur. Mendel Randomizasyonu (MR) gibi yöntemler, plazma protein seviyeleri gibi gen ekspresyonu özelliklerinin hastalık sonuçları üzerindeki nedensel etkisini değerlendirmek için genetik varyantları enstrümantal değişkenler olarak kullanır.[9] Bu yaklaşım, gerçek nedensel bağlantıları basit ilişkilendirmelerden ayırt etmek için hayati öneme sahiptir; böylece hastalık etiyolojisi hakkında daha net bir anlayış sunar ve gerçek risk faktörlerini tanımlar.[9] Çok değişkenli MR analizleri, genetik varyantların birden fazla proteini veya yolağı aynı anda etkileyebileceği durumları hesaba katarak doğrudan nedensel etkileri tahmin etmek suretiyle bunu daha da geliştirir.[9] Bu bilgilerden yararlanarak, klinisyenler yüksek riskli bireyleri tanımlayabilir ve kişiselleştirilmiş önleme stratejileri geliştirebilir. Ek olarak, fonksiyonel açıklama ve gen seti zenginleştirme analizleri, gen ekspresyonundaki değişiklikleri biyolojik olarak ilgili yollar ve potansiyel patojenite ile ilişkilendirerek, erken müdahale ve hedefe yönelik önleme için kapsamlı bir çerçeve sunar.[2], [4], [34]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10928182 | ARHGAP15 | gene expression attribute |
| rs9651127 | LINC01737 - COG2 | gene expression attribute |
| rs1560294 | ALX4 - RPL7AP79 | gene expression attribute |
| rs56344002 | NTM | gene expression attribute |
| rs11652075 | CARD14 | Hirschsprung disease psoriasis gene expression attribute |
| rs10995995 | RPL17P35 - CYP2C61P | gene expression attribute |
| rs878085 | SLC35F4 | gene expression attribute |
| rs10519584 | RNF150 | gene expression attribute |
| rs1949063 | NEK4P3 - MYL6P3 | gene expression attribute |
| rs11882251 | LINC03085 - ERVK-28 | gene expression attribute |
Gen Ekspresyonu Özelliği Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalarına dayanarak gen ekspresyonu özelliğinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden ben her hastalığı kaparken, arkadaşım hiç kapmaz?
Hastalığa yatkınlığınız, özellikle bağışıklık sisteminizde rol oynayan genlerin ne kadar aktif olduğu tarafından etkilenebilir. Bu genlerdeki varyasyonlar, farklı seviyelerde koruyucu proteinlere veya RNA moleküllerine yol açarak, bazı bireyleri diğerlerine kıyasla hastalıklara veya enfeksiyonlara yakalanmaya daha yatkın hale getirebilir.
2. Çocuklarım da benimle aynı sağlık sorunlarına yakalanmaya mahkum mu?
Her zaman değil. Gen ifadesini etkileyen genetik varyantlar aktarılabilse ve belirli durumlara yatkınlığa katkıda bulunsa da, sağlık sorunlarının tam olarak ortaya çıkışı büyük ölçüde değişir. Gen ifadesi seviyeleri, bireyler arasında, hatta aile içinde bile önemli ölçüde farklılık göstererek çeşitli sağlık sonuçlarına yol açar.
3. DNA testi gelecekteki sağlığım hakkında gerçekten bilgi verebilir mi?
Evet, bir DNA testi gelecekteki sağlığınız hakkında içgörüler sunabilir. Gen ifadesini etkileyen belirli genetik varyasyonları tanımlayarak, bilim insanları belirli hastalıklara karşı bireysel yatkınlığınızı tahmin edebilir ve hatta size özgü genetik profilinize göre uyarlanmış daha hassas tanı araçları veya hedefe yönelik tedaviler önerebilir.
4. Yediklerim veya yaptıklarım sağlığımın kaderini gerçekten değiştirebilir mi?
Kesinlikle. Genleriniz bir taslak sunsa da, günlük alışkanlıklarınız, diyetiniz ve çevreniz, bu genlerin nasıl ifade edildiğini önemli ölçüde etkileyebilir. Genetik ve ifade profilinizi anlamak, kişiselleştirilmiş müdahalelere olanak tanır, yani yaşam tarzı seçimleri, genetik yatkınlıkları yönetmeye veya hafifletmeye yardımcı olmak üzere uyarlanabilir.
5. Etnik kökenim hastalık riskimi etkiler mi?
Evet, etnik kökeniniz rol oynayabilir. Gen ekspresyonunu etkileyenler de dahil olmak üzere genetik ilişkilendirmeler, belirli kökenlere oldukça özgü olabilir. Bu, bir popülasyonda tanımlanan risklerin başka bir popülasyona doğrudan uygulanamayabileceği anlamına gelir; bu da doğru sağlık tahminleri için çeşitli araştırmaların önemini vurgulamaktadır.
6. Vücudumun sağlık "programı" yaşla birlikte değişir mi?
Evet, gen ekspresyonu desenleri yaşlandıkça değişebilir. Proteinler ve RNA gibi gen ürünlerinin seviyeleri statik değildir ve farklı yaşam evrelerinde önemli ölçüde değişebilir. Gen aktivitesindeki yaşla ilişkili bu değişiklikler, çeşitli durumlara yatkınlığınızı ve vücudunuzun zamanla nasıl işlev gördüğünü etkileyebilir.
7. Neden bazı sağlık sorunları vücudun belirli bölgelerini hedef alır?
Vücudunuzdaki farklı doku ve organlar, benzersiz gen ekspresyon profillerine sahiptir. Genetik varyasyonlar, farklı insan dokularında gen aktivitesini farklı şekillerde etkileyebilir. Bu özgüllük, belirli genetik etkilerin, örneğin nörodejeneratif durumlarda beyin dokusunu veya immünoloji ile ilgili hücreleri ağırlıklı olarak etkileyebileceği ve bunun da lokalize sağlık sorunlarına yol açabileceği anlamına gelir.
8. Stres gerçekten genlerimi ve sağlığımı etkiler mi?
"Stres" doğrudan genleri değiştiren bir faktör olarak belirtilmese de, çeşitli faktörler gen ekspresyonunu etkileyebilir, özellikle beyin gibi kritik dokularda. Araştırmalar, prefrontal korteks gibi alanlardaki gen ekspresyonunun Alzheimer gibi durumlarla ilişkili olabileceğini göstermektedir; bu da çevresel ve fizyolojik faktörlerin genlerin aktivitesini gerçekten etkileyebileceğini ve genel sağlığı etkileyebileceğini düşündürmektedir.
9. Kardeşim benden çok farklı; bu nasıl olabilir?
Ortak ebeveyn genetiğine sahip olunsa bile, gen ekspresyonunun hassas düzeyleri bireyler arasında önemli ölçüde değişebilir. Bu, birçok geni paylaşmanıza rağmen, bu genlerin hücrelerinizdeki aktivite düzeylerinin farklılık gösterebileceği anlamına gelir; bu da her bir kardeş için çeşitli özelliklere ve fenotiplere, yani benzersiz niteliklere ve karakterlere yol açar.
10. Yaşam tarzım genetik sağlık risklerimin üstesinden gerçekten gelebilir mi?
Genetik risklerinizi anlamak, hedefe yönelik stratejilere olanak tanır. Genlerinizi değiştiremeseniz de, belirli genetik varyasyonların gen ifadesini nasıl etkilediğini bilmek, kişiselleştirilmiş müdahaleler geliştirmeye yardımcı olur. Yaşam tarzı değişikliklerini içeren bu özel yaklaşımlar, genetik yatkınlıklarınızın etkisini yönetmeye veya azaltmaya önemli ölçüde yardımcı olabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Cousminer, D. L. et al. "Genome-wide association and longitudinal analyses reveal genetic loci linking pubertal height growth, pubertal timing and childhood adiposity." Hum Mol Genet, 2013. PMID: 23449627.
[2] Laisk, T, et al. "Large scale meta-analysis highlights the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis in the genetic regulation of menstrual cycle length." Human Molecular Genetics, vol. 27, no. 18, 2018, pp. 3241-3251.
[3] Ren, H. Y. et al. "The common variants implicated in microstructural abnormality of first episode and drug-naïve patients with schizophrenia." Sci Rep, 2017. PMID: 28924203.
[4] Karlsson Linner, R et al. "Genome-wide association analyses of risk tolerance and risky behaviors in over 1 million individuals identify hundreds of loci and shared genetic influences." Nat Genet, 2019. PMID: 30643258.
[5] Christopher, L. et al. "A variant in PPP4R3A protects against alzheimer-related metabolic decline." Ann Neurol, 2017. PMID: 29130521.
[6] Shah, H. R., et al. "Gene expression elucidates functional impact of polygenic risk for schizophrenia." Nature Neuroscience, vol. 19, no. 11, 2016, pp. 1442–1453.
[7] Suhre, K, et al. "Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome." Nature Communications, vol. 8, 2017, p. 14357.
[8] Felsky, Dolores, et al. "Neuropathological correlates and genetic architecture of microglial activation in elderly human brain." Nature Communications, vol. 10, no. 1, 2019, p. 402.
[9] Sun, Bao B., et al. "Genomic atlas of the human plasma proteome." Nature, vol. 558, no. 7711, 2018, pp. 585-591.
[10] Stein, JL. "Discovery and replication of dopamine-related gene effects on caudate volume in young and elderly populations (N=1198) using genome-wide search." Mol Psychiatry, 2011. PMID: 21502949.
[11] Fornage, M et al. "Genome-wide association studies of cerebral white matter lesion burden: the CHARGE consortium." Ann Neurol, 2011. PMID: 21681796.
[12] Leng, S. et al. "15q12 variants, sputum gene promoter hypermethylation, and lung cancer risk: a GWAS in smokers." J Natl Cancer Inst, 2015. PMID: 25713168.
[13] Ng, B. et al. "An xQTL map integrates the genetic architecture of the human brain’s transcriptome and epigenome." Nat. Neurosci., vol. 20, 2017, pp. 1418–1426.
[14] "ACTIVATION_OF_JNK_ACTIVITY." MSigDB, Broad Institute. http://www.broadinstitute.org/gsea/msigdb/cards/ACTIVATION_OF_JNK_ACTIVITY.html.
[15] Chen, J., et al. "GnRH activates ERK1/2 leading to the induction of c-fos and LHbeta protein expression in LbetaT2 cells." Mol. Endocrinol., vol. 16, 2002, pp. 331–343.
[16] Inouye, M., et al. "Metabonomic, transcriptomic, and genomic variation of a population cohort." Mol Syst Biol, vol. 6, 2010, p. 441.
[17] Sasayama, D., et al. "Genome-wide quantitative trait loci mapping of the human cerebrospinal fluid proteome." Hum Mol Genet, vol. 26, no. 3, 2017, pp. 630-639.
[18] Sebastian, A. et al. "Genetic inactivation of ERK1 and ERK2 in chondrocytes promotes bone growth and enlarges the spinal canal." J. Orthop. Res., vol. 29, 2011, pp. 375–379.
[19] Zhang, Ming, et al. "A Genome-Wide Association Study of Basal Transepidermal Water Loss Finds that Variants at 9q34.3 Are Associated with Skin Barrier Function." J Invest Dermatol, vol. 138, no. 4, 2018, pp. 794-802.
[20] Chan, B. et al. "Receptor tyrosine kinase Tie-1 overexpression in endothelial cells upregulates adhesion molecules." Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 371, 2008, pp. 475–479.
[21] Morrow, D. et al. "Cyclic strain regulates the Notch/CBF-1 signaling pathway in endothelial cells: Role in angiogenic activity." Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., vol. 27, 2007, pp. 1289–1296.
[22] Nilsson, I. et al. "VEGF receptor 2/-3 heterodimers detected in situ by proximity ligation on angiogenic sprouts." EMBO J., vol. 29, 2010, pp. 1377–1388.
[23] Hause, R. J. et al. "Identification and validation of genetic variants that influence transcription factor and cell signaling protein levels." Am. J. Hum. Genet., vol. 95, 2014, pp. 194–208.
[24] Claussnitzer, M. et al. "Leveraging cross-species transcription factor binding site patterns: From diabetes risk loci to disease mechanisms." Cell, vol. 156, 2014, pp. 343–358.
[25] Yoon, Y-S. et al. "Suppressor of MEK null (SMEK)/protein phosphatase 4 catalytic subunit (PP4C) is a key regulator of hepatic gluconeogenesis." Proc Natl Acad Sci., vol. 107, no. 41, 2010, pp. 17704–9.
[26] Dupuis, J. et al. "New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk." Nat Genet., vol. 42, no. 2, 2010, pp. 105–16.
[27] Illig, T. et al. "A genome-wide perspective of genetic variation in human metabolism." Nat. Genet., vol. 42, 2010, pp. 137–141.
[28] Stage, E. et al. "The effect of the top 20 Alzheimer disease risk genes on gray-matter density and FDG PET brain metabolism." Alzheimer’s Dement (Amst), vol. 5, 2016, pp. 53–66.
[29] Petersen, Anne-Katrin K., et al. "Epigenetics meets metabolomics: an epigenome-wide association study with blood serum metabolic traits." Hum Mol Genet, vol. 23, no. 2, 2014, pp. 532-540.
[30] Jansen, R. et al. "Conditional eQTL analysis reveals allelic heterogeneity of gene expression." Hum Mol Genet., vol. 26, no. 8, 2017, pp. 1444–1451.
[31] Heinzen, E. L. et al. "Tissue-specific genetic control of splicing: implications for the study of complex traits." PLoS Biol., vol. 6, 2008, p. e1.
[32] Donovan, P., and Poronnik, P. "Nedd4 and Nedd4-2: Ubiquitin ligases at work in the neuron." Int J Biochem Cell Biol, vol. 45, no. 3, 2012, pp. 706–710.
[33] Muñoz-Soriano, V. et al. "Septin 4, the Drosophila ortholog of human CDCrel-1, accumulates in parkin mutant brains and is functionally related to the Nedd4 E3 ubiquitin ligase." J Mol Neurosci, vol. 48, no. 1, 2012, pp. 136–143.
[34] Li, J et al. "Genetic Interactions Explain Variance in Cingulate Amyloid Burden: An AV-45 PET Genome-Wide Association and Interaction Study in the ADNI Cohort." Biomed Res Int, 2015. PMID: 26421299.
[35] O’Hagan, H. M. et al. "Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island." PLoS Genet., vol. 4, no. 8, 2008, p. e1000155.
[36] Roadmap Epigenomics Consortium et al. "Integrative analysis of 111 reference human epigenomes." Nature, vol. 518, 2015, pp. 57–74.
[37] Park, C. C. et al. "Gene networks associated with conditional fear in mice identified using a systems genetics approach." BMC Syst Biol, vol. 5, 2011, p. 43.
[38] Grundberg, E. et al. "Mapping cis- and trans-regulatory effects across multiple tissues in twins." Nat. Genet., vol. 44, 2012, pp. 1084–1089.
[39] Kircher, M. et al. "A general framework for estimating the relative pathogenicity of human genetic variants." Nat. Genet., vol. 46, 2014, pp. 310–315.