Gama Glutamilglisin

Giriş

Arka Plan

Gama glutamilglisin, biyolojik sistemlerde doğal olarak bulunan bir dipeptittir. Yapısal olarak, önemli bir hücresel antioksidan olan glutatyon ile ilişkilidir ve gama-glutamil döngüsü içinde rol oynar. Bu döngü, hücresel redoks dengesinin korunması, hücre zarları boyunca amino asit taşınımı ile glutatyon ve diğer gama-glutamil bileşiklerinin sentezi ve yıkımında yer alan hayati bir metabolik yolaktır.

Biyolojik Temel

Gamma-glutamil döngüsü içinde, gamma-glutamilglisin bir substrat veya ürün olarak işlev görebilir ve çeşitli enzimler tarafından katalizlenen reaksiyonlara katılır. Bu yolaktaki anahtar bir enzim, glutatyon ve diğer gamma-glutamil bileşiklerinin hücre dışı katabolizmasından sorumlu olan gamma-glutamil transferaz (GGT)‘dır. GGT, gamma-glutamilglisin veya glutatyon gibi bir donör molekülden, tipik olarak bir amino asit veya başka bir peptit olan bir akseptöre (alıcıya) bir gamma-glutamil kısmının aktarımını kolaylaştırır. Bu süreç, bu bileşiklerin metabolizması ve hücreler içindeki amino asitlerin mevcudiyetinin düzenlenmesi için esastır.

Klinik Önemi

Gamma glutamilglisin’in kendisi, gama-glutamil döngüsünün diğer bileşenleri kadar doğrudan klinik ilişkilendirmeler açısından yaygın olarak çalışılmamış olsa da, bu yolaktaki varlığı onu önemli sağlık göstergelerine bağlar. Örneğin, gama-glutamil bileşiklerinin metabolizmasında merkezi bir enzim olan gamma-glutamil transferaz (GGT) plazma seviyeleri, yaygın olarak ölçülen bir biyobelirteçtir. Yüksek GGT seviyeleri, karaciğer sağlığının çeşitli yönleriyle ilişkilidir.^[1] Ayrıca, araştırmalar daha yüksek GGTseviyelerinin diyabet ve kardiyovasküler hastalık geliştirme riskinin artmasıyla bağlantılı olduğunu göstermektedir.^[2] GGT aktivitesi, uzun süreli sağkalım ile de ilişkilendirilmiştir.^[3] Çalışmalar, GGT dahil olmak üzere biyokimyasal karaciğer fonksiyon testleri üzerinde önemli bir genetik etki olduğunu göstermiştir.^[4] ve GGTaktivitesini etkileyen genetik varyasyonların kardiyovasküler risk faktörleri ile birlikte değiştiği bulunmuştur.^[5]

Sosyal Önem

Gamma glutamylglycine gibi bileşiklerin veGGTgibi yollarını düzenleyen enzimlerin daha geniş kapsamlı anlaşılması, önemli bir sosyal öneme sahiptir. Bu durum, büyük ölçüde kardiyovasküler hastalık ve diyabet dahil olmak üzere yaygın halk sağlığı sorunlarıyla olan dolaylı bağlantılarından kaynaklanmaktadır. Bu metabolik yolları etkileyen moleküler mekanizmaları ve genetik faktörleri aydınlatarak, araştırmalar hastalık riski değerlendirmesinin iyileştirilmesine, daha etkili erken tanı stratejilerinin geliştirilmesine ve potansiyel tedavi hedeflerinin belirlenmesine katkıda bulunabilir. Bu metabolik belirteçlerin genetik temellerini araştırmak, hastalık duyarlılığı ve ilerlemesindeki bireysel farklılıkları açıklamaya da yardımcı olabilir.^[1]

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genetik ilişkilendirme çalışmaları, özellikle biyobelirteç özellikleri için yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), içsel istatistiksel sınırlamalara maruz kalır. Araştırmalar sıklıkla, mütevazı genetik ilişkilendirmeleri saptamak için yeterli istatistiksel gücü olmayabilecek orta büyüklükteki kohortlara dayanır ve bu durum potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara yol açabilir.^[6] Tersine, GWAS’ta önemli bir zorluk, özellikle gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test göz önüne alındığında, gerçek pozitif genetik ilişkilendirmeleri yanlış pozitiflerden ayırt etmeyi içerir; bu nedenle bağımsız kohortlarda replikasyon, keşifleri doğrulamak için altın standart olarak kabul edilir.^[6] Ayrıca, biyobelirteç verilerinin istatistiksel analizi, sağlam sonuçlar için kritik olan ancak veri işleme ve yorumlamaya karmaşıklık katan log veya Box-Cox güç dönüşümleri gibi normallik elde etmek için sıklıkla kapsamlı dönüşümler gerektirir.^[6]

Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi

Bulguların yorumlanması ve uygulanabilirliği, çalışma popülasyonlarının özellikleri ve fenotip değerlendirme yöntemleri tarafından kısıtlanabilir. Biyobelirteç özelliklerine yönelik birçok genetik çalışma ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlarda yürütülmekte olup, bu durum, bulguların daha etnik çeşitliliğe sahip veya ulusal düzeyde temsili gruplara genellenebilirliğini sınırlamaktadır.^[7] Biyobelirteç seviyelerindeki varyasyonlar, çalışmalar arasındaki analizlerin metodolojik farklılıklarından veya kan örneklerinin toplandığı günün saati ve menopozal durum gibi bireysel fizyolojik durumlar gibi ön-analitik faktörlerden de kaynaklanabilir.^[8] Ek olarak, belirli fizyolojik fonksiyonlar için vekil ölçütlere güvenilmesi veya sürekli özellikler için özel tanımlamalar, bu vekil ölçütler veya tanımlamalar evrensel olarak uygulanamıyorsa veya farklı popülasyonlarda yeterince doğrulanmamışsa sınırlamalar getirebilir.^[7]

Çevresel ve Mekanistik Karmaşıklık

Biyobelirteç özellikleriyle genetik ilişkilendirmeleri anlamak, çevresel etkiler ve ilgili karmaşık biyolojik mekanizmalar tarafından zorlaşmaktadır. Çalışmalar, yaş, vücut kitle indeksi, sigara durumu, çeşitli tıbbi tedaviler ve komorbid durumlar dahil olmak üzere geniş bir yelpazede çevresel, yaşam tarzı ve klinik kovaryatları sıklıkla ayarlamaktadır ve bunların karıştırıcı faktör olarak potansiyellerini vurgulamaktadır.^[6] Bu ayarlamalara ve genetik lokusların tanımlanmasına rağmen, biyolojik mekanizmaların tam olarak anlaşılması aktif bir araştırma alanı olmaya devam etmekte ve genellikle yalnızca genetik ilişkilendirmenin ötesinde fonksiyonel takip çalışmaları gerektirmektedir.^[6] Bir özelliğe katkıda bulunan genetik varyasyonun tüm spektrumu da tamamen yakalanamamış olabilir; zira ek dizi varyantlarının keşfi ve genetik mimarinin daha kapsamlı bir resminin elde edilmesi için sürekli olarak daha büyük örneklemler ve geliştirilmiş istatistiksel güce ihtiyaç duyulmaktadır.^[9]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin metabolizmasını şekillendirmede, enzimatik aktiviteyi, protein fonksiyonunu ve gamma glutamilglisine ilişkin olanlar da dahil olmak üzere anahtar biyokimyasal yolların düzenlenmesini etkileyerek kritik bir rol oynar. Gamma glutamilglisin, glutatyon sentezi ve amino asit transportu için elzem olan kritik bir metabolik yolak olan gamma-glutamil döngüsünde yer alan bir dipeptittir. Glutatyon gibi gamma-glutamil bileşiklerini parçalayan enzim olan gamma-glutamil transferaz (GGT) seviyeleri, karaciğer fonksiyonu ve oksidatif stres için bir biyobelirteç olarak sıkça ölçülür. Enzimleri veya düzenleyici proteinleri kodlayan genlerdeki spesifik varyantlar, bu süreçleri modüle ederek vücudun genel metabolik dengesini ve strese karşı direncini etkileyebilir.

GGT1 geni içindeki varyantlar, rs4822523 gibi, dolaşımdaki gamma-glutamil transferaz (GGT) proteini seviyeleriyle doğrudan ilişkilidir..^[10]Bu enzim, antioksidan savunma ve amino asit metabolizması için temel olan gamma-glutamil döngüsünün merkezinde yer alır ve gamma-glutamilglisinin bulunabilirliğini ve parçalanmasını etkiler.GGT1’deki varyasyonlar, değişmiş enzim transkripsiyonuna veya aktivitesine yol açarak GGT seviyelerini etkileyebilir; bu da sırasıyla hepatik sağlığın durumunu ve oksidatif yükü yansıtır..^[10] Benzer şekilde, CPS1(Karbamoil Fosfat Sentetaz 1) gibi genlerdeki,rs1047891 ve rs7568329 dahil olmak üzere varyantlar, ağırlıklı olarak karaciğerde meydana gelen amonyak detoksifikasyonu için hayati bir yolak olan üre döngüsüyle ilgilidir. Gamma-glutamil döngüsünün doğrudan bir parçası olmasa da, etkili karaciğer fonksiyonu, genel metabolik homeostazi ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır; bu nedenle,CPS1 aktivitesini etkileyen varyantlar karaciğer sağlığını dolaylı olarak etkileyebilir ve sonuç olarak GGT seviyelerini ve ilişkili metabolik belirteçleri etkileyebilir.

Metabolizma ve hücresel savunmada rol oynayan diğer genler de, gamma-glutamilglisin seviyelerini ve ilişkili biyobelirteçleri etkileyebilecek karmaşık etkileşime katkıda bulunur. Örneğin, ACADM (Asil-KoA Dehidrojenaz Orta Zincir) geni, yağların enerjiye dönüştürüldüğü süreç olan yağ asidi beta-oksidasyonu için kritiktir. ACADM’deki rs145024038 gibi varyantlar, metabolik verimliliği etkileyerek potansiyel olarak lipit metabolizmasında veya enerji dengesinde değişikliklere yol açabilir; bu da oksidatif stresi ve karaciğer belirteçlerini dolaylı olarak etkileyebilir. rs200592548 gibi varyantlara sahip TTPA(Alfa-Tokoferol Transfer Proteini) geni, güçlü bir antioksidan olan E vitamininin vücut içindeki transportunda anahtar bir rol oynar. DeğişmişTTPA fonksiyonu, antioksidan savunmayı bozarak sistemik oksidatif stresi artırabilir ve potansiyel olarak GGT seviyelerini etkileyebilir..^[6] Ek olarak, lipit regülasyonunda yer alan TRIB1 geniyle ilişkili olabilecek TRIB1AL geni, lipit metabolizma yollarını etkileyebilecek rs28601761 gibi varyantları içerir..^[11] Düzensiz lipit işlenmesine yönelik bu tür genetik yatkınlıklar, genellikle yükselmiş GGT ile ilişkili bir durum olan metabolik sendroma katkıda bulunabilir.

Doğrudan metabolik enzimlerin ötesinde, düzenleyici ve yapısal genlerdeki genetik varyasyonlar da hücresel süreçler üzerinde zincirleme etkilere sahip olabilir. Örneğin, GLDC(Glisin Dekarboksilaz) genindekirs72695504 gibi varyantlar, glisin metabolizması için temel olan glisin parçalama sistemini etkiler. Bu yolaktaki disfonksiyon, ciddi metabolik dengesizliklere yol açarak amino asit metabolizmasının genel sağlık üzerindeki geniş etkisinin altını çizer. .rs118117271 varyantına sahip GOLGA1 geni, protein trafiğinde yer alan Golgi aygıtının bir proteinini kodlar; bu da vücut genelindeki çeşitli enzimlerin ve sinyal moleküllerinin uygun montajı ve salgılanması için hayati öneme sahiptir. Dahası, C1S (Kompleman C1s Alt Bileşeni) gibi immün sistem bileşenlerindeki ve onun rs117222463 varyantındaki varyasyonlar, inflamatuar yanıtları etkileyebilir. İnflamasyon ve oksidatif stres genellikle iç içe olduğundan, değişmiş inflamatuar durumlara yönelik genetik yatkınlıklar GGT aktivitesini ve metabolik sağlığı dolaylı olarak etkileyebilir. TPD52L3 - UHRF2 (rs187662038 ) gibi karmaşık lokuslardaki varyantlar ve Y_RNA - LINC01896 (rs34028359 ) gibi kodlayıcı olmayan RNA’lar, gen ekspresyonu veya protein stabilitesi üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir; böylece toplu olarak bir bireyin metabolik profiline ve gamma glutamilglisin seviyelerinin değiştiği koşullara karşı duyarlılığına katkıda bulunan çok çeşitli hücresel fonksiyonları ince ayar yapabilir..^[12]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs1047891 rs7568329	CPS1	platelet count erythrocyte volume homocysteine measurement chronic kidney disease, serum creatinine amount circulating fibrinogen levels
rs4822523	GGT1	gamma-glutamylglycine measurement gamma-glutamylleucine measurement gamma-glutamylphenylalanine measurement gamma-glutamylthreonine measurement urinary metabolite measurement
rs200592548	TTPA	gamma-glutamylvaline measurement gamma-glutamylglycine measurement gamma-glutamyl-alpha-lysine measurement
rs72695504	GLDC	gamma-glutamylglycine measurement 3-methylglutaconate measurement
rs187662038	TPD52L3 - UHRF2	X-16570 measurement glycine measurement gamma-glutamylglycine measurement
rs28601761	TRIB1AL	mean corpuscular hemoglobin concentration glomerular filtration rate coronary artery disease alkaline phosphatase measurement YKL40 measurement
rs145024038	ACADM	hexanoylcarnitine measurement octanoylcarnitine measurement Cis-4-decenoyl carnitine measurement decanoylcarnitine measurement acylcarnitine measurement
rs118117271	GOLGA1	gamma-glutamylglycine measurement
rs117222463	C1S	gamma-glutamylglycine measurement
rs34028359	Y_RNA - LINC01896	gamma-glutamylglycine measurement

Biyokimyasal Kimlik ve Terminoloji

Gamma glutamilglisin, insan serumunda doğal olarak bulunan biyokimyasal bir bileşik olan endojen bir metabolit olarak tanınır.^[13]Adlandırması, bir gamma-glutamil bağı ve glisin aminoasidini içeren bir türev olduğunu düşündürmektedir. Metabolomik alanında, bu tür bileşikler, biyolojik bir örnekte bulunan küçük moleküllü kimyasalların eksiksiz setini içeren insan metabolomunun temel bileşenleridir.^[13] Bu metabolitlerin incelenmesi, konsantrasyonlarının çeşitli fizyolojik durumlar ve klinik parametreler için vekil olarak hizmet edebileceği kavramsal bir çerçeveye katkıda bulunur.^[13]

Nicel Ölçüm ve Operasyonel Kriterler

Gamma glutamilglisin seviyelerinin belirlenmesi, esas olarak gelişmiş analitik teknikler kullanan hedefli kantitatif metabolomik platformlara dayanmaktadır. Özellikle, açlık serum konsantrasyonları elektrosprey iyonizasyon (ESI) tandem kütle spektrometrisi (MS/MS) aracılığıyla hassas bir şekilde ölçülür.^[13] Kantifikasyonu için operasyonel tanımlar, analiz tespit limitlerinin altında veya üzerinde kalan değerlerin özel olarak ele alınmasını, bazen sıfır olarak kodlanmalarını veya istatistiksel analiz için ikiye ayrılmalarını gerektirebilir.^[10] Ayrıca, araştırma ortamlarında, ölçülen konsantrasyonları, genetik ilişkilendirme çalışmaları üzerindeki klinik değişkenlerin etkisini azaltmak amacıyla genellikle yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi ilgili kovaryatlar için ayarlanır.^[14]

Klinik Sınıflandırma ve Araştırma Önemi

Kantitatif bir özellik olarak gamma glutamylglycine, serum düzeylerindeki varyasyonların genetik etkiler açısından incelendiği genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) bağlamında metabolik bir belirteç olarak sınıflandırılmaktadır.^[13] Biyobelirteç olarak sınıflandırılması, metabolit konsantrasyonlarının kan kolesterol düzeyleri gibi daha geniş klinik parametreler için göstergeler veya “vekil göstergeler” olarak hareket etme potansiyelinden kaynaklanmaktadır.^[13]Araştırmalar, metabolit konsantrasyonlarının oranlarının, özellikle de enzimatik dönüşümlerin substratlarını ve ürünlerini temsil edenlerin, enzimatik aktiviteleri yaklaşık olarak yansıtabildiğini ve bunun gamma glutamylglycine’in gamma-glutamiltransferaz (GGT) gibi enzimlerle birlikte metabolik yolak analizlerine entegre edilebileceğini düşündürdüğünü göstermektedir.^[13]Sonuç olarak, düzeylerindeki değişiklikler, karaciğer enzimlerinin incelenmesine benzer şekilde, diyabet ve kardiyovasküler hastalık riski dahil olmak üzere, metabolik düzensizlikle ilişkili durumları anlamak için önem taşıyabilir.^[1]

Gama-Glutamil Döngüsü ve Hücresel Metabolizma

Gama-glutamilglisin, hücresel redoks dengesini ve besin alımını sürdürmek için kritik bir metabolik yolak olan gama-glutamil döngüsü ile ayrılmaz bir şekilde bağlantılı bir dipeptittir. Enzimgama-glutamiltransferaz (GGT), vücudun birincil endojen antioksidanı olan glutatyonun hücre dışı yıkımını başlatarak bu döngüde merkezi bir rol oynar.^[13]GGT, gama-glutamil grubunun glutatyondan çeşitli amino asitlere veya dipeptitlere transferini katalize eder; bu, gama-glutamilglisin oluşturmak üzere glisini de içerebilir veya tam tersine, gama-glutamil bileşiklerini hidrolize eder. Bu nedenle, gama-glutamilglisin düzeyleri,GGT aktivitesinin ve detoksifikasyon süreçleri ile hücreleri oksidatif stresten korumak için elzem olan glutatyon metabolizması için genel hücresel kapasitenin bir göstergesidir.

Gama-Glutamil Bileşiği Metabolizmasının Genetik Düzenlenmesi

Gama-glutamilglisin ve diğer ilgili bileşiklerin metabolizmasını doğrudan etkileyengama-glutamiltransferaz (GGT) aktivitesinin düzenlenmesi, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. Araştırmalar, serum GGT aktivitesi de dahil olmak üzere, biyokimyasal karaciğer fonksiyon testleri üzerinde önemli bir genetik etki olduğunu göstermektedir.^[4] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerindeki varyasyonlara katkıda bulunan spesifik genetik lokusları tanımlamış, bu metabolik yoldaki bireysel farklılıklar için açık bir genetik temelin olduğunu düşündürmektedir.^[1] Gen fonksiyonlarını, düzenleyici elementleri ve genel gen ekspresyonu paternlerini kapsayan bu genetik mekanizmalar, GGT aktivitesindeki gözlemlenen değişkenliğe ve sonuç olarak vücuttaki gama-glutamil bileşiklerinin homeostazına katkıda bulunur.

Hepatik Fonksiyon ve Sistemik Sağlık Üzerindeki Etkileri

Karaciğer, gama-glutamiltransferaz (GGT) aktivitesi için birincil bir bölge olup, bu da onu gama-glutamilglisin metabolizmasında anahtar bir organ yapar.GGT’nin yükselmiş plazma seviyeleri, genellikle değişmiş hepatik fonksiyon veya oksidatif stresi gösterir, diyabet ve kardiyovasküler hastalık dahil olmak üzere çeşitli patofizyolojik durumların gelişme riskinin artmasıyla sürekli olarak ilişkilidir.^[2] Ayrıca, çalışmalar serum GGTaktivitesi ile çoklu kardiyovasküler risk faktörleri arasında önemli bir genetik kovaryasyon olduğunu ortaya koymaktadır.^[5] Bu geniş ilişki, GGTaktivitesinin ve gama-glutamilglisin gibi ilgili metabolitlerin etkilerinin sadece karaciğer sağlığının ötesine uzanarak, sistemik fizyolojik süreçleri etkilediğini ve uzun vadeli sağkalım için daha geniş çıkarımlara sahip olduğunu vurgulamaktadır.^[3]

Metabolomik İçgörüler ve Biyobelirteç Potansiyeli

Metabolomik alanı, gama-glutamilglisin içerenler de dahil olmak üzere, metabolik yollar üzerindeki genetik varyasyonun fonksiyonel sonuçlarını anlamak için güçlü bir yaklaşım sunar. Kantitatif metabolomik platformlar, elektropüskürtme iyonizasyonu tandem kütle spektrometrisi gibi teknikleri kullanarak, insan serumundaki çok sayıda endojen metabolitin konsantrasyonlarını hassas bir şekilde ölçebilir.^[13] Bu metabolit profillerini analiz ederek araştırmacılar, ilgili substratlar ve ürünler arasındaki oranları gözlemleyerek gamma-glutamyltransferase gibi enzimatik aktiviteleri tahmin edebilirler; bu da genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının gücünü artırabilir.^[13]Sonuç olarak, metabolomik analizle belirlenen gama-glutamilglisin seviyelerindeki varyasyonlar, karmaşık hastalıkların genetik temelini ve etiyolojisini araştırmak için fonksiyonel olarak alakalı son noktalar ve potansiyel biyobelirteçler olarak umut vaat etmektedir.

Metabolik Homeostaz ve Gamma-Glutamil Döngüsü

Dipeptit gamma glutamylglycine, amino asit ve glutatyon metabolizmasında merkezi bir yolak olan ve başlıcagamma glutamyltransferase (GGT) enzimi tarafından kolaylaştırılan daha geniş gamma-glutamil döngüsü ile yakından ilişkilidir. GGT, glutatyonun hücre dışı katabolizmasında ve gamma-glutamil gruplarının amino asitlere transferinde kritik bir rol oynayarak, böylece glutatyonun yıkımını başlatır ve hücresel alım için amino asit sağlar.^[3]Bu enzimatik aktivite, hücresel redoks dengesi, amino asit homeostazı ve ksenobiyotiklerin detoksifikasyonunu sürdürmek için kritik öneme sahip olup, plazma düzeyleri genellikle karaciğer fonksiyonunun ve metabolik durumun bir göstergesi olarak hizmet eder.^[1] Bu döngünün regülasyonu, metabolik akı üzerinde hassas kontrol sağlayarak, hücrelerin değişen fizyolojik taleplere adapte olmasını ve genel metabolik dengeyi sürdürmesini sağlar.

Genetik ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar

Gamma-glutamil döngüsünde yer alan enzimlerin, GGT dahil olmak üzere, aktivitesi ve ekspresyonu önemli genetik ve düzenleyici etkilere tabidir. Popülasyon tabanlı çalışmalar, GGT seviyeleri dahil olmak üzere biyokimyasal karaciğer fonksiyon testleri üzerinde önemli bir genetik etkiyi ortaya koymuş olup, genetik varyantların bu metabolik yoldaki bireysel farklılıklarda anahtar rol oynadığını göstermektedir.^[4] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini etkileyen spesifik lokusları tanımlamış, bu da genetik polimorfizmlerin bu kritik metabolik bileşenlerin düzenlenmesini etkilediğini düşündürmektedir.^[1] Genetik yatkınlığın ötesinde, HMGCRgibi genlerdeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ile örneklendirilen, ekson 13’ün alternatif splaysingini etkileyen ve LDL-kolesterol seviyelerini etkileyen alternatif splaysing gibi mekanizmalar, gen ekspresyonunun metabolik süreçleri modüle etmek için nasıl ince ayarlanabileceğini göstermektedir.^[15] Bu tür karmaşık düzenleyici katmanlar, metabolik ağlarda adaptif yanıtları sağlamaktadır.

Sistem Düzeyinde Metabolik Ağ Entegrasyonu

Gama-glutamil döngüsü ve gama glutamilglisin gibi ilişkili metabolitleri izole yollar olmayıp, karmaşık bir metabolik ağ içinde derinlemesine entegredir ve diğer temel metabolik süreçlerle kapsamlı çapraz etkileşim gösterirler. Araştırmalar, serumGGTaktivitesi ile çeşitli kardiyovasküler risk faktörleri arasında genetik bir kovaryasyon olduğunu ortaya koymakta, bir yoldaki bozulmaların diğerlerine yayılım gösterebildiği sistemik etkileşimleri vurgulamaktadır.^[5] Ayrıca, GGT düzeyleri LDL-kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere lipit konsantrasyonları ile ilişkilidir ve birden fazla metabolik özelliği etkileyen ortak bir genetik mimariyi ortaya koymaktadır.^[11] Temel lipitlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin homeostazını değiştiren genetik varyantları tanımlayan metabolomik yaklaşımlar aracılığıyla gözlemlenen bu yol çapraz etkileşimi, insan metabolik ağının hiyerarşik düzenlemesini ve ortaya çıkan özelliklerini vurgulamaktadır.^[13]

Hastalık İlişkisi ve Terapötik Çıkarımlar

Gamma-glutamil döngüsü içindeki düzensizlik ve ilişkili GGT aktivitesi, çeşitli önemli hastalıkla ilişkili mekanizmalarda rol oynamaktadır. Yüksek GGTseviyeleri, tutarlı bir şekilde diyabet ve kardiyovasküler hastalık geliştirme riskinin artmasıyla ilişkilendirilmekte olup, bu yolaktaki bozuklukların bu karmaşık durumların patofizyolojisine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.^[2] GGT iyi bilinen bir karaciğer enzimi olmakla birlikte, plazma seviyeleri uzun süreli sağkalım ile de ilişkilidir ve sistemik sağlık için daha geniş, karaciğere özgü olmayan çıkarımları olduğunu göstermektedir.^[3] Bu ilişkilendirmelerin genetik ve mekanistik temellerini, örneğin SLC2A9gibi genlerdeki spesifik varyantların ürik asit konsantrasyonlarını ve gut riskini nasıl etkilediğini anlamak, yolak düzensizliği ve potansiyel telafi edici mekanizmalar hakkında içgörüler sağlar ve böylece metabolik bozukluklar için olası terapötik hedefleri belirler.^[16]

References

[1] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008, PMID: 18940312.

[2] Bardini, G., et al. “Liver enzymes and risk of diabetes and cardiovascular disease: Results of the Firenze Bagno a Ripoli (FIBAR) study.”Metabolism, vol. 57, 2008, pp. 387–392.

[3] Kazemi-Shirazi, L., et al. “Gamma glutamyltransferase and long-term survival: Is it just the liver?” Clin. Chem., vol. 53, 2007, pp. 940–946.

[4] Bathum, L., et al. “Evidence for a substantial genetic influence on biochemical liver function tests: Results from a population-based Danish twin study.” Clin. Chem., vol. 47, 2001, pp. 81–87.

[5] Whitfield, J.B., et al. “Genetic covariation between serum gamma-glutamyltransferaseactivity and cardiovascular risk factors.” Clin. Chem., vol. 48, 2002, pp. 1426–1431.

[6] Benjamin, E.J. et al. “Genome-Wide Association with Select Biomarker Traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, S11.

[7] Hwang, S.J. et al. “A Genome-Wide Association for Kidney Function and Endocrine-Related Traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, S10.

[8] Benyamin, Beben, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 752-757.

[9] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 5, 2009, pp. 562–569.

[10] Melzer, D. et al. “A Genome-Wide Association Study Identifies Protein Quantitative Trait Loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.

[11] Willer, C.J. et al. “Newly Identified Loci That Influence Lipid Concentrations and Risk of Coronary Artery Disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.

[12] Wilk, J. B., et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, pp. S8.

[13] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.

[14] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1391-1397.

[15] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2009.

[16] Vitart, V., et al. “SLC2A9is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.” Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437–442.