Gama Glutamil Epsilon Lisin
Gama-glutamil epsilon lisin, proteinlerin içinde ve arasında bulunan, doğal olarak oluşan kovalent bir izopeptit bağıdır. Bir glutamin kalıntısının gama-karboksil grubu ile bir lisin kalıntısının epsilon-amino grubu arasında kararlı bir çapraz bağ oluşturur. Bu spesifik biyokimyasal modifikasyon, protein yapılarının stabilize edilmesinde önemli bir rol oynar.
Bu sağlam çapraz bağ, esas olarak izopeptit bağlarının oluşumunu katalizleyen bir enzim ailesi olan transglutaminazların enzimatik etkisiyle oluşur. Gama-glutamil epsilon lisin bağlarının varlığı, bulundukları proteinlerin mekanik gücüne, yapısal bütünlüğüne ve proteolitik yıkıma karşı direncine katkıda bulunur. Bu modifikasyon, doku gelişimi, hücre dışı matris stabilizasyonu ve deri gibi dokularda koruyucu bariyerlerin oluşumu dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerde kritik öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Gamma glutamil epsilon lizin gibi biyobelirteç özellikleriyle genetik ilişkilendirmelere yönelik araştırmalar, sıklıkla önemli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşılaşır. Çalışmalar, orta düzey örneklem büyüklükleri nedeniyle sınırlı istatistiksel güçten muzdarip olabilir; bu durum, gerçek ancak mütevazı genetik etkilerin tespitini engelleyen yanlış-negatif bulgulara yol açabilir. Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) içinde doğal olarak bulunan kapsamlı çoklu test, yanlış-pozitif ilişkilendirme olasılığını artırır; yani, gözlemlenen bazı orta düzey ilişkilendirmeler gerçek biyolojik sinyalleri temsil etmeyebilir.[1] Genotipleri impute etme süreci, marker kapsamını genişletirken, aynı zamanda hata oranları potansiyeli sunar; bu da belirlenen ilişkilendirmelerin doğruluğunu etkileyebilir.[2] İstatistiksel olarak anlamlı ilişkilendirmeler gözlemlendiğinde bile, bildirilen etki büyüklükleri, özellikle başlangıçta anlamlılık düzeyine ulaşan ve daha sonra ileri inceleme için önceliklendirilen bulgular için abartılmış olabilir.[2] Affymetrix 100K gen çipi gibi belirli genotipleme platformlarının kullanılması, ayrıca genetik varyasyonun kısmi kapsamına yol açabilir; bu da tüm ilgili varyantları tespit etme veya daha önce bildirilen bulguları kapsamlı bir şekilde tekrarlama yeteneğini kısıtlar.[1] Bu faktörler topluca genetik keşiflerin güvenilirliğini ve eksiksizliğini etkiler, bu da gamma glutamil epsilon lizine ilişkin bulguların dikkatli yorumlanmasını gerektirir.
Genellenebilirlik ve Kohort Yanlılıkları
Section titled “Genellenebilirlik ve Kohort Yanlılıkları”Gamma glutamyl epsilon lysine için genetik bulguları yorumlamadaki önemli bir sınırlama, çalışma kohortlarının belirli özelliklerinden kaynaklanan kısıtlı genellenebilirlik potansiyelidir. Birçok birincil çalışma, büyük ölçüde Avrupa kökenli, orta yaşlı ila yaşlı veya kurucu popülasyonlardan alınan popülasyonlarda yürütülmektedir.[1] Bu demografik homojenlik, bulguların, farklı genetik mimarilere veya özelliği etkileyen çevresel maruziyetlere sahip olabilecek daha genç bireylere veya farklı ırksal ve etnik kökenlere sahip olanlara doğrudan uygulanamayabileceği anlamına gelir.[1] Dahası, yanlılıklar çalışma tasarımının kendisi tarafından da ortaya çıkabilir. Örneğin, boylamsal kohortlarda DNA örnekleri sonraki inceleme döngülerinde toplanırsa, sadece o sonraki aşamalara kadar hayatta kalan bireyler dahil edildiği için bir sağkalım yanlılığı mevcut olabilir.[1] Çeşitli çalışma popülasyonlarında biyobelirteçler için tahlil metodolojilerindeki farklılıklar, ortalama özellik seviyelerinde değişkenliğe de yol açabilir ve bu durum karşılaştırmaları ve meta-analizleri potansiyel olarak zorlaştırır.[3]Bu tür kohorta özgü faktörler, gamma glutamyl epsilon lysine için tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin daha geniş popülasyonlar genelindeki evrensel uygulanabilirliğini sınırlayabilir.
Çevresel Etkiler ve Açıklanamayan Varyasyon
Section titled “Çevresel Etkiler ve Açıklanamayan Varyasyon”gamma glutamyl epsilon lysine gibi karmaşık özelliklerin genetik yapısı, doğası gereği çevresel faktörlerle iç içedir; ancak birçok çalışma bu etkileşimleri tam olarak incelememektedir. Genetik varyantlar, etkileri çeşitli çevresel faktörler tarafından modüle edilerek, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir.[1]Örneğin, belirli genler ile kardiyovasküler özellikler arasındaki ilişkilerin diyetle alınan tuz alımına göre değişiklik gösterdiği gösterilmiştir; bu da gen-çevre etkileşimlerinin önemini vurgulamaktadır.[4]Genetik çalışmalarda gen-çevre etkileşimlerine yönelik kapsamlı bir incelemenin olmaması, önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmekte ve genetik varyantların gamma glutamyl epsilon lysine düzeylerine nasıl katkıda bulunduğuna dair tam resmi potansiyel olarak gizlemektedir.[1] Araştırmacılar genellikle yaş ve cinsiyet gibi kovaryatları ayarlarken, bazı genetik lokusların etkilerinin bu kovaryatlar aracılığıyla aracılık edildiği ve bunun da fenotip üzerindeki doğrudan etkilerinin eksik anlaşılmasına yol açtığı mümkündür.[5] Özellikteki, genellikle “eksik kalıtım” olarak adlandırılan, geriye kalan açıklanamayan varyasyon, gelecek çalışmaların bu karmaşık etkileşimleri ve diğer incelenmemiş karıştırıcı faktörleri dikkate alması gerektiğini vurgulamaktadır.
Tekrarlama ve Doğrulama Zorlukları
Section titled “Tekrarlama ve Doğrulama Zorlukları”Genetik ilişkilendirmelerin doğrulanmasında temel taşlarından biri, bağımsız kohortlarda bulguların başarılı bir şekilde tekrarlanmasıdır; ancak bu süreç, gama glutamil epsilon lizin gibi özellikler için önemli zorluklar sunmaktadır. Yeni tanımlanan ilişkilendirmelerin nihai doğrulaması, farklı çalışma popülasyonlarında tutarlı bir şekilde tekrar etmelerine büyük ölçüde bağlıdır.[1] Ancak, tekrarlama girişimleri sıklıkla zorluklarla karşılaşmaktadır; ilk ilişkilendirmelerin sadece küçük bir kısmının tutarlı bir şekilde doğrulanabildiği görülmektedir.[1] Bu tekrarlama boşluklarına çeşitli faktörler katkıda bulunur; bunlar arasında ilk raporların yanlış-pozitif bulguları temsil etme olasılığı veya keşif ve tekrarlama kohortları arasında fenotip-genotip ilişkilendirmelerini değiştirebilecek anlamlı farklılıkların bulunması yer alır.[1] Tekrarlama çalışmalarındaki yetersiz istatistiksel güç, gerçek bir ilişkinin gözden kaçırıldığı yanlış-negatif sonuçlara da yol açabilir.[1] Sonuç olarak, gama glutamil epsilon lizin için gözlemlenen ilişkilendirmeler, sağlam genetik temelleri hakkında kesin sonuçlar çıkarılmadan önce çeşitli, bağımsız kohortlarda titiz ileri test ve doğrulama gerektiren hipotezler olarak kabul edilmelidir.[5]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”_GGT1_ (Gamma-Glutamyltransferase 1) ve _SLC7A6_(Solute Carrier Family 7 Member 6) genleri, amino asit metabolizması ve taşınmasında önemli rol oynar;*rs8139070 * ve *rs66832488 * gibi spesifik genetik varyantlar bu genlerin aktivitesini potansiyel olarak etkileyebilir. Genetik varyasyonlar, çeşitli özellikler üzerinde etkili olan biyolojik yolları tanımlamak için genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) yaygın olarak incelenir.[6] _GGT1_ geni, gama-glutamil döngüsü için kritik bir enzim olan Gamma-Glutamyltransferase 1’i kodlar. Bu döngü, glutatyonun yıkımı ve sentezinden sorumlu metabolik bir yoldur. Glutatyon vücutta önemli bir antioksidandır ve _GGT1_, onu başlıca karaciğer, böbrekler ve pankreasta, bileşen amino asitlerine ayrıştırır. Dolaşımdaki _GGT1_ seviyeleri, genellikle karaciğer sağlığının veya oksidatif stresin göstergeleri olarak izlenir. _GGT1_ genindeki *rs8139070 *varyantı, enzimin ekspresyon seviyelerini veya katalitik verimliliğini etkileyebilir; böylece amino asitlerin veya gama-glutamil gruplarının diğer biyokimyasal reaksiyonlar için, gama-glutamil epsilon lizin gibi bileşiklerin oluşumuna veya yıkımına katkıda bulunabilecek reaksiyonlar dahil, kullanılabilirliğini değiştirebilir. Araştırmalar, tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) gen fonksiyonunu ve ilişkili fenotipleri nasıl etkileyebileceğini sıklıkla incelemektedir.[7] Buna paralel olarak, _SLC7A6_geni, System y+L amino asit taşıyıcısının bir bileşenini kodlar. Bu taşıyıcı, lizin gibi katyonik amino asitlerin ve belirli nötr amino asitlerin hücre zarları boyunca taşınmasını kolaylaştırarak hücresel besin alımında çok önemli bir rol oynar. Verimli amino asit taşınımı, protein sentezi, hücresel büyüme ve çeşitli metabolik yolların düzenlenmesi için temeldir._SLC7A6_ genindeki *rs66832488 * varyantı, taşıyıcının aktivitesini potansiyel olarak değiştirebilir ve böylece lizin ve glutamik asit gibi amino asitlerin hücresel konsantrasyonlarını etkileyebilir. Bu temel amino asitlerin kullanılabilirliğindeki varyasyonlar, gama-glutamil epsilon lizin gibi kompleks moleküllerin sentezini, stabilitesini veya döngüsünü dolaylı olarak etkileyebilir. Solüt taşıyıcı ailesi genlerinin metabolik belirteçleri düzenlemedeki fonksiyonel önemi genetik çalışmalarda iyi belgelenmiştir.[8] Toplu olarak, _GGT1_ genindeki *rs8139070 * ve _SLC7A6_ genindeki *rs66832488 *gibi varyasyonlar, amino asit metabolizması ve taşınımının genetik modülatörlerini temsil eder. Gama-glutamil epsilon lizine doğrudan, açık bir bağlantı daha fazla odaklanmış araştırma gerektirse de, bu genlerin amino asit yapı taşlarını sağlama ve işleme konusundaki temel rolleri, bu tür bileşiklerin bulunduğu daha geniş metabolik ortama dolaylı ancak önemli bir katkı olduğunu düşündürmektedir. Bu genetik etkileri anlamak, karmaşık biyokimyasal yolları keşfetmek için bir temel sağlamaktadır.[9]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs8139070 | GGT1 | gamma-glutamyl-epsilon-lysine measurement gamma-glutamyltyrosine measurement |
| rs66832488 | SLC7A6 | gamma-glutamyl-epsilon-lysine measurement lysine in blood amount metabolite measurement serum creatinine amount |
Endojen Bir Metabolit Olarak Sınıflandırma ve Doğası
Section titled “Endojen Bir Metabolit Olarak Sınıflandırma ve Doğası”Gama glutamil epsilon lizin, insan biyolojik sistemlerinde doğal olarak bulunan bir biyokimyasal bileşik olarak, endojen bir metabolit olarak sınıflandırılır. Bu bileşikler, bir bireyin metabolik durumunun kapsamlı bir anlık görüntüsünü sağlamak amacıyla sıklıkla serumda ölçülen “metabolit profillerinin” ayrılmaz bileşenleridir.[7] Detaylı metabolomik analizler kapsamında, bu özellik diğer küçük moleküllerle birlikte gruplandırılır ve potansiyel olarak “amino asitler” veya “biyojenik aminler” gibi daha geniş kategorilere dahil edilebilir; bu kategorilerin her ikisi de hedeflenmiş kantitatif metabolomik platformlarda ölçülmektedir.[7] Bu tür metabolitlerin konsantrasyonlarını ve varyasyonlarını anlamak, karmaşık biyolojik süreçleri çözümlemek ve bunların altında yatan genetik belirleyicileri tanımlamak için kritik öneme sahiptir.
Kantitatif Değerlendirme ve Ölçüm Metodolojileri
Section titled “Kantitatif Değerlendirme ve Ölçüm Metodolojileri”İnsan serumundaki gama glutamil epsilon lizin gibi bileşikleri de içeren metabolitlerin hassas kantifikasyonu, gelişmiş analitik tekniklere dayanmaktadır. Birincil bir yaklaşım, elektropüskürtme iyonizasyonu (ESI) tandem kütle spektrometrisi (MS/MS) kullanan hedeflenmiş kantitatif metabolomik platformları içermektedir.[7] Bu metodoloji, çok sayıda endojen metabolitin açlık serum konsantrasyonlarını belirlemekte ve araştırma ortamlarında ölçülen seviyeleri için operasyonel bir tanım oluşturmaktadır.[7] Ayrıca, araştırma protokolleri, enzimatik bir dönüşümün doğrudan substratları ve ürünlerinin konsantrasyonları arasındaki oranı, spesifik enzimatik aktivitenin bir yaklaşımı olarak kullanmayı içerebilir; bu da genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında veri varyansını azaltabilir ve istatistiksel gücü artırabilir.[7]
Terminoloji ve Bilimsel Önem
Section titled “Terminoloji ve Bilimsel Önem”Gamma glutamil epsilon lizin terminolojisi, onu metabolomik ve genetik çalışmalarda kullanılan standartlaştırılmış sözlüklere entegre edilmiş özel bir metabolik özellik olarak belirtmektedir. Bu tür bireysel metabolit seviyeleri, plazma konsantrasyonlarını etkileyen genetik lokusları ortaya çıkarmak amacıyla genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kapsamında kantitatif özellikler olarak sıklıkla analiz edilmektedir.[3], [7], [10]Araştırmacılar, belirli genetik varyantları (örn., tek nükleotid polimorfizmleri) bu metabolik profillerle ilişkilendirerek, bir dizi karmaşık duruma katkıda bulunan temel genetik belirleyicileri tanımlamayı amaçlamaktadır. Böylece, gamma glutamil epsilon lizin gibi metabolik özelliklerin incelenmesi, metabolik sendrom, tip 2 diabetes mellitus ve kardiyovasküler hastalık ile ilgili klinik parametrelerle olan ilişkiler de dahil olmak üzere sağlık ve hastalığın moleküler temeline dair içgörüler sunmaktadır.[1], [3], [7], [11], [12]
Gamma-Glutamyltransferase’ın Metabolik ve Klinik Önemi
Section titled “Gamma-Glutamyltransferase’ın Metabolik ve Klinik Önemi”Enzim gamma-glutamyltransferase (GGT), çok sayıda popülasyon bazlı çalışma ile kanıtlandığı üzere, kritik bir biyobelirteçtir ve çeşitli biyolojik süreçlerde önemli bir rol oynar. Esas olarak bir karaciğer enzimi olan GGT’nin plazma seviyeleri, hem genetik hem de çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi ile etkilenir.[3] Yüksek GGT seviyeleri, tip 2 diyabet mellitus geliştirme riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir ve metabolik sendromun bir göstergesi olarak kabul edilir.[3] Ayrıca, araştırmalar serum GGT’nin ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünü ve ölümcül koroner kalp hastalığını öngörebildiğini göstererek, kardiyovasküler sağlık sonuçlarını değerlendirmedeki öngörü değerini vurgulamaktadır.[13]Karaciğer sağlığı ve metabolik ile kardiyovasküler hastalıklarla iyi bilinen bağlantılarının ötesinde,GGT aktivitesi, uzun dönem sağkalım dahil olmak üzere daha geniş fizyolojik süreçlerle ilişkilendirilmiş ve temel homeostatik dengenin korunmasında rol oynadığını düşündürmektedir.[11] Özellikle ikiz popülasyonlarını içeren çalışmalar, GGT seviyeleri dahil olmak üzere biyokimyasal karaciğer fonksiyon testleri üzerinde önemli bir genetik etki olduğunu göstermektedir.[14] Bu genetik bileşen, serum GGTaktivitesi ile çeşitli kardiyovasküler risk faktörleri arasındaki gözlemlenen genetik kovaryasyona katkıda bulunarak,GGT’nin metabolik regülasyon içindeki merkezi ve birbirine bağlı rolünü ve geniş klinik önemini vurgulamaktadır.[12]
Metabolik Biyobelirteçlerin Genetik Belirleyicileri
Section titled “Metabolik Biyobelirteçlerin Genetik Belirleyicileri”Nüfus temelli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), GGT dahil olmak üzere karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini etkileyen çok sayıda genetik lokusu belirlemede etkili olmuş, enzim aktivitesinin ve ilişkili sağlık sonuçlarının altında yatan karmaşık bir genetik mimariyi ortaya çıkarmıştır.[3]Bu genetik bilgiler, farklı etnik popülasyonlarda farklılık gösteren lipoprotein(a) (Lp(a)) plazma konsantrasyonları gibi diğer kritik metabolik belirteçlere de uzanmaktadır.[15] HepG2 gibi hücreler tarafından apolipoprotein(a)‘nın işlenmesi ve salgılanması, aynı kringle IV tekrarlarının sayısından etkilenir; bu da genetik varyasyonların protein özelliklerini ve aşağı akım metabolik etkilerini nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[16]Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), gen ekspresyonunu ve önemli metabolik yolların işlevini derinden etkileyebilir. Örneğin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktazı kodlayan gen olanHMGCR’deki yaygın SNP’ler, LDL-kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir ve ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek enzimin aktivitesini ve kolesterol sentezini etkileyebilir.[17] Benzer şekilde, genom çapında taramalar, MLXIPL (MLX interacting protein like) içindeki, plazma trigliseritleri ile önemli ölçüde ilişkili varyasyonları tanımlamıştır.[18]Bir başka önemli örnek, genetik varyasyonların serum ürat konsantrasyonunu, atılımını ve gut hastalığına yatkınlığı etkilediği, sıklıkla belirgin cinsiyete özgü etkiler sergileyen ürat taşıyıcısıSLC2A9’dur.[19], [20]Belirli genetik varyantların bu karmaşık etkileşimi, bireysel metabolik profilleri ve hastalık yatkınlıklarını derinden şekillendirir.
Moleküler Yollar ve Temel Düzenleyiciler
Section titled “Moleküler Yollar ve Temel Düzenleyiciler”GGT’nin ötesinde, çeşitli anahtar biyomoleküller metabolik homeostazı düzenler ve hastalık patogenezine katkıda bulunur. Yağ asidi desatürazlarını kodlayanFADS1 FADS2 gen kümesi, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile ilişkili yaygın genetik varyantlar ve yeniden oluşturulmuş haplotipler içerir.[21] Lipit yan zincir bileşimi üzerindeki bu genetik etki, plasmalojen/plasmenojen fosfatidilkolin gibi kompleks lipitleri ve genel membran lipit biyosentezini tanımlamak için çok önemlidir.[7], [22] Diğer kritik biyomoleküller arasında, aşırı ekspresyonu çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin fraksiyonel katabolik hızını azaltarak hipertrigliseridemiye yol açabilen apolipoprotein CIII (apo CIII) bulunmaktadır.[23] CCL18-CCL3-CCL4 ve CCL3L1gibi kemokin gen kümelerindeki genetik varyasyonlar, HIV Tip 1 bulaşını ve AIDS hastalığının ilerlemesini etkileyerek, bu moleküler yolların daha geniş bağışıklık ve inflamatuvar rollerini ortaya koymaktadır.[24], [25] Kardiyak fonksiyonda, riyanodin reseptörünü kodlayan RYR2geni ve glikoz alımını ve glikolizi modüle eden bir enzim olanPRKAG2, kritik öneme sahip oyunculardır. RYR2’deki mutasyonlar, egzersize bağlı polimorfik ventriküler taşiaritmilerde rol oynarken, PRKAG2mutasyonları kardiyomiyositlerde glikojen dolu vakuoller ve kardiyomiyopati ile Wolff-Parkinson-White sendromu gibi durumlarla ilişkilidir.[4] Bu çeşitli moleküler oyuncular, hücresel düzeyde biyolojik sistemlerin derin karşılıklı bağlantısını örneklemektedir.
Sistemik Patofizyolojik Tezahürler
Section titled “Sistemik Patofizyolojik Tezahürler”Bu hassas ayarlı moleküler ve genetik ağlardaki aksaklıklar, bir dizi sistemik sağlık sorununa ve patofizyolojik sürece yol açar. Bir demir yüklenmesi bozukluğu olan hemokromatoz gibi durumlar, genellikle genetik yatkınlıklara dayanan sistemik sorunları vurgulamaktadır.[26]Lipid metabolizması bağlamında, kolestatik hiperkolesterolemi, lipoprotein-X’in rolünü ve bunun 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) aktivitesi ile hücrelerdeki kolesterolün esterifikasyonu üzerindeki etkilerini içerir.[27]Sistemik sonuçlar, doğrudan metabolik bozuklukların ötesine geçerek hemostatik faktörleri ve hematolojik fenotipleri etkileyecek şekilde uzanır. Vasküler düz kas hücreleri, renal mezangiyal hücreler ve trombositlerin kendileri dahil olmak üzere çeşitli dokularda eksprese edilen genlerden etkilenen trombosit agregasyon seviyeleriyle genetik ilişkilendirmeler bulunmuştur.[5]Bu bulgular, genetik varyasyonların kan pıhtılaşması gibi süreçleri nasıl etkileyebileceğini göstermektedir. Metabolik belirteçler, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim, nihayetinde bir bireyin dislipidemi, tip 2 diyabet ve çeşitli kardiyovasküler hastalıklar gibi multifaktöriyel özellikleri geliştirme genel riskine katkıda bulunarak, tüm biyolojik sistemlerin sistemik karşılıklı bağlantısını vurgulamaktadır.[3], [23]
Metabolik Düzenleme ve Enzim Aktivitesi
Section titled “Metabolik Düzenleme ve Enzim Aktivitesi”Gamma-glutamyl bileşiklerinin metabolizması için kritik öneme sahip bir enzim olan gamma-glutamyltransferase (GGT) plazma seviyeleri, sıkı bir şekilde düzenlenir ve glutatyon katabolizması ve amino asit taşınımı dahil olmak üzere çeşitli metabolik süreçleri yansıtır. GGT aktivitesindeki düzensizlik, lipit ve glikoz homeostazisi dahil olmak üzere daha geniş enerji metabolizmasını önemli ölçüde etkileyebilir. Çalışmalar, GGT dahil olmak üzere karaciğer enzimlerinin diyabet ve kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkili olduğunu, bunun da onların metabolik yollar ve akı kontrolündeki ayrılmaz rolüne işaret ettiğini belirtmektedir.[3] Ayrıca, genetik faktörler biyokimyasal karaciğer fonksiyon testleri üzerinde önemli bir etki göstererek, metabolik düzenlemenin kalıtsal bileşenlerinin altını çizmektedir.[14]
Genetik ve Transkripsiyonel Kontrol
Section titled “Genetik ve Transkripsiyonel Kontrol”GGT gibi enzimlerin ve diğer metabolik yolak bileşenlerinin regülasyonu, karmaşık genetik ve transkripsiyonel mekanizmaları içerir. Örneğin, mevalonat yolak aracılığıyla kolesterol biyosentezi için kritik olan HMGCRgibi genlerdeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), alternatif eklenmeyi, özellikle ekson 13’ün eklenmesini etkileyerekLDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[17]GGT gen ekspresyonu üzerindeki doğrudan genetik etkiler açıkça detaylandırılmamış olsa da, genetik varyasyonun serum GGT aktivitesini ve kardiyovasküler risk faktörleri ile kovaryasyonunu etkilediği bilinmektedir.[12] Bu genetik yatkınlıklar, alternatif eklenme veya transkripsiyonel regülasyon gibi mekanizmalar aracılığıyla, metabolik profilleri ve genel fizyolojik durumu şekillendiren enzimlerin aktivitesini ve bolluğunu modüle eder.[28]
Yolaklar Arası Çapraz Konuşma ve Sistemik Sağlık
Section titled “Yolaklar Arası Çapraz Konuşma ve Sistemik Sağlık”Gama glutamil epsilon lizin ve ilgili enzimleri içeren yolaklar izole çalışmazlar; aksine, biyolojik etkileşimlerden oluşan karmaşık bir ağ içinde kapsamlı bir şekilde entegredirler ve önemli yolak çapraz konuşması sergilerler. GGT dahil karaciğer enzimlerinin plazma seviyeleri, çeşitli kardiyovasküler risk faktörleriyle ilişkilidir ve sistemik metabolik sağlığın göstergeleri olarak kabul edilir.[12] Bu durum, GGT aktivitesinin lipitleri, glikozu ve potansiyel olarak inflamatuar yanıtları içeren metabolik ağ içindeki daha geniş bozuklukları veya adaptasyonları yansıttığı hiyerarşik bir düzenlemeyi düşündürmektedir. Metabolomiklerin genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile entegrasyonu, anahtar metabolitlerin homeostazını değiştiren genetik varyantları tanımlamayı amaçlamakta ve bu ağ etkileşimlerini ve ortaya çıkan özellikleri haritalayarak karmaşık hastalıkların genetiği hakkında fonksiyonel bir anlayış sağlamaktadır.[7]
Patofizyolojik Etkiler ve Hastalık İlişkileri
Section titled “Patofizyolojik Etkiler ve Hastalık İlişkileri”Gamma glutamil epsilon lizin ve ilişkili enzimleri içeren yolaklardaki düzensizlik, özellikle Tip 2 diyabetes mellitus ve kardiyovasküler hastalık gibi çeşitli hastalıkla ilgili mekanizmalarda rol oynamaktadır. Yüksek serum GGT düzeyleri, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve ölümcül koroner kalp hastalığını öngörmekte olup, biyobelirteç rolünü ve hastalık ilerlemesine potansiyel bir katkıda bulunan olduğunu vurgulamaktadır.[13] Karaciğer enzimleri de diyabet riskinin artmasıyla ilişkilidir; bu da, belki de değişmiş glutatyon metabolizması veya oksidatif stresi içeren metabolik yolak düzensizliğinin, metabolik sendromun ve sekellerinin patogenezinde anahtar bir mekanizma olduğunu göstermektedir.[29] GGT seviyelerini ve ilişkili metabolik yolakları etkileyen spesifik genetik varyantların belirlenmesi, bu yaygın durumlar için yeni terapötik hedefleri ortaya çıkarabilir.[7] Sağlanan bağlamda ‘gamma glutamil epsilon lizin’in klinik önemi ile ilgili bilgi bulunmamaktadır. Sağlanan araştırma materyali, ‘gamma glutamil epsilon lizin’den farklı bir enzim olan “gamma-glutamiltransferaz” (GGT) konusunu ele almaktadır. Bu nedenle, verilen kaynaklara dayanarak ‘gamma glutamil epsilon lizin’ için bir klinik önem bölümü oluşturulamaz.
References
Section titled “References”[1] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S11.
[2] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-9.
[3] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520–528.
[4] Vasan, R.S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, S2.
[5] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, S12.
[6] Wallace C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008.
[7] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[8] McArdle PF, et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, 2008.
[9] Pare, Guillaume, et al. “Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 12, 2008, p. e1000322.
[10] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 54–61.
[11] Kazemi-Shirazi, L., et al. “Gamma glutamyltransferase and long-term survival: Is it just the liver?” Clinical Chemistry, vol. 53, no. 1, 2007, pp. 94–100.
[12] Whitfield, J. B., et al. “Genetic covariation between serum gamma-glutamyltransferase activity and cardiovascular risk factors.”Clin Chem, vol. 48, no. 8, 2002, pp. 1426–1431.
[13] Lee, D. H., et al. “Serum gamma-glutamyltransferase predicts non-fatal myocardial infarction and fatal coronary heart disease among 28,838 middle-aged men and women.”Eur Heart J, vol. 27, no. 18, 2006, pp. 2170–2176.
[14] Bathum, L., et al. “Evidence for a substantial genetic influence on biochemical liver function tests: Results from a population-based Danish twin study.” Clin Chem, vol. 47, no. 1, 2001, pp. 81–87.
[15] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.
[16] Brunner, C., et al. “The number of identical kringle IV repeats in apolipoprotein(a) affects its processing and secretion by HepG2 cells.” J Biol Chem, vol. 271, 1996, pp. 32403–32410.
[17] Burkhardt, Reiner, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 12, 2008, pp. 2262–2269.
[18] Kooner, J.S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, 2008.
[19] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, 2008.
[20] Doring, A., et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 430–436.
[21] Schaeffer, L., et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.
[22] Vance, J.E. “Membrane lipid biosynthesis.” Encyclopedia of Life Sciences. John Wiley & Sons, Ltd: Chichester, 2001.
[23] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.
[24] Modi, W.S., et al. “Genetic variation in the CCL18-CCL3-CCL4 chemokine gene cluster influences HIV Type 1 transmission and AIDS disease progression.”Am J Hum Genet, vol. 79, 2006.
[25] Gonzalez, E., et al. “The influence of CCL3L1 gene-containing segmental duplications on HIV-1/AIDS susceptibility.”Science, vol. 307, 2005, pp. 1434–1440.
[26] Adams, P.C., and Barton, J.C. “Haemochromatosis.” Lancet, vol. 370, 2007, pp. 1855–1860.
[27] Walli, A.K., and Seidel, D. “Role of lipoprotein-X in the pathogenesis of cholestatic hypercholesterolemia. Uptake of lipoprotein-X and its effect on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase and cholesterol synthesis in human fibroblasts.”J Clin Invest, vol. 74, 1984, pp. 867–879.
[28] Johnson, J. M., et al. “Genome-wide survey of human alternative pre-mRNA splicing with exon junction microarrays.” Science, vol. 302, no. 5653, 2003, pp. 2141–2144.
[29] Bardini, G., et al. “Liver enzymes and risk of diabetes and cardiovascular disease: Results of the Firenze Bagno a Ripoli (FIBAR) study.”Metabolism, vol. 57, no. 3, 2008, pp. 387–392.