Fumarat

Giriş

Fumarat, insan vücudundaki çeşitli temel metabolik yollarda hayati bir ara madde görevi gören organik bir asittir. Öncelikle, hücresel solunum ve enerji üretimi için merkezi olan sitrik asit döngüsünün (Krebs döngüsü olarak da bilinir) önemli bir bileşenidir. Bu döngüde fumarat, süksinat dehidrojenazın etkisiyle süksinattan oluşur ve daha sonra fumaraz enzimi tarafından malata hidrate edilir. Bu süreç, karbonhidratlar, yağlar ve proteinler gibi yakıtların adenozin trifosfat üretmek üzere oksidasyonu için kritiktir (ATP).

Enerji metabolizmasındaki rolünün ötesinde fumarat, amonyağı detoksifiye ederek atılım için üreye dönüştüren biyokimyasal bir yol olan üre döngüsüne de katılır. Bu döngü içinde fumarat, argininosüksinattan üretilir, böylece üre döngüsünü sitrik asit döngüsüyle ilişkilendirir ve hücresel enerji dengesine katkıda bulunurken nitrojenli atıkların uzaklaştırılmasını kolaylaştırır.

Fumarat metabolizmasındaki bozukluklar önemli klinik durumlara yol açabilir. Örneğin, fumaraz enzimindeki kalıtsal eksiklikler, şiddetli nörolojik bozukluk, gelişimsel gecikme ve belirgin fiziksel özelliklerle karakterize nadir bir otozomal resesif bozukluk olan fumaraz eksikliğine (fumarik asidüri) neden olur ve fumaratın insan sağlığındaki vazgeçilmez rolünün altını çizer.

Fumarat gibi metabolitlerin incelenmesi, biyolojik sıvılardaki veya hücrelerdeki tüm endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçmeyi amaçlayan, hızla gelişen bir alan olan metabolomiğin temel bir yönüdür. Bu yaklaşım, insan vücudunun fizyolojik durumunun fonksiyonel bir okumasını sağlar. Temel metabolitlerin homeostazındaki değişikliklerle ilişkili genetik varyantların, karmaşık hastalıkların etiyolojisinde gen-çevre etkileşimlerinin fonksiyonel bir araştırması için yeni yollar ortaya çıkarması beklenmektedir.^[1]Fumarat seviyelerini ve ilgili yollarını etkileyen genetik faktörleri anlamak, bu nedenle çeşitli metabolik ve nörolojik bozuklukların patogenezine dair önemli bilgiler sunabilir ve potansiyel olarak yeni tanısal belirteçlere veya terapötik hedeflere yol açabilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Mevcut araştırma, birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) gibi, bulgularının yorumlanması ve genellenebilirliği üzerinde etkisi olan çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Orta büyüklükteki kohort boyutları, yetersiz istatistiksel güce yol açabilir ve bu da çalışmaları yanlış negatif bulgulara karşı duyarlı hale getirir ve mütevazı genetik ilişkilendirmeleri tespit etme yeteneğini sınırlar.^[2] Aksine, GWAS’da gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel karşılaştırma, çoklu test düzeltmeleri yoluyla titizlikle kontrol edilmezse, yanlış pozitif bulgu riskini önemli ölçüde artırır.^[2] Bildirilen genetik ilişkilendirmelerin güvenilirliği, bağımsız kohortlar arasında replikasyondaki tutarsızlıklar nedeniyle daha da zorlanmaktadır. Birçok ilişkilendirme replike olmaz, bunun nedeni muhtemelen başlangıçtaki yanlış pozitif keşifler, çalışma popülasyonlarındaki önemli farklılıklar veya replikasyon girişimlerindeki yetersiz istatistiksel güçtür.^[2] Replikasyonun başarısızlığı, farklı çalışmaların bir özellik ile güçlü bir şekilde ilişkili olan ve bilinmeyen bir nedensel varyant ile güçlü bağlantı dengesizliğinde olan ancak birbiriyle olmayan farklı SNP’leri tanımlaması veya aynı gen bölgesinde birden fazla nedensel varyantın bulunması durumunda da ortaya çıkabilir.^[3] Ayrıca, çoklu test yükünü azaltmayı amaçlayan cinsiyet havuzlu analizlerin kullanımı, yalnızca erkeklerde veya dişilerde bulunan önemli cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir ve bu da tespit edilemeyen SNP’lere yol açabilir.^[4]Mevcut GWAS platformları, bilinen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) yalnızca bir alt kümesini kullanır; bu da eksik genomik kapsama ve potansiyel olarak eksik genlere veya nedensel varyantlara neden olabilir.^[4] Eksik genotipleri çıkarmak ve farklı belirteç kümelerine sahip çalışmalar arasında karşılaştırmaları kolaylaştırmak için imputasyon yöntemleri kullanılırken, doğrulukları mutlak değildir ve allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen hata oranları bildirilmiştir.^[5] İmpütasyon için belirli HapMap yapılarına güvenilmesi, gen çalışmalarının kapsamının mevcut referans panelleriyle sınırlı olabileceği ve potansiyel olarak aday bir genin etkisinin tam olarak anlaşılmasını engelleyebileceği anlamına da gelir.^[4]

Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü

Çalışmaların önemli bir sınırlaması, özellikle beyaz veya Kafkasyalı olarak tanımlanan bireyler olmak üzere, Avrupa kökenli kohortlara ağırlıklı olarak odaklanmalarıdır.^[2] Bu demografik özgüllük, genetik mimari, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği örüntülerinin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer ırksal veya etnik gruplara yönelik bulguların genellenebilirliğini önemli ölçüde sınırlar ve bu da risk tahminlerinin veya terapötik stratejilerin aktarılabilirliğini etkiler. Birincil Kafkas popülasyonu ile kümelenmeyen bireyleri dışlamak için genellikle katı kriterler uygulanır ve bu özgüllüğü daha da güçlendirir.^[6] Birçok kohort, ağırlıklı olarak orta yaşlıdan yaşlı katılımcılara kadar belirli bir yaş aralığı ile karakterizedir.^[2] Bu, potansiyel bir sağkalım yanlılığı ortaya çıkarır, çünkü DNA toplama işlemi genellikle daha sonraki incelemelerde gerçekleşir ve tanımlanan genetik ilişkilerin daha genç popülasyonlara veya farklı demografik profillere sahip olanlara doğrudan uygulanamayacağı anlamına gelir. Örneğin, lipit düşürücü tedaviler alan bireylerin dışlanması, çalışma popülasyonunu daha da hassaslaştırır; bu da belirli bağlamlarda genetik etkilerin netliğini artırabilir, ancak sonuçların ilaç kullanan daha geniş klinik popülasyonlara uygulanabilirliğini azaltabilir.^[5]

Kalan Bilgi Açıkları ve Hesaplanmamış Faktörler

GWAS aracılığıyla çeşitli özelliklerle ilişkili genetik lokusların tanımlanmasına rağmen, kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı genellikle açıklanamamış kalır; bu durum “kayıp kalıtılabilirlik” olarak adlandırılır. Bu açık, küçük etkilere sahip çok sayıda genetik varyantın, karmaşık gen-gen etkileşimlerinin veya gen-çevre etkileşimlerinin henüz keşfedilmediğini göstermektedir. Mevcut çalışmalar öncelikle genetik ilişkilendirmelere odaklanmaktadır ve bu nedenle fenotip-genotip ilişkilerini önemli ölçüde değiştirebilecek ve açıklanamayan varyansa katkıda bulunabilecek çevresel veya yaşam tarzı karıştırıcılarının etkileşimini ayrıntılı olarak açıklamamaktadır. Kapsamlı çevresel verilerin eksikliği, bu özelliklerin karmaşık etiyolojisini tam olarak yakalama yeteneğini sınırlamaktadır.

SNP dizilerine olan bağımlılık, kopya sayısı varyantları, yapısal varyantlar veya tekrar dizileri gibi SNP olmayan varyantlar gibi diğer genetik varyasyon türlerinin genellikle doğrudan değerlendirilmediği anlamına gelir. Örneğin, daha önce rapor edilen bir UGT1A1 varyantı, SNP olmaması nedeniyle, HapMap’te ve SNP dizi tasarımında bulunmaması nedeniyle bir çalışmada değerlendirilememiştir.^[2] Bu sınırlama, bir aday genin etkisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasının her zaman yalnızca mevcut GWAS verileri aracılığıyla elde edilemeyeceği ve daha fazla fonksiyonel çalışma ve gelişmiş sekanslama teknolojileri gerektirdiği anlamına gelir.^[4] Ek olarak, bazı çalışmalarda çıkar çatışması potansiyeli mevcuttur; ilaç şirketlerinden sponsorluk veya yazarların bu tür şirketlerde çalışması, araştırma yönü, yorumlama veya belirli bulguların vurgulanmasında bir önyargı algısı yaratabilir ve bu da dikkatli bir inceleme gerektirir.^[7]

Varyantlar

Çözücü madde taşınması, protein düzenlemesi ve hücresel metabolizmada rol oynayan genlerdeki genetik varyasyonlar, bir bireyin fizyolojik süreçlerini derinden etkileyebilir; buna fumarat gibi metabolik ara ürünlerin işlenmesi de dahildir.SLC13A3geni, sitrat ve süksinat gibi trikarboksilik asitlerin hücre zarlarından taşınması için gerekli olan sodyumla eşlenmiş bir sitrat taşıyıcısını kodlar.SLC13A3 içindeki rs6124830 , rs6094407 ve rs10854172 gibi varyantlar, taşıyıcının verimliliğini veya ekspresyonunu değiştirebilir, böylece Krebs döngüsünde önemli bir ara ürün olan fumarat ile yapısal veya işlevsel olarak ilişkili metabolik bileşiklerin akışını etkileyebilir. Benzer şekilde,PPP1R16A (Protein Fosfataz 1 Düzenleyici Alt Birim 16A), protein fosfataz 1 aktivitesinin düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynar ve bu da çok sayıda hücresel sinyal yolunu etkiler. rs2251727 gibi bir varyant, bu düzenleyici işlevi modüle edebilir, potansiyel olarak metabolik strese karşı hücresel yanıtları etkileyebilir ve dolaylı olarak fumarat içeren yolları etkileyebilir; fumaratın kendisi bir sinyal molekülü olarak işlev görebilir.^{[8], [9]} Sözde genler ve uzun kodlamayan RNA’lar dahil olmak üzere çeşitli kodlamayan genetik elementler de gen düzenlemesinin karmaşık ağına katkıda bulunur ve metabolizma üzerinde potansiyel dolaylı etkileri vardır. PPIAP63 - EIF2S2P7, PPIA ve EIF2S2 için sözde genler içeren bir bölgeyi temsil ederken, RPL6P32 - RNA5SP199, RPL6 ve RNA5S için sözde genleri içerir ve DMXL1-DT ıraksak bir transkripttir. Bunlar fonksiyonel proteinleri kodlamasa da, bu bölgelerdeki rs6545610 , rs116483458 ve rs112781270 gibi varyasyonlar, ana genlerinin veya diğer düzenleyici RNA’ların ekspresyon seviyelerini etkileyebilir. Bu tür değişiklikler, mitokondriyal fonksiyonu veya metabolik enzimlerin aktivitesini yönetenler de dahil olmak üzere hücresel süreçleri geniş ölçüde etkileyebilir ve böylece hücre içindeki fumaratın kullanılabilirliğini veya kullanımını dolaylı olarak etkileyebilir. Genom genelindeki yaygın genetik varyantların incelenmesi, çeşitli biyobelirteçler üzerindeki bu tür düzenleyici etkilerin belirlenmesine yardımcı olur.^[10] Hücresel bütünlük, mitokondriyal fonksiyon ve sinyal iletimi, metabolik homeostazın korunması için hayati öneme sahiptir. ITGA9 (İntegrin Alfa 9), hücre adezyonu ve göçü için çok önemli olan bir hücre yüzeyi reseptörüdür, ITGA9-AS1 ise ekspresyonunu düzenleyebilen bir antisens RNA’dır; rs142662836 varyantı bu temel hücresel etkileşimleri etkileyebilir. RFTN1 (Raftlin 1), lipid raftlarının ve sinyal iletiminin düzenlenmesinde rol oynar ve rs12488848 zarla ilişkili sinyal yollarındaki rolünü değiştirebilir. Kritik olarak, LARS2 (Lösil-tRNA Sentetaz 2, Mitokondriyal) mitokondriyal protein sentezi için gereklidir ve mitokondriyal sağlık ve Krebs döngüsünün düzgün işleyişi ile doğrudan bağlantısını vurgular. LARS2’deki rs41289598 gibi bir varyant, mitokondriyal fonksiyonu bozabilir ve fumarat üreten veya tüketen metabolik yollarda bozulmalara yol açarak hücresel enerji üretimini etkileyebilir.SMTNL2(Smoothelin Benzeri 2), düz kas fonksiyonunu etkiler vers143307437 hücresel kasılabilirliği veya yapısal bakımı etkileyebilir ve bu da metabolik düzenleme üzerinde aşağı yönlü etkilere sahip olabilir.^{[8], [11]} RSK3 olarak da bilinen RPS6KA2geni, MAPK sinyal yolunun aşağısında hareket ederek, hücre büyümesi, çoğalması ve hayatta kalması dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde önemli bir rol oynayan bir ribozomal protein S6 kinazı, bir serin/treonin kinazı kodlar.RPS6KA2’deki rs9366021 gibi varyantlar, kinazın aktivitesini veya ekspresyonunu değiştirebilir, böylece hücresel tepkileri harici uyaranlara göre değiştirebilir ve geniş metabolik düzenlemeyi etkileyebilir. Kinazların çok sayıda metabolik enzimin aktivitesini fosforile ettiği ve düzenlediği bilinmektedir ve RPS6KA2fonksiyonundaki değişiklikler, özellikle büyüme sinyallerine veya hücresel strese yanıt olarak, fumarat üretimi, tüketimi veya hücre içindeki sinyal rolleri ile doğrudan veya dolaylı olarak bağlantılı olan yolları etkileyebilir.^[9]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs6124830 rs6094407 rs10854172	SLC13A3	fumarate measurement Alpha ketoglutarate measurement malate measurement glutarate (C5-DC) measurement metabolite measurement
rs2251727	PPP1R16A	fumarate measurement mean corpuscular hemoglobin concentration sex hormone-binding globulin measurement
rs6545610	PPIAP63 - EIF2S2P7	fumarate measurement
rs142662836	ITGA9, ITGA9-AS1	fumarate measurement
rs12488848	RFTN1	fumarate measurement
rs116483458	RPL6P32 - RNA5SP199	fumarate measurement
rs41289598	LARS2	fumarate measurement
rs143307437	SMTNL2	fumarate measurement
rs112781270	DMXL1-DT	fumarate measurement
rs9366021	RPS6KA2	fumarate measurement

Metabolit Seviyelerinin Genetik Belirleyicileri

Fumarat seviyeleri, daha geniş metabolomun bir parçası olarak, bireyin genetik yapısından etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), insan serum metabolit profillerindeki varyasyona katkıda bulunan kalıtsal genetik varyantları belirlemede çok önemlidir.^[1]Bu çalışmalar, metabolit konsantrasyonlarıyla ilişkili belirli lokusları saptamak için genom genelinde çok sayıda tek nükleotid polimorfizmini (SNP) analiz eder.^[9] Örneğin, FTO genindeki genetik varyantlar, genom çapında ilişkilendirme taramaları yoluyla tanımlanmıştır ve bu da genel metabolik sağlığı etkileyebilecek özellikler için genetik bir temeli gösterir.^[12] Dislipidemi gibi birçok karmaşık metabolik özellik poligeniktir, yani seviyeleri birden fazla genetik lokustaki yaygın varyantların kümülatif etkisiyle şekillenir.^[13]

Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri

Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, fumarat seviyelerinin ve diğer serum metabolitlerinin düzenlenmesine önemli ölçüde katkıda bulunur. Açlık durumu gibi diyet uygulamaları, doğru ve tutarlı metabolit ölçümleri için önemli hususlardır.^[14]Ayrıca, alkol tüketimi gibi yaşam tarzı seçimleri ve kan basıncı gibi fizyolojik göstergeler, metabolit konsantrasyonlarının potansiyel karıştırıcıları veya doğrudan etkileyicileri olarak kabul edilmektedir.^[9]Coğrafi ve sosyoekonomik faktörler de rol oynayabilir, çünkü çalışmalar genellikle Güney Almanya’da yaşayanlar gibi belirli popülasyonlardan katılımcılar almaktadır ve bu durum bölgesel çevresel maruziyetleri ve yaşam tarzı örüntülerini yansıtmaktadır.^[1]

Genler ve Çevre Etkileşimi

Genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşim, kompleks hastalıkların etiyolojisinde ve dolayısıyla fumarat gibi metabolit profillerinin düzenlenmesinde önemli bir belirleyicidir. Genetik varyantlar izole bir şekilde çalışmaz; metabolik yollar üzerindeki etkileri, çeşitli çevresel tetikleyiciler ve yaşam tarzı seçimleri tarafından modüle edilebilir, artırılabilir veya azaltılabilir.^[1]Bu gen-çevre etkileşimi, bir bireyin benzersiz genetik altyapısının, çevresel faktörlere duyarlılığını veya yanıtını nasıl etkileyebileceğini ve sonuç olarak fumarat seviyelerini nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır. Bu etkileşimleri araştırmak, metabolitlerin sağlık ve hastalıktaki fonksiyonel rollerini anlamak için yeni yollar sunmaktadır.^[1]

Fizyolojik ve Komorbid Faktörler

Fumarat seviyeleri ayrıca bireyin fizyolojik durumu, komorbiditeleri ve ilaç kullanımı tarafından da etkilenebilir. Yaşa bağlı değişiklikler önemli bir faktördür, çünkü araştırma kohortları genellikle 25 ila 79 yıl gibi geniş yaş aralıklarını kapsayan bireyleri içerir ve bu da yaşam süresi boyunca metabolizmada meydana gelen değişimleri gösterir.^[1]Ayrıca, mevcut sağlık koşulları metabolik profilleri önemli ölçüde değiştirebilir; çalışmalar sıklıkla şiddetli hipertansiyonu, böbrek hastalığı veya karaciğer hastalığı olan katılımcıları dışlamaktadır ve bu komorbiditelerin biyokimyasal parametreler üzerindeki derin etkisini kabul etmektedir.^[14]Tiazid diüretikler gibi ilaçların belirli metabolitlerin seviyelerini etkilediği bilinmektedir, bu da farmakolojik müdahalelerin de benzer şekilde fumarat konsantrasyonlarını etkileyebileceğini düşündürmektedir.^[9]

Metabolik Homeostaz ve Akı Kontrolü

Fumarat dahil olmak üzere metabolitler, hücresel ve sistemik homeostazın korunmasında ayrılmaz bir rol oynar ve profilleri insan vücudunun fizyolojik durumunun fonksiyonel bir okuması olarak hizmet eder.^[1] Metabolik yollar, enerji metabolizması, biyosentez ve katabolizma gibi temel süreçleri yönetir ve metabolit akışının hassas bir şekilde düzenlenmesini gerektirir. Örneğin, lipid biyosentezi için çok önemli olan mevalonat yolu, lipid konsantrasyonlarını etkileyen HMGCR’deki genetik varyantların kanıtladığı gibi karmaşık bir kontrole tabidir.^[15] Bu, genetik faktörler ile metabolik ara ürünlerin sıkı bir şekilde düzenlenmiş kontrolü arasındaki dinamik etkileşimi vurgular. Ayrıca, FADS1 ve FADS2 gibi gen kümeleri tarafından etkilenen fosfolipitlerdeki yağ asitlerinin genel bileşimi, lipid metabolizmasının karmaşık düzenlenmesini ve fizyolojik fonksiyon üzerindeki etkisini gösterir.^[16]

Metabolit Taşıyıcılarının Genetik ve Post-Translasyonel Düzenlenmesi

Metabolit konsantrasyonlarının düzenlenmesi genellikle, hücre zarlarındaki hareketlerini kontrol eden spesifik taşıyıcı proteinleri içerir. Buna en iyi örnek, serum ürik asit seviyelerini ve atılımını önemli ölçüde etkileyen bir glukoz taşıyıcı benzeri proteini kodlayanSLC2A9 (GLUT9) genidir.^[17] SLC2A9’un fonksiyonel önemi, yeni tanımlanmış bir ürat taşıyıcısı olarak rolü ile daha da vurgulanmaktadır; burada alternatif uçbirleştirme, trafiğini ve dolayısıyla düzenleyici kapasitesini değiştirebilir.^[17]Protein aktivitesinin bu post-translasyonel düzenlenmesi, gen düzenlemesinin yanı sıra, vücuttaki ürik asit ve fruktoz gibi metabolitlerin hassas dengesini korumak için kritik öneme sahiptir.^[17]

Yollar Arası Etkileşim ve Sistem Düzeyinde Entegrasyon

Metabolit yolları izole değildir, ancak biyolojik sistemlerin ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunan karmaşık ağlar oluşturan kapsamlı etkileşimlere girerler. Fruktoz metabolizması ve ürik asit homeostazı arasındaki ilişki bu entegrasyona örnek teşkil eder; burada fruktoz tüketimi, yükselmiş ürik asit seviyelerine yol açabilir.^[14]Bu etkileşim, diyetle alınan fruktoz gibi bir metabolik girdideki değişikliklerin, birbirine bağlı yollar aracılığıyla diğer metabolitleri ve genel fizyolojik durumları nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır. Bu tür ağ etkileşimleri, vücudun adaptif yanıtları için kritik öneme sahiptir ve çevresel dalgalanmalara rağmen sistemik dengeyi koruyan hiyerarşik düzenlemeye olanak tanır.^[1]

Hastalıkta Metabolik Düzensizlik

Metabolik yollardaki düzensizlik, birçok hastalığın altında yatan temel bir mekanizmadır ve terapötik müdahale için potansiyel hedefler sunar. Örneğin, SLC2A9gibi genlerin etkilediği anormal ürik asit seviyeleri, gut, metabolik sendrom ve renal ve kardiyovasküler hastalıklar gibi durumlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[18]Fruktoz tüketiminin neden olduğu hiperürisemi, diyet faktörlerinden kaynaklanan yolak düzensizliğinin, bu karmaşık sağlık sorunlarının gelişimine nasıl katkıda bulunabileceğini daha da göstermektedir.^[14] Kompansatuvar yanıtlar da dahil olmak üzere, hastalığa özgü bu mekanizmaları anlamak, metabolik dengeyi yeniden sağlamayı ve hastalığın ilerlemesini hafifletmeyi amaçlayan yeni terapötik stratejiler belirlemek için hayati öneme sahiptir.

References

[1] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, 2009.

[2] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 58.

[3] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394–1402.

[4] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 57.

[5] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.

[6] Pare, Guillaume, et al. “Novel Association of ABO Histo-Blood Group Antigen with Soluble ICAM-1: Results of a Genome-Wide Association Study of 6,578 Women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.

[7] Yuan, Xin, et al. “Population-Based Genome-Wide Association Studies Reveal Six Loci Influencing Plasma Levels of Liver Enzymes.” The American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520–528.

[8] Vitart, V et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.” Nat Genet. 2008 Apr;40(4):437-42.

[9] Wallace C. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008.

[10] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet. 2009 Jan;41(1):56-65.

[11] Doring, A et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.” Nat Genet. 2008 Apr;40(4):430-6.

[12] Scuteri A et al. “Genome wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with”. 2007.

[13] Kathiresan S. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.

[14] McArdle PF. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, 2008.

[15] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 12, 2008, pp. 2071–2078.

[16] Schaeffer, L., et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, no. 10, 2006, pp. 1745–1756.

[17] Augustin, R., et al. “Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking.”J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229–36.

[18] Cirillo, P., et al. “Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease.”J Am Soc Nephrol, vol. 17, no. 12 Suppl 3, 2006, pp. S165–S168.