Serbest Lanosterol
Lanosterol, hayvanlarda ve mantarlarda kolesterol ve diğer sterollerin biyosentezinde kritik bir metabolik ara üründür. Çok sayıda biyolojik süreç için temel olan karmaşık bir biyokimyasal yol olan mevalonat yolunda oluşan ilk siklik sterol bileşiğidir. Tetrasiklik bir triterpenoid olan kesin yapısı, doğrusal skualenden daha karmaşık sterollere geçişte önemli bir adımı işaret eder.
Biyolojik Temel
Squalenden lanosterol oluşumu, lanosterol sentaz (LSS) enzimi tarafından katalize edilir. Bu enzim, squalen epoksidaz (SQLE) tarafından squalenden türetilen 2,3-oksidosqualen üzerinde karmaşık bir siklizasyon reaksiyonu gerçekleştirir. Oluştuktan sonra, lanosterol, nihayetinde kolesterolü oluşturmak üzere demetilasyon ve indirgeme dahil olmak üzere bir dizi enzimatik modifikasyona uğrar. Lanosterol sentezi ve sonraki dönüşümünün düzenlenmesi, hücreler ve vücut içindeki genel kolesterol homeostazını etkileyerek sıkı bir şekilde kontrol edilir.
Klinik Önemi
Lanosterol metabolizmasının düzensizliği, kolesterol sentezindeki merkezi rolü nedeniyle önemli klinik sonuçlara yol açabilir. Lanosterolün değişen seviyeleri veya bozulmuş dönüşümü, kardiyovasküler hastalıklar da dahil olmak üzere çeşitli sağlık durumlarıyla ilişkili olan kolesterol seviyelerindeki dengesizliklere katkıda bulunabilir. Araştırmalar, lanosterolün göz sağlığındaki potansiyel rolünü de incelemiştir; özellikle katarakt oluşumu bağlamında, doğrudan uygulamasının protein agregatlarını çözmede umut vaat ettiği gösterilmiştir.
Sosyal Önem
Lanosterolün genetiğini ve metabolizmasını anlamak önemli sosyal öneme sahiptir. Bu, insan metabolik yollarının daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunur ve hiperkolesterolemi ile ilişkili kardiyovasküler riskleri yönetme stratejilerine ışık tutabilir. Ayrıca, lanosterolün katarakt tedavisinde olduğu gibi terapötik bir ajan olarak araştırılması, yaygın sağlık sorunlarına çözüm bulma potansiyelini vurgulayarak, cerrahi olmayan müdahaleler için yollar sunmakta ve yaşam kalitesini artırmaktadır. Lanosterolün incelenmesi aynı zamanda evrimsel biyolojiye de içgörüler sağlar, çünkü farklı yaşam formlarında çeşitli sterollerin ortak bir öncüsü olarak işlev görür.
Sınırlamalar
Serbest lanosterol ile ilgili, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve meta-analizlerden elde edilen bulguların yorumlanması, çeşitli metodolojik, istatistiksel ve biyolojik sınırlamalara tabidir. Bu faktörler, özelliğin genetik etkileri hakkında sonuçlar çıkarılırken dikkatli değerlendirmeyi gerektirmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Sınırlamalar
Çalışmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) doğasında bulunan kapsamlı çoklu test göz önüne alındığında, mütevazı genetik etkileri saptamada içsel sınırlamalara sahip olduğunu kabul etmektedir.[1] Bazı çalışmalar, daha büyük etki büyüklüklerine sahip, daha önce bildirilen ilişkilendirmeleri doğrulamak için yeterli güç gösterirken, fenotipik varyasyona daha küçük katkıları olan yeni varyantları tanımlama yeteneği kısıtlı kalmakta ve kapsamlı gen keşfi için daha büyük örneklem boyutlarını gerekli kılmaktadır.[2] Bu sınırlama, bulgular genellikle gerçek pozitif genetik ilişkilendirmeleri potansiyel olarak sahte olanlardan ayırmak için bağımsız kohortlarda doğrulamayı gerektirdiğinden, replikasyon zorluklarıyla daha da karmaşık hale gelmektedir.[3] Replikasyonun olmaması sadece yetersiz güçten değil, aynı zamanda çalışma tasarımındaki farklılıklardan veya farklı popülasyonlarda gözlemlenmeyen nedensel bir varyantla güçlü bağlantı dengesizliğinde olan aynı gen bölgesi içindeki farklı tek nükleotid polimorfizmlerinden (SNP'ler) de kaynaklanabilir.[4] Ayrıca, Affymetrix 100K GeneChip gibi erken nesil genotipleme dizilerinin genomik kapsamı sınırlıydı ve aday genler veya daha geniş genomik bölgeler içindeki ilgili genetik varyantları potansiyel olarak gözden kaçırabilirdi.[5] Eksik genotipleri çıkarmak ve SNP kapsamını artırmak için imputasyon analizleri kullanılmış olsa da, bu süreçler belirli bir belirsizlik derecesi getirmekte olup, allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen hata oranları bildirilmiştir.[6] Ayrıca, meta-analizlere dahil edilen SNP'ler için minimum RSQR 0,3 gibi seçim kriterleri, daha düşük imputasyon kalitesine sahip gerçek ilişkilendirmeleri istemeden dışlayabilir.[7] İlişkilendirmeleri daha kapsayıcı hale getirmek için bazen %80'lik nispeten liberal bir genotipleme çağrı oranı eşiği seçilmiştir; bu durum keşif potansiyelini artırırken, yanlış-pozitif sonuçların dahil edilme olasılığını da artırabilir.[1]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme
Bulguların genellenebilirliği konusunda önemli bir kısıtlama bulunmaktadır, zira birçok kohort ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşmaktaydı.[2] Bu demografik homojenlik, tanımlanan ilişkilerin genetik mimarinin ve bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) modellerinin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır. Ek olarak, bazı çalışmalar sağkalım yanlılığına tabi olabilir; bu durumda genetik analiz için mevcut katılımcılar, geniş popülasyondan doğası gereği daha sağlıklıdır ve bu durum gözlemlenen genetik etkileri potansiyel olarak çarpıtabilir.[5] Kovaryantlar için ayarlamalar yapma veya rezidüelleri kullanma çabaları gösterilmiş olsa da, kohortun doğuştan gelen özellikleri ve katılımcı toplama stratejileri, serbest lanosterol için genetik ilişkilerin yorumlanabilirliğini etkileyen yanlılıklar ortaya çıkarabilir.
Fenotiplerin tanımı ve değerlendirilmesi ek kısıtlamalar sunmaktadır. Örneğin, Friedewald formülü kullanılarak yapılan LDL kolesterol hesaplaması, özellikle yüksek trigliserit seviyeleri için atanan değerlerle birlikte potansiyel yanlışlıklar içermektedir.[2] Lipid düşürücü tedaviler alan bireyler için tedavi edilmemiş lipid değerlerinin impute edilmesi uygulaması, genetik analiz için gerekli olsa da, başka bir tahmin ve potansiyel hata katmanı eklemektedir.[2] Ayrıca, fenotipler genellikle yaş, cinsiyet ve köken-bilgilendirici temel bileşenler dahil olmak üzere çeşitli kovaryantlar için ayarlanmış ve bazen dönüştürülmüştür (örn., log-dönüştürülmüş trigliseritler).[2] Bu ayarlamalar karıştırıcı faktörleri azaltmayı amaçlasa da, aynı zamanda özelliğin doğal dağılımını değiştirebilir ve ham fenotip üzerindeki doğrudan genetik etkileri potansiyel olarak gizleyebilir.
Hesaba Katılmayan Genetik ve Çevresel Karmaşıklık
Bu çalışmaların çoğundaki kritik bir sınırlama, genetik varyantların kompleks fenotipleri nasıl etkilediğini derinden modüle edebilen gen-çevre etkileşimlerine yönelik sınırlı araştırmadır.[1] Genetik ilişkiler, diyet, yaşam tarzı veya ilaç gibi çevresel faktörlerin etki büyüklüğünü, hatta genetik etkinin yönünü önemli ölçüde değiştirmesiyle bağlama özgü bir şekilde ortaya çıkabilir. Bu etkileşimlerin kapsamlı analizlerinin yokluğu, serbest lanosterol için genetik yatkınlığın tam resminin henüz anlaşılamadığı ve yalnızca belirli çevresel koşullar altında belirgin olan önemli genetik etkilerin gözden kaçırılma potansiyelinin olduğu anlamına gelmektedir.[1] Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, serbest lanosterol dahil olmak üzere kompleks özelliklerin kalıtımının önemli bir kısmı genellikle açıklanamamış kalmakta olup, bu durum "eksik kalıtım" olarak adlandırılan bir olgudur.[8] Mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, meta-analizlerle bile, nadir varyantlar veya yapısal değişiklikler dahil olmak üzere genetik varyasyonun tüm spektrumunu tam olarak yakalayamayabilir veya genlerin düzenleyici bölgelerini kapsamlı bir şekilde karakterize edemeyebilir.[9] Gözlemlenen ilişkiler, istatistiksel olarak anlamlı olsa da, fenotipik varyansın genellikle sadece küçük bir kısmını açıklamakta; bu da çok daha fazla genetik ve genetik olmayan faktörün, karmaşık etkileşimleriyle birlikte, genel özellik varyasyonuna katkıda bulunduğunu ve serbest lanosterolün tam genetik mimarisini anlamada önemli bilgi boşlukları bıraktığını göstermektedir.
Varyantlar
Hidroksimetilglutaril-CoA Redüktaz (HMGCR) genindeki varyantlar, kolesterol sentezini düzenlemede kritik bir rol oynar ve kardiyovasküler sağlıkta anahtar bir faktör olan değişmiş düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir. HMGCR, öncüsü lanosterolün sentezi de dahil olmak üzere kolesterol üretimi için esas olan mevalonat yolundaki hız sınırlayıcı enzimi kodlar. Bu gen içindeki genetik varyasyonlar, enzimin aktivitesini etkileyebilir, böylece genel kolesterol üretimini ve serbest lanosterol gibi moleküllerin hücresel erişilebilirliğini etkiler.[10] Araştırmalar, HMGCR lokusundaki genetik varyasyonların plazma toplam kolesterol ve LDL-C seviyelerinde önemli değişikliklerle ilişkili olduğunu tutarlı bir şekilde göstermiştir, sıklıkla genom çapında anlamlılığa ulaşmıştır.[10] HMGCR geni içindeki spesifik varyantlar, alternatif ekleme (splicing) dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla aktivitesini etkileyebilir. Örneğin, bazı genetik varyasyonlar HMGCR haberci RNA'sının (mRNA) alternatif eklemesini modüle edebilir, ekson 13 gibi belirli eksonların atlanmasına yol açabilir.[10] Bu ekson atlaması okuma çerçevesini değiştirmez ancak katalitik alanında 53 amino asit eksik olan bir proteinle sonuçlanır ve enzim aktivitesini önemli ölçüde bozar.[10] Fonksiyonel HMGCR aktivitesindeki bir azalma tipik olarak daha düşük hücresel kolesterol sentezine yol açar, bu da, hücre içi kolesterol homeostazını sürdürmek için LDL-reseptör yolu aracılığıyla plazmadan kolesterol alımında telafi edici bir artışı tetikleyebilir.
CERT1 (Seramid Transfer Proteini) geni, lipit metabolizması ve hücre sinyalizasyonunda kritik bir süreç olan hücre içi seramid taşınmasında rol oynar. Doğrudan kolesterol sentez yolunun bir parçası olmasa da, CERT1, hücre zarlarının ayrılmaz bileşenleri olan sfingolipitlerin sentezinde ve taşınmasında rol oynar ve daha geniş lipit profillerini ve hücresel yanıtları etkileyebilir. Seramid metabolizmasındaki bozukluklar, CERT1 gibi genlerdeki genetik varyantlar veya diğer faktörler aracılığıyla olsun, kolesterol ve diğer lipitlerle ilişkili yolları dolaylı olarak etkileyebilir, potansiyel olarak lanosterol gibi sterol öncüllerinin dengesi de dahil olmak üzere genel metabolik ortamı etkileyebilir.[11] Genetik çalışmalar genellikle, kardiyovasküler sağlık üzerindeki kapsamlı etkilerini anlamak için çeşitli lipit taşıma ve metabolik süreçlerde yer alan genleri araştırır.[12] Tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rs12916, metabolik özelliklerle potansiyel ilişkileri açısından araştırılabilecek insan genomundaki spesifik bir varyasyonu temsil eder. rs12916'nin kesin fonksiyonel sonucu genomik konumuna bağlı olarak değişebilse de (örn. kodlama bölgesi, intron veya düzenleyici element), SNP'ler gen ekspresyonunu, protein yapısını veya ekleme verimliliğini etkileyebilir, böylece biyolojik yolları etkiler. Lipit metabolizması bağlamında, bu tür varyantlar, dislipidemi veya değişmiş kolesterol seviyeleri gibi durumlara genetik yatkınlıkları belirlemek için büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile sıklıkla incelenir.[13] rs12916 gibi spesifik SNP'lerin rolünü anlamak, metabolik yanıtlardaki bireysel farklılıklara ve potansiyel olarak serbest lanosterol gibi öncüllere olan ilgilerine dair içgörüler sağlayabilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12916 | HMGCR, CERT1 | low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement social deprivation, low density lipoprotein cholesterol measurement anxiety measurement, low density lipoprotein cholesterol measurement depressive symptom measurement, low density lipoprotein cholesterol measurement |
Lipid Sentezi ve Metabolizmasını Yöneten Moleküler ve Hücresel Yollar
Hücresel lipid metabolizması, kolesterol ve yağ asitleri dahil olmak üzere çeşitli lipid türlerinin sentezi, taşınması ve düzenlenmesi için karmaşık yolları kapsar.[14] Kolesterol biyosentezi için merkezi bir yol, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimi tarafından kritik olarak düzenlenen mevalonat yoludur.[15] HMGCR, lipid metabolizmasındaki rolüyle iyi bilinmektedir ve aktivitesi, kolestatik hiperkolesteroleminin patogenezinde rol oynayan lipoprotein-X gibi faktörlerden etkilenebilir.[16] Sentezin ötesinde, lipidlerin işlenmesi ve taşınması çok önemlidir; bu süreç, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünün (LDLR) degradasyonu gibi mekanizmaları içerir ve bu süreç, endoplazmik retikulum sonrası kompartımanlarda proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) tarafından hızlandırılır.[17] Başka bir anahtar enzim olan lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT), lipid metabolizmasında önemli bir rol oynar; bu durum, spesifik amino asit değişimleri nedeniyle alfa-LCAT aktivitesinin seçici kaybı ile karakterize balık gözü hastalığı gibi durumlara yol açan genetik kusurlarla kanıtlanmıştır.[6] Sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP-2) içerenler gibi düzenleyici ağlar, izoprenoid metabolizması (mevalonat yolunun bir dalı) ile adenozilkobalamin metabolizması arasında potansiyel bir bağlantı tanımlar ve hücresel biyokimyasal süreçlerin karmaşık ara bağlantılarını vurgular.[18] Ayrıca, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu gibi sinyal yolları çeşitli hücresel yanıtlarda rol oynar, ancak belirli lipid seviyeleriyle doğrudan bağlantıları değişebilir.[1]
Lipid Homeostazisinin Genetik ve Transkripsiyonel Düzenlenmesi
Lipid homeostazisinin sürdürülmesi, dolaşımdaki lipid düzeyleri için yüksek bir kalıtılabilirlik gözlenmesiyle birlikte, sıkı genetik ve transkripsiyonel kontrol altındadır.[19] Çok sayıda gen ve kodladıkları proteinler lipid metabolizmasında rol almakta olup, çeşitli lokuslardaki yaygın genetik varyantlar poligenik dislipidemiye katkıda bulunmaktadır.[2] Örneğin, HMGCR'deki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler), ekson 13'ün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL kolesterol düzeylerini etkilediği gösterilmiştir.[10] Benzer şekilde, PCSK9'daki dizi varyasyonları daha düşük LDL kolesterol ile ilişkilidir ve koroner kalp hastalığına karşı korunmaya katkıda bulunur.[20] Transkripsiyon faktörleri, lipid metabolizması için temel olan gen ekspresyonu paternlerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Nükleer reseptör 2A1 olarak da bilinen hepatik nükleer faktör 4 alfa (HNF4alpha), hepatik gen ekspresyonunun ve genel lipid homeostazisinin sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir.[21] Buna paralel olarak, hepatik nükleer faktör-1 alfa (HNF-1alpha), safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasının temel bir düzenleyicisidir.[22] Bu HNF transkripsiyon faktörleri, pankreas ve karaciğer gibi anahtar metabolik organlarda gen ekspresyonunu topluca kontrol eder.[23] Diğer genler, FADS1 FADS2 gen kümesi gibi, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile ilişkilidir ve çeşitli lipid bileşenleri üzerindeki genetik etkiyi daha da göstermektedir.[24]
Temel Biyomoleküller ve Lipit Dinamiğindeki Rolleri
Birçok kritik biyomolekül, lipit metabolizmasının karmaşık süreçlerini düzenler. HMGCR gibi enzimler kolesterol sentezinde merkezi bir role sahipken, LCAT dolaşımdaki lipoproteinler içindeki lipitleri modifiye eder.[15] Hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8, insan safra taşı hastalığı için bir yatkınlık faktörü olarak tanımlanmıştır ve kolesterol dışa akışı ile safra oluşumundaki rolünü vurgulamaktadır.[25] APOA1, APOA2 ve APOB dahil apolipoproteinler, lipitleri vücut boyunca taşımaktan sorumlu olan lipoproteinlerin ayrılmaz bileşenleridir.[13] LDLR gibi reseptörler, LDL kolesterolün hücresel alımı için çok önemlidir ve işlevleri, LDLR yıkımını kolaylaştıran PCSK9 gibi proteinler tarafından modüle edilir.[17] SREBP-2, HNF4alpha, HNF-1alpha ve androjen reseptörü (AR) dahil transkripsiyon faktörleri, lipit sentezi, taşınması ve katabolizmasında rol oynayan genlerin ekspresyonunu düzenler.[18] Örneğin, AR tarafından kontrol edilen dolaşımdaki androjen seviyelerindeki değişiklikler, cinsiyete özgü dislipidemilerle ilişkilidir.[4] Lipit taşınmasında doğrudan yer almayan yapısal bileşenler bile, örneğin NCAN (sinir sistemine özgü bir proteoglikan), genomik çalışmalarda tanımlanmıştır; ancak lipit konsantrasyonlarıyla doğrudan ilişkileri hemen belirgin olmayabilir.[6]
Sistemik Sonuçlar ve Patofizyolojik Süreçler
Lipid homeostazındaki bozulmalar, birden fazla organ sistemini etkileyen çeşitli patofizyolojik süreçlere yol açabilir. Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve trigliseritler gibi dolaşımdaki lipidlerin anormal seviyeleri ile karakterize dislipidemi, kardiyovasküler hastalıklar için önemli bir risk faktörüdür.[19] PCSK9 gibi genlerdeki genetik varyasyonlar, LDL seviyelerini etkileyebilir ve koroner kalp hastalığına karşı koruma sağlayabilir.[20] Tersine, LCAT gibi enzimlerdeki kusurlar, balık gözü hastalığı dahil spesifik lipid bozukluklarına yol açabilir.[26] Organ düzeyinde, karaciğer lipid metabolizmasında merkezi bir rol oynar; HNF transkripsiyon faktörleri hepatik gen ekspresyonunun ve genel lipid homeostazının sürdürülmesi için esansiyeldir.[21] Hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8, safra taşı hastalığı ile ilişkilidir ve karaciğerdeki lipid taşınımının safra bileşimini nasıl etkilediğini göstermektedir.[25] Metabolik organların ötesinde, lipidler ve düzenleyici yolları daha geniş sistemik etkilere sahip olabilir; örneğin, AR transkripsiyon faktörü tarafından düzenlenen androjen seviyelerindeki değişiklikler, cinsiyete özgü dislipidemilerle ilişkilidir.[4] Vasküler düz kas hücreleri bile, anjiyotensin II gibi faktörlere yanıt verir; bu da fosfodiesteraz 5A (PDE5A) ekspresyonunu artırabilir ve vasküler sağlık ile lipid ilişkili durumlarla dolaylı olarak ilişkili olabilecek cGMP sinyalini etkileyebilir.[27]
Lanosterol'ün Sterol Biyosentezi ve Metabolik Düzenlemedeki Rolü
Lanosterol, kolesterol biyosentezi için birincil yol olan mevalonat yolunda önemli bir ara madde görevi görür.[15] Bu metabolik yol, hücresel işlev için hayati önem taşıyan çeşitli steroller ve izoprenoidlerin üretimi için gereklidir. HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz) enzimi, bu kaskadın erken evrelerinde önemli bir düzenleyici rol oynar ve aktivitesi, genel kolesterol sentez oranını önemli ölçüde etkiler.[10] Verimli metabolik düzenleme, hücresel sterol homeostazını sürdürmek için lanosterol dahil ara maddelerin akışının hassas bir şekilde kontrol edilmesini sağlar.
Bu yolaktaki düzensizlik, örneğin HMGCR aktivitesindeki değişiklikler yoluyla, kolesterol seviyelerinde dengesizliklere yol açabilir. Örneğin, HMGCR'deki genetik varyasyonların LDL-kolesterol konsantrasyonlarını etkilediği gösterilmiştir, bu da enzimin lipid metabolizmasındaki kritik rolünü vurgulamaktadır.[10] Ayrıca, LIPC (hepatik lipaz) gibi diğer enzimler, trigliseritleri diasil- ve monoasilgliserollere ve yağ asitlerine parçalayarak daha geniş lipid metabolizmasına katkıda bulunur, bu da sterol yollarıyla ilgili genel metabolik tabloyu dolaylı olarak etkiler.[13]
Sterol Homeostazının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrolü
Lanosterolü içeren yollar da dahil olmak üzere sterol sentezi ve katabolizmasının karmaşık süreci, hem transkripsiyonel hem de post-translasyonel düzeylerde sofistike düzenleyici mekanizmalara tabidir. Anahtar transkripsiyon faktörleri, SREBP-2 (Sterol Düzenleyici Element-Bağlayıcı Protein 2) gibi, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasında yer alan genlerin ekspresyonunu kontrol etmede etkilidir ve böylece kolesterol sentez hızını doğrudan etkiler.[18] Karaciğerde, HNF4alpha ve HNF1alpha gibi hepatosit nükleer faktörler, genel hepatik gen ekspresyonunu ve lipid homeostazını sürdürmek için vazgeçilmezdir ve kolesterol ile lipid metabolizmasına katkıda bulunan çok sayıda genin koordineli regülasyonunu sağlar.[21] Gen ekspresyonu kontrolünün ötesinde, post-translasyonel modifikasyonlar ve alternatif ekleme olayları da yol aktivitesine ince ayar yapar. Örneğin, HMGCR genindeki ekson13'ün alternatif eklenmesi, LDL-kolesterol seviyelerini etkileyen bir mekanizma olarak tanımlanmıştır ve protein yapısındaki ince değişikliklerin nasıl önemli metabolik sonuçlara yol açabileceğini göstermektedir.[10] Bu çok katmanlı düzenleyici mekanizmalar, sterol sentez yollarının hücresel taleplere ve çevresel ipuçlarına uyarlanabilir olmasını sağlar.
Hücre İçi Sinyalleşme ve Yolak Çapraz Etkileşimi
Lanosterol ve bunu takip eden sterol metabolizmasını yöneten yolaklar izole değildir; aksine, fizyolojik değişikliklere dinamik yanıtlar verilmesini sağlayan daha geniş hücre içi sinyalleşme ağlarına derinlemesine entegre olmuşlardır. Mitogenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskadları bu tür sinyalleşme yolaklarına örnek teşkil eder ve TRIB1 (Tribbles homolog 1) gibi proteinlerin bu kaskadları kontrol ettiği ve lipid seviyelerini etkilemekle ilişkilendirildiği bilinmektedir.[28] Bu durum, MAPK sinyalleşmesini etkileyen faktörlerin, sırasıyla, lipid metabolizmasının belirli yönlerini modüle edebileceğini göstermektedir.
Ayrıca, sterol sentez yolu ile diğer metabolik yollar arasında önemli yolak çapraz etkileşimi meydana gelir. Örneğin, SREBP-2, izoprenoid metabolizması (lanosterol üretimini kapsar) ile adenosilkobalamin metabolizması arasında potansiyel bir düzenleyici bağlantı kurarak, farklı metabolik süreçlerin nasıl birbirine bağlı olduğunu göstermektedir.[18] Bu karmaşık etkileşim ağı, sterol homeostazisinin hücrenin genel metabolik durumu ve enerji dengesiyle uyumlu bir şekilde korunmasını sağlar.
Genetik Varyantlar, Metabolik Akış ve Hastalık İlişkisi
Genetik varyasyonlar, özellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), lipid metabolik yollarının verimliliğini ve akışını modüle etmede önemli bir rol oynamakta, dolaşımdaki lipid seviyelerinde gözlemlenen farklılıklara yol açmakta ve kardiyovasküler hastalık riskini etkilemektedir.[6] Örneğin, LIPC'deki varyantlar, çeşitli gliserofosfatidilkolinler, gliserofosfatidiletanolaminler ve sfingomiyelinlerin konsantrasyonları ile ayrıca HDL kolesterol ve trigliserit seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkili olup, bu ilişkilerin altında yatan biyokimyasal mekanizmalara dair bilgiler sunmaktadır.[13] Benzer şekilde, FADS1/FADS2 gen kümesindeki yaygın genetik varyantlar yağ asidi kompozisyonunu etkileyerek, genetik faktörlerin enzimatik reaksiyonları nasıl değiştirebileceğini ve metabolit profillerini nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[13] Bu birbiriyle bağlantılı yollardaki disregülasyon, genellikle yaygın genetik varyantların kümülatif etkisiyle etkilenerek, dislipidemi ve koroner arter hastalığı gibi karmaşık durumlara katkıda bulunur.[2] LCAT, ABCA1, CETP, LDLR, PCSK9 ve ANGPTL3 ile ANGPTL4 gibi genler, lipid konsantrasyonlarını ve hastalık yatkınlığını etkileyen kritik lokuslar olarak tanımlanmıştır.[6] Bu mekanistik bağlantıların kapsamlı bir şekilde anlaşılması ve genetik varyasyonların etkisi, potansiyel terapötik hedeflerin belirlenmesi ve lipidle ilişkili bozuklukları yönetmek için kişiselleştirilmiş yaklaşımlar geliştirmek için hayati öneme sahiptir.[29] Sağlanan bağlamda 'serbest lanosterol' hakkında bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle, verilen kaynaklara dayanarak klinik uygunluk bölümü oluşturulamaz.
References
[1] Vasan, R. S. et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S9. PubMed, PMID: 17903301.
[2] Kathiresan, S., et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1478-1483.
[3] Benjamin, E. J. et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S1. PubMed, PMID: 17903293.
[4] Sabatti, C., et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1445-1452.
[5] Lunetta, K. L. et al. "Genetic correlates of longevity and selected age-related phenotypes: a genome-wide association study in the Framingham Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S3. PubMed, PMID: 17903295.
[6] Willer, C. J. et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169. PubMed, PMID: 18193043.
[7] Yuan, X. et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-528. PubMed, PMID: 18940312.
[8] Benyamin, B. et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65. PubMed, PMID: 19084217.
[9] Yang, Q. et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S2. PubMed, PMID: 17903294.
[10] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 12, 2008, pp. 2297-2303.
[11] Wallace, Chris, et al. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[12] Sabatti, C. et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-42. PubMed, PMID: 19060910.
[13] Gieger, C., et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[14] Vance, J. E. "Membrane lipid biosynthesis." Encyclopedia of Life Sciences: John Wiley & Sons, Ltd: Chichester, 2001.
[15] Goldstein, J. L., and Brown, M. S. "Regulation of the mevalonate pathway." Nature, vol. 343, no. 6257, 1990, pp. 425-430.
[16] Walli, A. K., and Seidel, D. "Role of lipoprotein-X in the pathogenesis of cholestatic hypercholesterolemia. Uptake of lipoprotein-X and its effect on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase." J Clin Invest, vol. 74, no. 3, 1984, pp. 867-879.
[17] Maxwell, K. N., et al. "Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment." Proc Natl Acad Sci USA, vol. 102, no. 6, 2005, pp. 2069-2074.
[18] Murphy, C., et al. "Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism." Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, no. 2, 2007, pp. 359-364.
[19] Aulchenko, Y. S. et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 43-55. PubMed, PMID: 19060911.
[20] Cohen, J. C., et al. "Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease." N Engl J Med, vol. 354, no. 12, 2006, pp. 1264-1272.
[21] Hayhurst, G. P., et al. "Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis." Mol Cell Biol, vol. 21, no. 4, 2001, pp. 1393-1403.
[22] Shih, D. Q., et al. "Hepatocyte nuclear factor-1alpha is an essential regulator of bile acid and plasma cholesterol metabolism." Nat Genet, vol. 27, no. 4, 2001, pp. 375-382.
[23] Odom, D. T., et al. "Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors." Science, vol. 303, no. 5662, 2004, pp. 1378-1381.
[24] Schaeffer, L., et al. "Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids." Hum Mol Genet, vol. 15, no. 10, 2006, pp. 1745-1756.
[25] Buch, S., et al. "A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease." Nat Genet, vol. 39, no. 8, 2007, pp. 995-999.
[26] Kathiresan, S., et al. "A molecular defect causing fish eye disease: an amino acid exchange in lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT) leads to the selective loss of alpha-LCAT activity." Proc Natl Acad Sci USA, vol. 88, no. 11, 1991, pp. 4855-4859.
[27] Kim, D., et al. "Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling." J Mol Cell Cardiol, vol. 38, no. 1, 2005, pp. 175-184.
[28] Kiss-Toth, E., et al. "Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades." J Biol Chem, vol. 279, no. 41, 2004, pp. 42703-42708.
[29] Altmaier, Elisabeth, et al. "Bioinformatics analysis of targeted metabolomics - uncovering old and new tales of diabetic mice under medication." Endocrinology, vol. 149, no. 7, 2008, pp. 3478-3489.