VLDL'deki Serbest Kolesterol
Çok düşük yoğunluklu lipoproteindeki (VLDL) serbest kolesterol, VLDL partiküllerinin yüzey tek tabakasına gömülü esterleşmemiş kolesterol moleküllerini ifade eder. VLDL, başlıca karaciğerde sentezlenen, diyetle alımdan türetilen veya endojen olarak sentezlenen yağlar olan trigliseritler için ana taşıma aracı olarak hizmet eden bir lipoprotein türüdür. VLDL trigliserit açısından zengin olsa da, yapısı ve işlevi için hayati öneme sahip olan kolesterol, fosfolipidler ve apolipoproteinleri de içerir. Serbest kolesterol bileşeni, VLDL partikülünün yüzeyinin akışkanlığını ve bütünlüğünü korumak için hayati öneme sahiptir ve kan dolaşımındaki enzimler ve reseptörlerle etkileşimleri kolaylaştırır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Karaciğer, VLDL partiküllerini üretir ve bunlar daha sonra kan dolaşımına salgılanır. Bu partiküller, trigliseritleri enerji veya depolama için çeşitli dokulara taşır. Dolaşım sırasında, VLDL, trigliseritleri hidrolize eden lipoprotein lipaz (LPL) tarafından enzimatik modifikasyona uğrar; bu da VLDL partikülünün boyutunu küçültür ve kolesterolün göreceli oranını artırır. Bu süreç, VLDL’yi ara yoğunluklu lipoprotein (IDL) ve ardından düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) haline dönüştürür. VLDL yüzeyindeki serbest kolesterol, partikülün yapısını korumak ve metabolik yolculuğu sırasında diğer moleküller ve hücre yüzeyleriyle etkileşime girmesini sağlamak için kritiktir. Genetik faktörler, VLDL içindeki lipid seviyeleri de dahil olmak üzere, dolaşımdaki lipid seviyelerinin düzenlenmesini önemli ölçüde etkiler.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”VLDL ve taşıdığı kolesterolün yüksek seviyeleri, kanda anormal lipid konsantrasyonları ile karakterize bir durum olan dislipideminin temel bir yönüdür. Yüksek LDL kolesterol ve trigliserid seviyeleri dahil olmak üzere dislipidemi, koroner arter hastalığı gibi kardiyovasküler hastalıklar için önemli bir risk faktörüdür.[2]VLDL’deki serbest kolesterolün rolünü anlamak, lipid metabolizmasına ve kardiyovasküler sağlık üzerindeki etkisine kapsamlı bir bakış açısı sunar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL kolesterol ve trigliseridleri etkileyenler de dahil olmak üzere, VLDL ile metabolik olarak bağlantılı olan lipid konsantrasyonlarıyla ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[1] Örneğin, LPL ve MLXIPLgibi genler plazma trigliserid seviyeleriyle ilişkilendirilmişken,HMGCR, LDLR, PCSK9, CELSR2, PSRC1 ve SORT1 ise LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla bağlantılıdır.[1]Bu genetik bilgiler, lipoprotein seviyelerini düzenleyen yolların karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Dislipidemi ile sıklıkla kötüleşen kardiyovasküler hastalıklar, her yıl milyonlarca ölüme katkıda bulunarak önemli bir küresel sağlık yükünü temsil etmektedir.[2] Dolaşımdaki lipid düzeylerinin yüksek kalıtsallığı, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemede ve hedefe yönelik müdahaleler geliştirmede genetik araştırmanın önemini vurgulamaktadır.[1]VLDL kolesterolü etkileyen genetik ve biyolojik faktörleri aydınlatarak, araştırmacılar dislipidemiyi yönetmek ve dünya genelinde kardiyovasküler hastalık görülme sıklığını azaltmak için tanı araçlarını, önleyici stratejileri ve tedavi yaklaşımlarını iyileştirmeyi hedeflemektedir. Bu bilgi, kalp sağlığını teşvik etmeye ve bu yaygın durumların toplumsal etkisini ele almaya odaklanan halk sağlığı girişimleri için çok önemlidir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) içerisindeki serbest kolesterol düzeyleri de dahil olmak üzere, bir bireyin lipid profilini modüle etmede önemli bir rol oynamaktadır. Birçok gen, VLDL’in üretimi, metabolizması ve klirensinde merkezi bir role sahiptir; belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) bu karmaşık süreçleri etkilemektedir. Örneğin,APOE-APOC1 gen kümesi, trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin katabolizması için kritik öneme sahiptir. APOEtarafından kodlanan Apolipoprotein E, hücresel reseptörler için bir ligand görevi görerek karaciğer tarafından VLDL kalıntılarının alımını kolaylaştırır. Bu bölgedekirs1065853 varyantı, bu klirensin verimliliğini etkileyebilir, böylece dolaşımdaki VLDL düzeylerini ve serbest kolesterol içeriklerini etkileyebilir.[3] Benzer şekilde, APOB, VLDL’nin karaciğerden montajı ve salgılanması için gerekli olan birincil yapısal proteini olan apolipoprotein B’yi kodlar;rs676210 gibi varyasyonlar VLDL partikül sayısını ve boyutunu etkileyebilir. LPL geni, rs117026536 gibi varyantlarla, VLDL’deki trigliseritleri hidrolize etmek için kritik bir enzim olan lipoprotein lipazı kodlayarak, doğrudan yeniden şekillenmelerini ve serbest kolesterolün nihai salınımını etkiler.LPA ve LPAL2 genleri, rs10455872 , rs73596816 ve rs117733303 varyantları dahil olmak üzere, başlıca lipoprotein(a) metabolizmasındaki rolleriyle bilinirler, ancak genetik varyasyonları genel lipid taşınım dinamiklerini ve VLDL özelliklerini dolaylı olarak da etkileyebilir.[4] Diğer genler, VLDL serbest kolesterolü üzerindeki etkilerini daha geniş metabolik düzenleme yoluyla gösterir. GCKR, hepatik glikoz metabolizmasında de novo lipogenezi etkileyen önemli bir enzim olan glukokinaz aktivitesini kontrol eden glukokinaz düzenleyici proteini kodlar.GCKR genindeki rs1260326 varyantı, yüksek trigliserit düzeyleri ile ilişkilidir ve VLDL üretimi ve dolayısıyla serbest kolesterol bileşimi üzerinde bir etki olduğunu düşündürmektedir.[4] ChREBP olarak da bilinen MLXIPL, karaciğerde yağ asidi sentezi ve glikoz metabolizmasında yer alan genlerin ekspresyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür.MLXIPL genindeki rs34060476 varyantı, bu düzenleyici aktiviteyi değiştirebilir, hepatik lipid üretiminde ve VLDL partiküllerine yüklenen serbest kolesterol miktarında değişikliklere yol açabilir. Ayrıca,TRIB1AL (Tribbles homolog 1), rs28601761 varyantı ile, hepatik lipid sentezi ve VLDL salgılanmasında rol oynayan temel transkripsiyon faktörlerinin stabilitesini etkileyerek lipid metabolizmasını düzenlemede rol oynar ve böylece VLDL-kolesterol ve trigliserit düzeylerini etkiler.[4] Son olarak, bazı genler, VLDL montajında doğrudan yer almasalar da, çeşitli hücresel fonksiyonlar aracılığıyla yine de lipid homeostazını etkileyebilir. ZPR1 (Zinc Finger Protein, Recombinant 1), rs964184 varyantını içeren, protein bozunumu ve hücre döngüsü düzenlenmesinde rol oynar. VLDL serbest kolesterolüne doğrudan bir bağlantı daha az tanımlanmış olsa da, hücresel sağlığı ve protein döngüsünü sürdürmedeki rolü, hepatik lipid işleme veya lipoprotein montajında yer alan metabolik yolları dolaylı olarak etkileyebilir. Benzer şekilde,DOCK7 (Dedicator of Cytokinesis 7), rs11207997 varyantı ile, başlıca nöronal gelişim ve sitoskeletal dinamiklerdeki fonksiyonlarıyla tanınır. Ancak, genetik çalışmalar DOCK7varyantları ile çeşitli lipid özellikleri arasında ilişkilendirmeler tanımlamış olup, metabolik düzenlemede dolaylı bir rol önermektedir; bu rol muhtemelen adipoz doku fonksiyonunu, enerji dengesini veya hepatik lipid işlemeyi etkileyen yollar aracılığıyla olup, nihayetinde VLDL bileşimini ve serbest kolesterol düzeylerini etkileyebilir.[4]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Lipoprotein Düzenlenmesinin Genetik Mimarisi
Section titled “Lipoprotein Düzenlenmesinin Genetik Mimarisi”Dolaşımdaki lipid düzeyleri, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partiküllerinde bulunanlar da dahil olmak üzere, yüksek oranda kalıtsal özelliklerdir ve çalışmalar, konsantrasyonlarını etkileyen güçlü bir genetik bileşenin varlığını ortaya koymuştur.[1], [5] VLDL kolesterolündeki değişiklikleri kapsayan dislipidemi, genellikle çok sayıda lokustaki yaygın varyantların bir bireyin genel lipid profiline katkıda bulunduğu karmaşık bir poligenik temelden kaynaklanır.[6] Poligenik riskin ötesinde, aşırı lipid değerleri ile karakterize Mendelyen dislipidemi formları, lipid metabolizması için kritik olan spesifik genlerin ve proteinlerin rolünü ortaya koymuştur.[1] Lipoproteinlerin metabolizmasını etkileyen ve böylece VLDL bileşimini etkileyen çeşitli genler ve genetik bölgeler tanımlanmıştır. Örneğin, MLXIPL, ANGPTL3 ve APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 kümesi gibi, trigliserit metabolizması için kritik olan genlerdeki varyantlar, plazma trigliserit düzeyleri ile ilişkilidir.[5], [7], [8]VLDL, trigliseritlerin birincil taşıyıcısı olduğundan, bu genetik varyasyonlar, kolesterol içeriği de dahil olmak üzere VLDL partikül sayısını ve bileşimini doğrudan etkileyebilir. VLDL’deki trigliseritleri hidrolize etmekten sorumlu lipoprotein lipazı kodlayanLPL gibi diğer genler ve VLDL kalıntı alımında rol oynayan APOE-APOC1-APOC4-APOC2 kümesi, aynı zamanda VLDL işlenmesi ve temizlenmesinin temel belirleyicileridir ve genel kolesterol yükünü etkiler.[1], [5], [8]
Lipid Homeostazı Üzerine Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Lipid Homeostazı Üzerine Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, VLDL bileşimini etkileyenler de dahil olmak üzere genel lipid profillerinin kritik belirleyicileridir. Beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite ve diğer yaşam tarzı seçimleri, hepatik lipid sentezi ve salgılanmasını önemli ölçüde modüle ederek, VLDL partiküllerinin miktarını ve kolesterol içeriğini doğrudan etkileyebilir. Araştırmalar sürekli olarak vurgulamaktadır ki, kan lipoprotein ve trigliserit seviyeleri, çevresel maruziyetlerden etkilendiği yaygın olarak kabul edilen kardiyovasküler hastalık için önemli risk faktörleridir.[5], [6]Sosyoekonomik faktörler ve coğrafi etkiler, genellikle belirli yaşam tarzı ve beslenme düzenleriyle ilişkilendirilir; bu da popülasyonlar arasında lipid metabolizmasındaki varyasyonlara daha fazla katkıda bulunabilir. VLDL kolesterolü için spesifik detaylar sağlanmamış olsa da, popülasyon tabanlı çalışmalar, “kayıt merkezi” gibi faktörler için sıklıkla düzeltme yapar.[5]Bu durum, genel lipid seviyelerini etkileyen çevresel ve yaşam tarzı bölgesel farklılıklarını dolaylı olarak hesaba katar. Bu dış faktörler, dislipidemiye genetik olarak yatkın eğilimleri tetikleyebilir veya kötüleştirebilir; bu da bireyin VLDL profilini şekillendiren karmaşık bir gen-çevre etkileşimini ortaya koyar.
Komorbiditeler, Yaş ve Farmakolojik Etkiler
Section titled “Komorbiditeler, Yaş ve Farmakolojik Etkiler”VLDL’ın kolesterol içeriği de dahil olmak üzere bileşimi, çeşitli fizyolojik faktörler, komorbiditeler ve ilaç etkilerinden önemli ölçüde etkilenir. Yaş, lipid düzeylerini etkileyen köklü bir faktördür; araştırmacılar, yaşa bağlı değişiklikleri hesaba katmak için lipoprotein konsantrasyonlarının analizlerinde rutin olarak “yaş ve yaş2” için ayarlama yaparlar.[5] Bireyler yaşlandıkça, metabolik yollardaki değişiklikler, VLDL üretiminde ve klerensinde değişikliklere yol açabilir.
Tip 2 diyabet gibi komorbiditeler, dislipidemi ile güçlü bir şekilde bağlantılıdır ve VLDL metabolizmasını önemli ölçüde etkileyebilir. Lipid lokuslarını araştıran birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması, tip 2 diyabetli bireyleri dahil etmiş veya bu bireylerle zenginleştirilmiştir; bu da bu durumun lipid profilleri üzerindeki derin etkisini vurgulamaktadır.[1]Diyabet, hepatik VLDL üretiminde artışa ve VLDL klerensinde bozulmaya yol açarak kolesterol içeriğini etkileyebilir. Ayrıca, farmakolojik müdahaleler, özellikle lipid düşürücü tedaviler, lipid düzeylerinin güçlü değiştiricileridir. Bu tür ilaçları kullanan bireyler, tedavi edilmemiş lipid konsantrasyonlarının incelenmesini sağlamak amacıyla genetik ilişkilendirme analizlerinden genellikle dışlanır; bu da VLDL de dahil olmak üzere lipoprotein profilleri üzerindeki önemli etkilerini vurgular.[5], [6]
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Çok Düşük Yoğunluklu Lipoproteinler (VLDL), karaciğerde sentezlenen, başlıca trigliseritleri ve kolesterolü vücuttaki çeşitli dokulara taşımaktan sorumlu bir lipoprotein partikül türüdür. VLDL partikülleri içindeki serbest kolesterol seviyesi, lipid metabolizması ve genel kardiyovasküler sağlığın önemli bir göstergesidir; zira düzensizliği ateroskleroz ve ilişkili durumların gelişimine katkıda bulunabilir.[8] VLDL metabolizmasını ve kolesterol içeriğini yöneten karmaşık moleküler, genetik ve fizyolojik süreçleri anlamak, hastalıktaki rolünü kavramak için çok önemlidir.
Lipoprotein Dinamikleri ve Sistemik Lipid Taşınımı
Section titled “Lipoprotein Dinamikleri ve Sistemik Lipid Taşınımı”Lipoproteinler, kolesterol ve trigliseritler gibi hidrofobik yağların kan dolaşımının sulu ortamında taşınmasını kolaylaştıran, lipidler ve proteinlerden oluşan kompleks partiküllerdir. Trigliserit açısından zengin VLDL partikülleri, karaciğer tarafından sentezlenir ve salgılanır, yeni sentezlenen lipidler için ilk taşıyıcılar olarak görev yapar.[9] VLDL dolaşırken, trigliseritleri periferik dokulara boşaltır, VLDL kalıntılarına ve nihayetinde hücrelere kolesterolün ana taşıyıcısı olan Düşük Yoğunluklu Lipoproteinlere (LDL) dönüşür.[8] Tersine, Yüksek Yoğunluklu Lipoproteinler (HDL), ters kolesterol taşınımında rol oynar, fazla kolesterolü dokulardan uzaklaştırır ve karaciğere geri döndürür.[8]Bu lipoprotein sınıfları ile serbest kolesterol de dahil olmak üzere lipid yükleri arasındaki denge, metabolik homeostazı sürdürmek ve aterosklerozun bir özelliği olan arterlerde kolesterolün kümülatif birikimini önlemek için kritik öneme sahiptir.[8]Lipoprotein metabolizmasındaki bozukluklar, genellikle LDL kolesterol veya trigliserit seviyelerinde yükselmeye yol açarak, koroner arter hastalığı (CAD) ve inme riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[8] Örneğin, yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları KAH riskini önemli ölçüde artırırken, yüksek HDL kolesterol konsantrasyonları koruyucudur.[8]Karaciğer ve bağırsaklar tarafından salgılanan apolipoprotein C-III (APOC3) proteini, hem HDL hem de VLDL gibi apoB içeren lipoproteinlerin bir bileşenidir ve metabolizmalarının düzenlenmesinde kritik bir rol oynar.[9] ApoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını bozar, aynı zamanda HDL katabolizmasını da artırıyor gibi görünmektedir.[9] İnsan APOC3’teki bir null mutasyonun, uygun bir plazma lipid profili ve kardiyovasküler olaylara karşı koruma sağladığı gösterilmiştir.[9]
Kolesterol ve Trigliserit Metabolizmasını Yöneten Moleküler Yollar
Section titled “Kolesterol ve Trigliserit Metabolizmasını Yöneten Moleküler Yollar”Kolesterol ve trigliserit sentezi ve yıkımını düzenleyen hücresel ve moleküler yollar, VLDL’ın serbest kolesterol içeriğini belirlemede merkezi bir rol oynar. Kolesterol biyosentezi,MVK tarafından kodlanan mevalonat kinaz tarafından katalize edilen anahtar bir erken adımla başlayan bir dizi enzimatik adım içerir.[8] HMGCR tarafından kodlanan HMG-CoA redüktaz gibi diğer bir önemli enzim de kolesterol biyosentezinde erken bir adımı katalize eder ve aktivitesi sıkı bir şekilde düzenlenir.[8] HMGCR’deki genetik varyasyonlar, ekson 13’ün alternatif eklenmesi gibi süreçleri etkileyerek LDL kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[10] VLDL’nin birincil lipit bileşeni olan trigliseritlerin sentezi, trigliserit sentez genlerinin promotörlerindeki spesifik motiflere bağlanıp onları aktive eden MLXIPL gibi proteinlerden etkilenir.[8] Sentezin ötesinde, lipoproteinlerin katabolizması ve hücrelere alımı da eşit derecede önemlidir. PCSK9(Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9), Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü (LDLR)‘nü transkripsiyon sonrası düzenleyen ve yıkımını hızlandıran anahtar bir enzimdir.[11] Bu yıkım, kandan LDL kolesterolü temizlemek için mevcut olan LDLR sayısını azaltır ve böylece genel kolesterol seviyelerini etkiler.[11] ANGPTL4gibi diğer proteinlerin, VLDL’deki trigliseritlerin yıkımı için kritik bir enzim olan lipoprotein lipazı inhibe ettiği bilinmektedir.[6]Bu karmaşık düzenleyici ağlar, serbest kolesterol dahil olmak üzere lipitlerin, VLDL ve diğer lipoprotein partikülleri içinde uygun şekilde paketlenmesini, taşınmasını ve hedeflerine ulaştırılmasını sağlar.
Lipoprotein Seviyeleri Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Lipoprotein Seviyeleri Üzerindeki Genetik Etkiler”Genetik faktörler, VLDL’deki serbest kolesterol dahil olmak üzere dolaşımdaki lipid seviyelerindeki bireysel farklılıkların belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır.[12] Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS), HDL kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritlerdeki varyasyonlarla ilişkili çok sayıda lokus tanımlayarak dislipideminin poligenik yapısına dair bilgiler sağlamıştır.[6] APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 ve APOE-APOC1-APOC4-APOC2 gibi genler, lipid metabolizmasını etkileyen gen kümelerinin önde gelen örnekleridir.[12] Örneğin, PCSK9 gibi genlerdeki yaygın varyantlar düşük LDL kolesterol seviyeleri ve koroner kalp hastalığına karşı koruma ile ilişkilendirilirken, PCSK9’daki mutasyonlar otozomal dominant hiperkolesterolemiye de neden olabilir.[13] Diğer genetik lokuslar da belirli lipid fenotipleriyle ilişkilendirilmiştir. TRIB1, MLXIPL ve ANGPTL3 yakınındaki varyantlar plazma trigliserit seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[5] Makrofajlar üzerindeki fosfatidilserin reseptörleri olarak bilinen 5q23 lokusundaki TIMD4 ve HAVCR1 genleri ile bir transkripsiyon faktörü olan 20q12 lokusundaki MAFB, LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[6] HNF4A ve HNF1A gibi transkripsiyon faktörleri de plazma kolesterol seviyelerini etkilemekte olup, HNF1A’daki spesifik varyantlar lipoprotein varyasyonunu etkilemektedir.[6] Bu genetik bilgiler, bireyin lipid profilini ve dolayısıyla VLDL gibi lipoproteinlerin bileşimini şekillendirmede birden fazla genin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.
Lipid Homeostazında Düzenleyici Proteinler ve Reseptör Etkileşimleri
Section titled “Lipid Homeostazında Düzenleyici Proteinler ve Reseptör Etkileşimleri”Lipoprotein metabolizmasının hassas kontrolü, çeşitli düzenleyici proteinlerin, enzimlerin ve reseptörlerin koordineli eylemine büyük ölçüde bağlıdır.APOC3gibi apolipoproteinler, lipoprotein partiküllerinin ayrılmaz bileşenleridir ve yapılarını, enzimler ve reseptörlerle olan etkileşimlerini modüle ederler.[9] VLDL’ın bir bileşeni olarak, APOC3 bu partiküllerin katabolizmasını ve hepatik alımını doğrudan etkiler, böylece VLDL’in ve onunla ilişkili kolesterolün genel seviyelerini etkiler.[9] ANGPTL4tarafından inhibe edilen lipoprotein lipaz (LPL) gibi enzimler, VLDL içindeki trigliseritleri hidrolize etmek için kritik öneme sahiptir; bu, yağ asitlerinin dokulara salınmasını ve ardından VLDL partiküllerinin yeniden şekillenmesini sağlar.[6] Reseptörler, özellikle LDLR, kolesterol açısından zengin lipoproteinlerin dolaşımdan temizlenmesinde çok önemli bir rol oynar. LDLR’nin aktivitesi ve miktarı, LDLR yıkımını teşvik eden PCSK9 tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir, böylece karaciğerin LDL ve VLDL kalıntılarını uzaklaştırma kapasitesi azalır.[11] Glikoziltransferaz olan GALNT2 gibi diğer proteinler, lipoproteinleri veya reseptörlerini potansiyel olarak modifiye edebilir, böylece metabolizmalarını daha da etkileyebilir.[8]Ağırlıklı olarak karaciğerde meydana gelen bu moleküler etkileşimler, lipid homeostazını sürdürmek için temeldir ve VLDL ile diğer dolaşımdaki lipoproteinler tarafından taşınan serbest kolesterol miktarını doğrudan etkiler.
Lipit Sentezi ve Yıkımının Transkripsiyonel Kontrolü
Section titled “Lipit Sentezi ve Yıkımının Transkripsiyonel Kontrolü”Lipit metabolizmasının, trigliserit ve kolesterol sentezi dahil olmak üzere, düzenlenmesi transkripsiyonel düzeyde sıkı bir şekilde kontrol edilir ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) montajı için lipitlerin mevcudiyetini etkiler.MLXIPL geni (aynı zamanda ChREBP olarak da bilinir), trigliserit sentezinden sorumlu genlerin promotorları içindeki belirli motiflere bağlanarak ve onları aktive ederek bu süreçte kritik bir rol oynayan bir protein kodlar.[8] Bu doğrudan transkripsiyonel aktivasyon, VLDL partiküllerine dahil edilmek üzere mevcut olan toplam trigliserit havuzuna katkıda bulunur. Benzer şekilde, transkripsiyon faktörü SREBP2, hem kolesterol biyosentezi hem de yıkımında rol alan genlerin ekspresyonunu yöneterek dengeli bir hücresel kolesterol tedariki sağlar.[8] Bu koordineli transkripsiyonel kontrol, ortak bir promotora sahip olan ve her ikisi de SREBP2 tarafından düzenlenen MVK ve MMAB gibi genlere kadar uzanır.[8] Bu tür bir ortak düzenleme, kolesterole olan hücresel talebin hem sentetik hem de katabolik yolların eş zamanlı aktivasyonunu veya baskılanmasını belirlediği ince ayarlı bir geri bildirim döngüsünü işaret eder. MLXIPL tarafından trigliserit sentezinin aktivasyonu ve SREBP2tarafından kolesterol metabolizmasının daha geniş düzenlenmesi, nihayetinde VLDL içindeki serbest kolesterol dahil olmak üzere dolaşımdaki lipoproteinlerin lipit içeriğini ve kompozisyonunu belirleyen karmaşık bir düzenleyici ağdaki anahtar düğümleri temsil eder.
Kolesterol Homeostazında Enzimatik Yollar
Section titled “Kolesterol Homeostazında Enzimatik Yollar”Kolesterol homeostazı, lipit konsantrasyonlarını sürdürmek için kritik olan spesifik enzimatik adımları içeren, sentezi ve yıkımı arasındaki hassas bir dengeye dayanır. MVK geni, kolesterol biyosentez yolundaki erken, hız sınırlayıcı bir adımı katalize eden mevalonat kinaz enzimini kodlar.[8] Bu enzimin aktivitesi, kolesterol üretimi için gerekli öncüllerin sentezlenmesi açısından esastır ve bu sayede VLDL paketlemesi için mevcut hücresel kolesterol havuzunu doğrudan etkiler. Buna karşılık, MMAB geni, kolesterol yıkımından sorumlu bir metabolik yolda yer alan bir proteini kodlar.[8] Her ikisi de SREBP2’nin transkripsiyonel kontrolü altında olan MVK ve MMAB’nin eş konumlanması ve ortak promotörü, kolesterol akışı için entegre bir düzenleyici mekanizmayı vurgulamaktadır.[8] Bu hiyerarşik düzenleme, hücresel mekanizmanın hem üretimini hem de yıkımını eş zamanlı olarak modüle ederek kolesterol seviyelerini hızla ayarlayabilmesini sağlar. Böylesine hassas metabolik düzenleme, genel lipit profili ve VLDL’nin kolesterol içeriği üzerinde etkileri olan kolesterolün aşırı birikmesini veya tükenmesini önlemek için hayati öneme sahiptir.
Lipoprotein Metabolizmasının Sistemik Regülatörleri
Section titled “Lipoprotein Metabolizmasının Sistemik Regülatörleri”Doğrudan sentez ve yıkımın ötesinde, daha geniş sistemik regülatörler genel lipid ve lipoprotein metabolizması üzerinde önemli bir etki gösterir.ANGPTL3, fareler üzerinde yapılan çalışmalarda gösterildiği gibi, lipid metabolizmasının önemli bir regülatörü olarak işlev gören bir protein homologunu kodlar.[8] Bu geniş düzenleyici rol, ANGPTL3’ün VLDL dahil olmak üzere çeşitli lipoproteinlerin işlenmesini ve temizlenmesini etkileyebileceğini ve böylece dolaşımdaki serbest kolesterol seviyelerini etkileyebileceğini düşündürmektedir.
Dahası, ANGPTL3 ile ilişkili bir gen olan ANGPTL4’teki nadir genetik varyantlar, insanlarda yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve trigliseridlerin değişmiş konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir.[8] Bu bulgular, ANGPTLailesinin sistemik lipid homeostazını düzenlemedeki kritik rolünün altını çizmektedir. Özellikle trigliserid metabolizması üzerindeki etkileri, VLDL partikülleri trigliserid açısından zengin olduğundan ve metabolizmaları, kolesterolün lipoproteinler arasındaki dağılımıyla yakından bağlantılı olduğundan, VLDL ile oldukça ilişkilidir.
Post-Translasyonel Modifikasyon ve Reseptör Etkileşimleri
Section titled “Post-Translasyonel Modifikasyon ve Reseptör Etkileşimleri”Lipoproteinlerin, VLDL dahil olmak üzere, fonksiyonel özellikleri ve klirensi, post-translasyonel modifikasyonlardan ve hücresel reseptörlerle etkileşimlerinden önemli ölçüde etkilenebilir. GALNT2 geni, proteinlere şeker kalıntılarının bağlanmasından sorumlu bir enzim olan, yaygın olarak ifade edilen bir glikoziltransferazı kodlar.[8] Enzimatik aktivitesi aracılığıyla, GALNT2 potansiyel olarak lipoproteinlerin kendilerinin veya onları bağlayan reseptörlerin glikozilasyon paternlerini değiştirebilir.
Bu tür modifikasyonlar, lipoproteinlerin yapısal bütünlüğünü, dolaşımdaki yarı ömrünü veya reseptör tanınmasını değiştirebilir, böylece metabolizmalarını ve serbest kolesterol dahil olmak üzere lipid yüklerinin dağıtımını etkileyebilir. Glikozilasyondaki değişiklikler, VLDL partiküllerinin lipoprotein reseptörlerine bağlanma afinitesini etkileyebilir veya VLDL işlenmesinde rol oynayan enzimlerin aktivitesini değiştirebilir; bu durum, sistemik lipid konsantrasyonları ve lipoproteinler içindeki kolesterolün akıbeti üzerinde karmaşık bir düzenleyici kontrol katmanı oluşturmaktadır.
Risk Sınıflandırması ve Prognostik Çıkarımlar
Section titled “Risk Sınıflandırması ve Prognostik Çıkarımlar”VLDL parçacıkları içindeki serbest kolesterol konsantrasyonu, genel VLDL metabolizması ve total kolesterol düzeyleri ile doğrudan ilişkilidir; bunların her ikisi de kardiyovasküler risk değerlendirmesinde kritik bileşenlerdir. Araştırmalar göstermektedir ki, genetik risk profilleri, özellikle de VLDL kolesterolünü de içeren total kolesterol için oluşturulanlar, ateroskleroz ve koroner kalp hastalığı (CHD) riskinin tahminini yaş, BMI ve cinsiyet gibi geleneksel klinik faktörlerin ötesinde önemli ölçüde artırmaktadır.[1]Bu, VLDL kolesterolündeki varyasyonların, serbest kolesterol içeriği de dahil olmak üzere, bir bireyin uzun vadeli kardiyovasküler prognozuna ve hastalık ilerleme olasılığına katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. VLDL kolesterol düzeylerini etkileyen spesifik genetik yatkınlıklara sahip bireylerin belirlenmesi, daha kişiselleştirilmiş ve daha erken müdahale stratejilerine olanak sağlayabilir.
Ayrıca, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü aterosklerozun iyi bilinen bir tetikleyicisi olsa da, baskın olarak VLDL parçacıkları tarafından taşınan yüksek trigliserit düzeyleri, kardiyovasküler hastalık için ek, bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.[8]Bu nedenle, VLDL düzeylerini ve serbest kolesterol gibi bileşimini modüle eden genetik belirleyicileri anlamak, yüksek riskli bireyleri belirlemek için prognostik değere sahiptir. Bu genetik bilgiler, dislipidemiye ve buna bağlı kardiyovasküler komplikasyonlara karşı daha yüksek yatkınlığa sahip bireyleri vurgulayarak sonuçları tahmin etmede yardımcı olabilir ve hedeflenmiş önleyici tedbirlere rehberlik edebilir.
Klinik Yönetim ve Terapötik Yaklaşımlara Rehberlik Etme
Section titled “Klinik Yönetim ve Terapötik Yaklaşımlara Rehberlik Etme”VLDL bileşenlerini, serbest kolesterol de dahil olmak üzere, etkileyen genetik faktörlere dair içgörüler, dislipidemi için klinik yönetimi ve tedavi seçimini iyileştirme potansiyeline sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, VLDL’nin ana bileşeni olan trigliseritleri etkileyenler de dahil olmak üzere, lipit konsantrasyonları ile ilişkili çok sayıda lokus tanımlamıştır.[5] Örneğin, GALNT2, TRIB1, ANGPTL3, FADS1-FADS2-FADS3 ve PLTP gibi genlerin yakınındaki varyantlar, trigliserit seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir.[5]Bu genetik varyasyonların VLDL metabolizmasını ve kolesterol efllüksünü nasıl etkilediğine dair daha derin bir anlayış, VLDL üretimini veya klerensini spesifik olarak hedefleyen lipit düşürücü tedavilerin veya diyet müdahalelerinin seçimine potansiyel olarak yön vererek daha kişiselleştirilmiş terapötik stratejiler sağlayabilir.
VLDL’deki serbest kolesterol için doğrudan terapötik hedefler açıkça detaylandırılmasa da, VLDL regülasyonunun daha geniş bağlamı müdahale yolları sunmaktadır. İzleme stratejileri, bir bireyin genetik profiline göre uyarlanabilir ve klinisyenlerin yüksek VLDL veya ilişkili dislipidemilere eğilimli olanlarda belirli lipit parametrelerini daha yakından izlemesine olanak tanır. Bu tür genetik bilgiler, bir hastanın tedaviye yanıtının daha kapsamlı anlaşılmasına katkıda bulunarak, karmaşık lipit bozukluklarını yönetmede daha hassas bir tıp yaklaşımına doğru ilerleyebilir.
Genetik Mimari ve Komorbid İlişkiler
Section titled “Genetik Mimari ve Komorbid İlişkiler”Dislipideminin poligenik yapısı, çok sayıda lokustaki yaygın genetik varyantların, VLDL bileşenlerini etkileyenler de dahil olmak üzere, kan lipid konsantrasyonlarındaki varyasyonlara toplu olarak katkıda bulunduğu anlamına gelir. Çalışmalar, VLDL ile doğrudan ilişkili olan trigliseritleri ve total kolesterolü etkileyenler de dahil olmak üzere, lipoprotein konsantrasyonlarıyla ilişkili yaklaşık 30 farklı lokus tanımlamıştır.[6] Örneğin, TBL2 ve MLXIPL, TRIB1, GALNT2, CILP2-PBX4 ve ANGPTL3 gibi spesifik gen bölgeleri, trigliserit düzeyleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[5] Bu bulgular, VLDL sentezi, katabolizması ve lipid değişimiyle ilgili karmaşık biyolojik yolları vurgulamakta, diğer metabolik durumlarla potansiyel örtüşen fenotiplere işaret etmektedir.
VLDL ile ilişkili özelliklerin genetik manzarası, aynı zamanda daha geniş kardiyovasküler sağlıkla bağlantıları da ortaya koymaktadır. Bu genetik ilişkileri tanımlamak, çeşitli lipid fraksiyonları arasındaki karmaşık etkileşimi ve bunların ateroskleroz ve koroner arter hastalığı gibi durumlara olan etkilerini çözmeye yardımcı olur. Bu genetik temelleri anlamak, sıklıkla yüksek VLDL ile karakterize dislipidemi ile ortaya çıkan insülin direnci veya yağlı karaciğer hastalığı gibi diğer metabolik komorbiditelerle paylaşılan yolları aydınlatabilir.
References
Section titled “References”[1] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, 2008, p. 19060911.
[2] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.
[3] Reiner, AP. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, 2008.
[4] Benjamin, EJ. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.
[5] Kathiresan, S et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-197.
[6] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 5, 2009, pp. 56-65.
[7] Kooner, J. S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-51.
[8] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[9] Pollin, Timothy I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 326, no. 5957, 2009, pp. 1403-1406.
[10] Burkhardt, R et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 29, no. 1, 2009, pp. 109-116.
[11] Maxwell, K. N., E. A. Fisher, and J. L. Breslow. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proceedings of the National Academy of Sciences USA, vol. 102, no. 6, 2005, pp. 2069-2074.
[12] Aulchenko, Yurii S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[13] Cohen, Jonathan C., et al. “Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.”New England Journal of Medicine, vol. 354, no. 12, 2006, pp. 1264-1272.