Çok Küçük VLDL'de Serbest Kolesterol
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Kolesterol, hücre zarı yapısı, hormon sentezi ve D vitamini üretiminde hayati bir rol oynayan temel bir lipid molekülüdür. Kan dolaşımında kolesterol, lipoprotein partikülleri içinde taşınır. Çok Düşük Yoğunluklu Lipoproteinler (VLDL), esas olarak trigliseridleri, kolesterol ve fosfolipidlerle birlikte karaciğerden çevresel dokulara taşımaktan sorumlu bir lipoprotein sınıfıdır. VLDL spektrumu içinde, “çok küçük VLDL” bu partiküllerin belirli bir alt fraksiyonunu ifade eder ve genellikle VLDL metabolizmasının sonraki aşamalarını veya daha küçük, daha yoğun partikülleri temsil eder. Esterlenmiş kolesterolden farklı olarak serbest kolesterol, bu lipoprotein partiküllerinin bir bileşenidir ve genel lipid içeriklerine ve yapılarına katkıda bulunur. Belirli lipoprotein alt fraksiyonları içindeki kolesterolün kesin düzeyleri ve bileşimi, kardiyovasküler sağlığın önemli göstergeleri olarak giderek daha fazla kabul edilmektedir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”VLDL partikülleri karaciğer tarafından sentezlenir ve salgılanır ve başlangıçta trigliserit açısından zengindir. Kan dolaşımında dolaşırken, lipoprotein lipaz gibi enzimler trigliseritleri uzaklaştırarak VLDL partiküllerinin giderek daha küçük ve daha yoğun hale gelmesine neden olur; bu partiküller VLDL kalıntılarına, ardından Ara Yoğunluklu Lipoproteinlere (IDL) ve son olarak Düşük Yoğunluklu Lipoproteinlere (LDL) dönüşür. Bu partiküllerin içindeki serbest kolesterol içeriği, sentez, diğer lipoproteinlerle değişim ve hücreler tarafından alım yoluyla dinamik olarak etkilenir. Genetik faktörler, lipoprotein metabolizmasının düzenlenmesini ve dolayısıyla çeşitli lipoprotein fraksiyonlarındaki kolesterol seviyelerini önemli ölçüde etkiler. Örneğin,HMGCR, PCSK9, LDLR, APOB, APOE, CELSR2, PSRC1 ve SORT1gibi genlerin LDL kolesterol seviyelerini etkilediği bilinmektedir; bu da onların lipoprotein sentezi, katabolizması ve reseptör aracılı alımdaki daha geniş rollerini yansıtır.[1], [2], [3], [4], [5]Bu genlerdeki varyasyonlar, kolesterol işleme ve taşıma verimliliğini değiştirerek çok küçük VLDL gibi lipoproteinlerdeki serbest kolesterol miktarını etkileyebilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kan lipidlerinin anormal seviyeleri, dislipidemi olarak bilinen bir durum, koroner arter hastalığı dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar için önemli bir risk faktörüdür.[4]Geleneksel ölçümler total kolesterol, LDL kolesterol ve HDL kolesterole odaklanırken, çok küçük VLDL’daki serbest kolesterol gibi uzmanlaşmış lipid fenotiplerinin ayrıntılı analizi, bir bireyin kardiyovasküler riskine dair daha incelikli bir anlayış sunabilir.[2]Genetik çalışmalar, lipid konsantrasyonlarındaki varyasyonlarla ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır. Örneğin,CELSR2, PSRC1 ve SORT1 gibi genleri kapsayan kromozom 1p13 üzerindeki bir bölgedeki SNP’ler, LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[2], [3], [4], [5] Benzer şekilde, HMGCR’deki varyantlar LDL kolesterol seviyeleriyle bağlantılıdır.[1], [2], [5]Bu genetik ilişkiler, lipid profillerinin kalıtsal bileşenini vurgulamakta ve risk değerlendirmesi ile müdahale için potansiyel hedefler sunmaktadır. Artmış LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla ilişkili alleller, koroner arter hastalığı olan bireyler arasında da artmış bir sıklık göstermiştir.[4]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, küresel olarak başlıca mortalite ve morbidite nedenidir ve sağlık sistemleri ile bireysel refah üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. Çok küçük VLDL’deki serbest kolesterol gibi spesifik lipid bileşenleri ve bunların genetik belirleyicileri hakkında daha derinlemesine bir anlayış, önemli sosyal öneme sahiptir. Dislipidemi için daha yüksek genetik riske sahip bireylerin belirlenmesi; yaşam tarzı değişiklikleri, beslenme değişiklikleri veya farmakolojik tedaviler dahil olmak üzere daha erken ve daha kişiselleştirilmiş müdahaleleri sağlayabilir. Bu tür bilgiler, kalp hastalığını önleme ve yönetmeye yönelik hassas tıp yaklaşımlarının geliştirilmesine katkıda bulunarak, nihayetinde bu yaygın durumların toplumsal etkisini azaltmayı hedeflemektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Lipid fenotipleriyle ilişkili genetik varyantların keşfi ve doğrulanması, önemli olmakla birlikte, çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Birden fazla genom çapında ilişkilendirme çalışmasının (GWAS) meta-analizleri aracılığıyla elde edilen geniş örneklem büyüklüklerine rağmen, katkıda bulunan tüm gen varyantlarını, özellikle de daha küçük etki büyüklüklerine veya daha düşük frekanslara sahip olanları tanımlama gücü hala yetersiz olabilir.[2] Belirli SNP’ler için primer veya prob tasarlayamama gibi teknik zorluklar da, tüm umut vadeden sinyallerin doğrulanmasını takip etme yeteneğini sınırlayarak, potansiyel olarak gözden kaçan ilişkilendirmelere yol açmıştır.[6] Ayrıca, çoklu testleri kontrol etmek için gerekli olmakla birlikte, kullanılan katı genom çapında anlamlılık eşikleri, bu yüksek istatistiksel eşikleri karşılamayan gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına yol açabilir.
Tanımlanan yaygın genetik varyantlar, şu anda lipid seviyelerindeki toplam değişkenliğin yalnızca mütevazı bir kısmını, örneğin LDL kolesterol için %7,7’sini, HDL kolesterol için %9,3’ünü ve trigliseridler için %7,4’ünü açıklamaktadır.[2] Bu durum, bu özellikler üzerindeki genetik ve çevresel etkilerin önemli bir kısmının hala keşfedilmediğini göstermektedir. Genomik kontrol parametrelerinin uygulanması, popülasyon stratifikasyonundan veya modellenmemiş akrabalıktan kaynaklanan minimal karıştırıcılık olduğunu öne sürse de, doğrudan kontrol yerine istatistiksel ayarlamalara güvenmek hala kalıntı belirsizlikler bırakabilir.[2] Daha düşük frekanslı allellerin yaygın allellerden daha büyük etki büyüklüklerine sahip olabileceği gözlenen ters ilişki, yaygın varyantlar için daha yüksek güce sahip olan mevcut GWAS’ların, daha nadir ve daha etkili varyantların katkısını sistematik olarak küçümseyebileceğini düşündürmektedir.[6]
Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı”Bulguların genellenebilirliği ile ilgili önemli bir sınırlama, birleştirilmiş kohortların çoğunda Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır.[2] Bazı çalışmalar çok etnikli kohortları içerirken veya soy ağaçları arasında bağlantı dengesizliği modellerini karşılaştırırken, keşif ve replikasyon çabalarının büyük çoğunluğu Avrupa kökenli bireylerde yürütülmüştür.[1] Bu durum, genetik mimari, allel frekansları ve çevresel maruziyetler farklı soy grupları arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebileceğinden, bu bulguların diğer farklı popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar. Gelecekteki araştırmaların, daha geniş klinik uygunluğu sağlamak ve popülasyona özgü genetik etkileri belirlemek için daha çeşitli popülasyonlara yayılması gerekmektedir.
Çalışmalar arası fenotip tanımı ve ölçümü de sınırlamalar taşımaktadır. Örneğin, LDL kolesterol, yüksek trigliserit seviyelerinde daha az doğru olduğu bilinen Friedewald formülü kullanılarak sıklıkla hesaplanmıştır.[2] Lipid düşürücü tedavi alan bireyler genellikle dışlanmış olsa da, bazı çalışmalar tedavi edilmemiş lipid değerlerini impute etmiş veya ilaç kullanımı hakkında bilgiye sahip değildi; bu da fenotip verilerine potansiyel değişkenlik ve yanlılık katmıştır.[2], [6] Yaşın karesinin dahil edilmesi veya belirli aykırı değer dışlama kriterleri gibi kovaryat ayarlamalarındaki tutarsızlıklar kohortlar arasında farklılık göstermiş, bu da sonuçların karşılaştırılabilirliğini potansiyel olarak etkilemiş ve meta-analizler arasında ince heterojeniteye yol açmıştır.[6]
Açıklanamayan Genetik Varyans ve Çevresel Faktörler
Section titled “Açıklanamayan Genetik Varyans ve Çevresel Faktörler”Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, lipid seviyelerinin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır ve bu durum genellikle “eksik kalıtılabilirlik” olarak adlandırılır.[2], [5]Tanımlanan yaygın alleller, toplu olarak anlamlı olsalar da, toplam fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını oluşturmaktadır. Bu durum, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler gibi diğer genetik faktörlerin lipid regülasyonuna önemli ölçüde katkıda bulunduğunu, ancak mevcut yaklaşımlar tarafından tam olarak yakalanamadığını düşündürmektedir. Araştırmalar öncelikle genetik ilişkilendirmeleri belirlemeye odaklanırken, lipid metabolizmasında kritik roller oynadığı bilinen belirli çevresel veya yaşam tarzı faktörlerinin ya da bunların genetik yatkınlıklarla etkileşimlerinin ayrıntılı incelenmesine daha az vurgu yapılmaktadır.
Mevcut çalışmalar, lipid fenotipleri üzerindeki genetik etkileri anlamak için bir temel sağlamaktadır, ancak genler ve çevre arasındaki kapsamlı etkileşime dair bir bilgi boşluğu devam etmektedir. Çevresel faktörler, diyet ve yaşam tarzı seçimleri, lipid seviyelerinin kritik modülatörleridir ve bunların tanımlanmış genetik varyantlarla karmaşık etkileşimleri, daha fazla özel araştırma gerektirmektedir. Ayrıca, lipid seviyeleriyle ilişkilendirmeler kurulmuş olsa da, tanımlanan tüm varyantlar için aşağı akış klinik sonuçlarının tam spektrumu – birincil lipid etkilerinden bağımsız olarak uzun ömürlülük, inme veya diğer kardiyovasküler hastalık sonuçlarıyla potansiyel bağlantıları dahil – ek uzun vadeli ve mekanizma odaklı araştırmalar gerektirmektedir.[4]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, çok küçük çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partikülleri içindeki serbest kolesterol seviyeleri de dahil olmak üzere, lipid metabolizmasını etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Apolipoprotein B (_APOB_) geni, VLDL ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL)‘nin birincil yapısal proteinini kodlar; bu da onların birleşimi, salgılanması ve katabolizması için hayati önem taşır._APOB_ bölgesi içindeki rs548145 ve rs60403635 gibi varyantlar, rs693 ile birlikte, bu lipoproteinlerin stabilitesini ve reseptör bağlanmasını etkileyebilir. Özellikle, _APOB_ kodlayan SNP rs693 , hem LDL kolesterol hem de trigliseritlerin daha düşük konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmiş, aterojenik lipoproteinlerin genel yükünü etkilemiştir.[6] Diğer apolipoproteinlerle bir kümede yer alan _APOE_ ve _APOC1_ genleri, lipid taşınmasında, özellikle de VLDL gibi trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin metabolizmasında merkezi bir rol oynar. Örneğin, _APOE-APOC1-APOC4-APOC2_ kümesi, LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir ve bu bölgedeki rs1065853 gibi varyantlar, bu lipoproteinlerin reseptörlere bağlanmasını değiştirerek, dolaşımdan temizlenmelerini ve dolayısıyla VLDL’nin serbest kolesterol içeriğini etkileyebilir.[4]Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü (_LDLR_) geni, kolesterol homeostazı için temel olup, kandaki LDL ve VLDL kalıntılarını içselleştirmekten sorumlu bir reseptörü kodlar. _LDLR_ içinde veya yakınındaki rs73015024 gibi varyantlar, bu reseptörün verimliliğini etkileyerek dolaşımdaki lipid seviyelerinin değişmesine yol açabilir. Örneğin, belirli _LDLR_ SNP’leri, LDL kolesterol ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş olup, bazı minör alleller konsantrasyonda önemli değişikliklere neden olmaktadır.[6] _LDLR_’nin rolünü tamamlayan Proprotein Konvertaz Subtilisin/Kexin Tip 9 (_PCSK9_), _LDLR_’ye bağlanarak onun yıkımını teşvik eden, böylece kolesterol açısından zengin lipoproteinleri temizlemek için mevcut reseptör sayısını azaltan bir enzimi kodlayan bir gendir. _PCSK9_’daki rs11591147 gibi varyantlar bu süreci etkileyebilir; _PCSK9_’daki düşük frekanslı allellerin LDL kolesterol konsantrasyonlarını etkilediği, belirli mutasyonların otozomal dominant hiperkolesterolemiye veya tersine, önemli ölçüde daha düşük LDL seviyelerine yol açtığı gösterilmiştir.[6] _LDLR_’nin mevcudiyetini modüle ederek, _PCSK9_varyantları VLDL’nin işlenmesini ve serbest kolesterol yükünü dolaylı olarak etkiler.
Kromozom 1 üzerinde sıklıkla birbirine yakın bulunan _CELSR2_ ve _PSRC1_ genleri, tutarlı bir şekilde LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmiştir. Bu bölgede yer alan rs646776 varyantı, lipid metabolizmasıyla ilişkili yolları etkileyebilir, potansiyel olarak lipoproteinlerin sentezini veya katabolizmasını etkileyebilir. Çalışmalar, _CELSR2-PSRC1-SORT1_bölgesindeki SNP’ler ile düşük yoğunluklu lipoprotein arasındaki ilişkileri doğrulamış, lipid dengesini korumadaki rollerini vurgulamıştır.[7] Hepatik Lipaz (_LIPC_), karaciğerde öncelikli olarak aktif olan, orta yoğunluklu lipoproteinlerde (IDL), HDL ve VLDL kalıntılarındaki trigliseritleri ve fosfolipidleri hidrolize eden başka bir anahtar enzimdir. _LIPC_’ye (ve ayrıca _ALDH1A2_’ye) yakın olan rs1077835 gibi varyantlar, _LIPC_’nin aktivitesini değiştirebilir, böylece lipoproteinlerin yeniden şekillenmesini etkileyerek HDL ve trigliserit seviyelerini etkiler. _LIPC_, genel lipid konsantrasyonlarını etkileyen, güçlü bir şekilde ilişkili SNP’lerin tanımlandığı bir lokustur.[4] Ayrıca, aldehitlerin metabolizmasında rol oynayan Aldehit Dehidrogenaz 1 Aile Üyesi A2 (_ALDH1A2_) geni ve çoklu doymamış yağ asidi sentezi için kritik olan Yağ Asidi Desatüraz 2 (_FADS2_), lipid regülasyonunun karmaşıklığına da katkıda bulunur. _ALDH1A2_ ile ilişkili rs261291 , rs1601935 ve rs10162642 gibi varyantlar, muhtemelen hücresel lipid işlenmesindeki değişiklikler yoluyla lipoprotein bileşimini ve serbest kolesterol seviyelerini dolaylı olarak etkileyen metabolik yolları etkileyebilir. Benzer şekilde, desatürazları kodlayan bir kümenin parçası olan_FADS2_ genindeki rs174574 , serumdaki fosfolipidlerin yağ asidi bileşimini etkileyebilir; bu da VLDL dahil olmak üzere lipoproteinlerin yapısını ve işlevini etkiler. _FADS1-FADS2_’yi içeren bir lokus, LDL kolesterol ile ilişkilendirilmiş ve yağ asidi metabolizmasının genel lipid profillerindeki önemini vurgulamıştır.[7] Bu genetik varyasyonlar, çok küçük VLDL’deki serbest kolesterolü ve daha geniş lipid homeostazını düzenleyen karmaşık ağı toplu olarak göstermektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Plazma Lipoproteinlerinin Mimarisi ve Dinamikleri
Section titled “Plazma Lipoproteinlerinin Mimarisi ve Dinamikleri”Plazma lipoproteinleri, trigliseridler ve kolesterol gibi lipidleri kan dolaşımı boyunca taşımak için temel olan karmaşık partiküllerdir. Çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL), trigliseridleri ve bir miktar kolesterolü karaciğerden vücuttaki çeşitli dokulara taşımaktan özellikle sorumludur. Bu doğrudan transkripsiyonel aktivasyon, VLDL partiküllerinin montajı ve salgılanması için temel bileşenler olan trigliserid üretimini artırır. Eş zamanlı olarak, sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP2), kolesterol homeostazının ana düzenleyicisi olarak görev yapar ve hem kolesterol biyosentezinde hem de katabolizmasında yer alan genlerin ifadesini kontrol eder.[4] SREBP2, ortak bir promotörü paylaşan iki komşu gen olan MVK ve MMAB’nin ifadesini özel olarak düzenleyerek, hücresel kolesterol seviyelerine koordineli bir transkripsiyonel yanıt sergiler.[4] SREBP2 tarafından sağlanan bu transkripsiyonel kontrol, hücresel kolesterol düşük olduğunda, MVK gibi genlerin sentezi artırmak için yukarı regüle edilmesini sağlarken; kolesterol fazlalığı koşullarında ise MMABgibi genleri içeren yıkım yollarının modüle edilebilmesini sağlar. Hem doğrudan gen aktivasyonunu hem de geri bildirim döngülerini içeren bu tür hassas transkripsiyonel düzenleme, sistemik lipid dengesini korumak ve dolaşımdaki VLDL partikülleri içindeki serbest kolesterol dahil lipid yükünü etkilemek için kritik öneme sahiptir.
Kolesterol Akışının Enzimatik Modülatörleri
Section titled “Kolesterol Akışının Enzimatik Modülatörleri”Kolesterol sentezi ve yıkımını doğrudan yöneten metabolik yollar, VLDL’ye dahil edilmek üzere mevcut olan serbest kolesterol havuzunun belirlenmesinde kilit bir rol oynar.MVK, kolesterol biyosentezinin birincil yolu olan mevalonat yolundaki erken ve hız sınırlayıcı bir adımı katalizleyen bir enzim olan mevalonat kinazı kodlar.[4] Mevalonat kinazın aktivitesi, bu yolaktaki genel akışı doğrudan etkiler ve böylece hücresel kolesterol arzını etkiler. Sonuç olarak, MVKaktivitesindeki veya ekspresyonundaki varyasyonlar, değişmiş hücre içi kolesterol konsantrasyonlarına yol açarak, yeni oluşan VLDL’ye paketlenen serbest kolesterol miktarını doğrudan etkileyebilir.
Tersine, MMAB, kolesterol yıkımından sorumlu bir metabolik yolda yer alan bir proteini kodlar.[4] Bu enzim, kolesterolün katabolizmasına katkıda bulunarak, onun uzaklaştırılmasını veya diğer metabolitlere dönüştürülmesini sağlar ve böylece biyosentetik yolları dengeler. MVK’den mevalonat kinaz gibi enzimlerin ve MMAB’den kolesterolü yıkan proteinin, her ikisi de transkripsiyonel kontrol altında olan koordineli eylemi, hücresel kolesterol akışı için kritik bir düzenleyici düğüm oluşturur ve nihayetinde VLDL’deki serbest kolesterolün bileşimini ve miktarını etkiler.
Angiopoietin-benzeri Proteinlerin Lipoprotein Metabolizması Düzenlemesi
Section titled “Angiopoietin-benzeri Proteinlerin Lipoprotein Metabolizması Düzenlemesi”Lipid metabolizmasının, VLDL serbest kolesterolünü dolaylı olarak etkileyen daha geniş bir sistem düzeyindeki düzenlemesi, angiopoietin-benzeri (ANGPTL) protein ailesi tarafından gerçekleştirilir. ANGPTL3, lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olarak kabul edilir ve farelerdeki protein homoloğu, dolaşımdaki lipid seviyelerini önemli ölçüde etkiler.[4]Bu proteinin, VLDL ve şilomikronlardaki trigliseritlerin hidrolizi için kritik bir enzim olan lipoprotein lipazı inhibe ettiği ve böylece bu trigliseritten zengin lipoproteinlerin ve kalıntılarının temizlenmesini etkilediği bilinmektedir.
Benzer şekilde, ilişkili bir gen olan ANGPTL4’teki nadir varyantlar, insanlarda değişmiş HDL ve trigliserit konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir.[4]Lipoprotein metabolizmasında rol oynayan anahtar enzimlerin aktivitesini modüle ederek,ANGPTL3 ve ANGPTL4trigliseritten zengin lipoproteinlerin katabolizması üzerinde hiyerarşik kontrol uygular. Trigliserit temizlenmesi ve HDL seviyeleri üzerindeki etkileri, nihayetinde genel lipoprotein profilini ve dolaşım sistemi içinde VLDL’nin montajı ve yeniden şekillendirilmesi için serbest kolesterol dahil lipid bileşenlerinin mevcudiyetini etkiler.
Glikozilasyon ve Lipoprotein/Reseptör Fonksiyonu
Section titled “Glikozilasyon ve Lipoprotein/Reseptör Fonksiyonu”Glikozilasyon gibi post-translasyonel modifikasyonlar, lipoproteinlerin ve reseptörlerinin fonksiyonunu ve kaderini etkileyebilen, böylece çok küçük VLDL’daki serbest kolesterolü dolaylı olarak etkileyen ek bir düzenleyici karmaşıklık katmanını temsil eder. GALNT2, O-bağlı glikozilasyonu başlatmaktan sorumlu bir enzim olan, yaygın olarak eksprese edilen bir glikoziltransferazı kodlar.[4] Bu protein, çeşitli lipoproteinleri veya reseptörlerini modifiye ederek, bunların yapısal bütünlüklerini, stabilitelerini veya hücresel alım mekanizmaları tarafından tanınmalarını değiştirebilir.
GALNT2tarafından aracılık edilen bu tür modifikasyonlar, dolaşımdaki VLDL parçacıklarının ömrünü veya bunların hepatik ya da periferik reseptörlere bağlanma verimliliğini etkileyebilir. Lipoprotein-reseptör etkileşimlerindeki veya lipoprotein parçacık stabilitesindeki değişiklikler, daha sonra VLDL’nin alımını ve işlenmesini etkileyerek, bu parçacıklar içindeki serbest kolesterolün dolaşımdaki seviyelerini ve bileşimini etkileyecektir. Bu mekanizma, protein modifikasyonundaki küçük değişikliklerin lipoprotein kaskadı boyunca yayılarak sistemik lipid homeostazını nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.
Birbirine Bağlı Düzenleyici Ağlar ve Hastalık İlişkileri
Section titled “Birbirine Bağlı Düzenleyici Ağlar ve Hastalık İlişkileri”Çok küçük VLDL’deki serbest kolesterolü düzenleyen yolaklar izole değildir; aksine, yolaklar arası çapraz konuşma ve hiyerarşik düzenlemenin lipid metabolizmasının ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunduğu, birbirine bağlı bir düzenleyici ağ oluştururlar. SREBP2 gibi transkripsiyon faktörleri tarafından MVK ve MMAB gibi genler üzerindeki koordine düzenleme, ANGPTL3 ve ANGPTL4’ün daha geniş metabolik etkisiyle birlikte, lipid dengesini korumak için sistem düzeyinde bir entegrasyonu göstermektedir.[4] Bu ağlardaki, genellikle genetik varyantlardan kaynaklanan düzensizlik, VLDL kolesterol seviyeleri de dahil olmak üzere lipid konsantrasyonlarında önemli değişikliklere yol açabilir.
Örneğin, MLXIPL tarafından trigliserit sentezinin transkripsiyonel kontrolündeki veya MVK ve MMAB’nin enzimatik aktivitesindeki bozukluklar, yolak düzensizliğine yol açarak kolesterol ve trigliserit havuzlarında bir dengesizliğe katkıda bulunabilir. Bu tür dengesizlikler, değişmiş lipid konsantrasyonları koroner arter hastalığı için güçlü risk faktörleri olduğundan, hastalıkla ilgili mekanizmalarla doğrudan ilişkilidir.[4]Bu kompanzatuvar mekanizmaları anlamak ve bu entegre yolaklar içindeki terapötik hedefleri belirlemek, dislipidemiyi yönetmek ve kardiyovasküler riski azaltmak için stratejiler geliştirmede çok önemlidir.
References
Section titled “References”[1] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.
[2] Kathiresan, S. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2009.
[3] Wallace, C. et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008.
[4] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.
[5] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2009.
[6] Kathiresan, S. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, 2008.
[7] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1395–1405.