Küçük VLDL'deki Serbest Kolesterol
Küçük VLDL (Çok Düşük Yoğunluklu Lipoprotein) içindeki serbest kolesterol, VLDL partiküllerinin belirli, daha küçük bir alt tipinde yer alan esterleşmemiş kolesterol moleküllerini tanımlar. VLDL’ler, karaciğerde sentezlenen ve başlıca trigliseritleri (bir yağ türü) karaciğerden vücuttaki çeşitli dokulara taşımaktan sorumlu olan bir lipoprotein sınıfıdır. VLDL partikülleri dolaşırken, enzimatik modifikasyona uğrar, trigliseritleri serbest bırakır ve giderek küçülerek sonunda ara yoğunluklu lipoproteinlere (IDL) ve ardından düşük yoğunluklu lipoproteinlere (LDL) dönüşür. Bu lipoproteinlerin bileşimi, boyutu ve kolesterol içeriği, kardiyovasküler sağlığın kritik göstergeleridir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”VLDL parçacıklarının metabolizması, sayısız genetik ve çevresel faktörden etkilenen karmaşık bir süreçtir. Karaciğer, daha sonra kan dolaşımına salgılanan VLDL üretir. Lipoprotein lipaz (LPL) gibi enzimler, VLDL içindeki trigliseritleri hidrolize ederek daha küçük, daha yoğun parçacıkların oluşumuna yol açar. Serbest kolesterol, esterleşmiş kolesterol, fosfolipitler ve apolipoproteinler ile birlikte bu parçacıkların yapısal bileşenlerini oluşturur. Genetik varyasyonlar, VLDL dahil olmak üzere lipoproteinlerin sentezini, katabolizmasını ve genel bileşimini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin,HMGCR, PCSK9, LDLR, APOB, CELSR2, PSRC1, SORT1, TRIB1, GALNT2 ve MLXIPLgibi genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), değişen LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserit seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir; ki bunların hepsi daha geniş lipid metabolizması yolu içinde birbirine bağlıdır.[1] Örneğin, HMGCR genindeki rs7703051 , rs12654264 ve rs3846663 gibi spesifik SNP’lerin artmış LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkileri doğrulanmıştır.[2] Benzer şekilde, rs599839 ve rs646776 dahil olmak üzere CELSR2-PSRC1-SORT1 bölgesindeki varyantlar, LDL kolesterol konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] PCSK9 gibi genlerdeki varyasyonlar da LDL kolesterol konsantrasyonlarını modüle etmede rol oynar.[3]Genetik faktörlerin genel lipid profilleri üzerindeki bu etkileri, VLDL alt fraksiyonlarının serbest kolesterol içerikleri de dahil olmak üzere spesifik özelliklerini etkileyebilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Küçük VLDL’da yüksek serbest kolesterol seviyeleri veya küçük, yoğun lipoprotein partiküllerini içeren diğer dislipidemiler, koroner arter hastalığı da dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalık (CVD) riskinin artmasıyla güçlü ilişkileri nedeniyle klinik olarak önemlidir. Küçük VLDL partiküllerinin, daha büyük VLDL partiküllerinden daha aterojenik olduğu düşünülmektedir. Arter duvarına daha kolay nüfuz edebilirler; burada kolesterol içerikleri aterosklerotik plakların oluşumuna katkıda bulunur. Anormal kolesterol ve trigliserid seviyeleri ile karakterize dislipidemi, KVD için önemli bir değiştirilebilir risk faktörüdür. VLDL’nin serbest kolesterol içeriği gibi spesifik bileşimini anlamak, standart total kolesterol veya LDL kolesterol ölçümlerinin ötesinde bir bireyin lipid profilinin daha incelikli bir görünümünü sunar ve görünüşte normal konvansiyonel lipid panellerine sahip olsalar bile potansiyel olarak daha yüksek risk altındaki bireyleri tanımlayabilir. Araştırmalar, artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkili allellerin koroner arter hastalığı olan bireyler arasında daha yaygın olduğunu göstermektedir.[4]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalığın küresel halk sağlığı üzerindeki yaygın etkisi, lipid metabolizmasını anlamanın sosyal önemini vurgulamaktadır. KVH, dünya genelinde morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olmaya devam etmekte, sağlık sistemleri üzerinde önemli bir yük oluşturmakta ve yaşam kalitesini düşürmektedir. Küçük VLDL’deki serbest kolesterol gibi spesifik lipid belirteçlerine yönelik içgörüler, erken risk değerlendirmesi için gelişmiş tanı araçlarına ve daha hedefli terapötik müdahalelere yol açabilir. Lipid düzeylerini etkileyen loküsleri tanımlayan genetik çalışmalar, dislipideminin kalıtsal bileşenlerinin daha iyi anlaşılmasına katkıda bulunarak, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları için yollar açmaktadır. Bu bilgi, beslenme kılavuzları ve yaşam tarzı önerileri dahil olmak üzere önlemeye yönelik halk sağlığı stratejilerine rehberlik edebilir ve dislipidemiyi yönetmek ve KVH riskini azaltmak için yeni farmakolojik tedavilerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Lipid düzeylerini etkileyen genetik faktörlere yönelik araştırmalar, küçük VLDL’daki serbest kolesterol gibi bileşenler de dahil olmak üzere, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli sınırlamalara tabidir. Bu sınırlamalar çalışma tasarımı, istatistiksel değerlendirmeler, fenotip tanımı ve incelenen popülasyonların çeşitliliğini kapsamaktadır.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Hususlar”Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve bunların meta-analizleri, mütevazı etkilere sahip yaygın varyantları saptamak için istatistiksel güç elde etmek amacıyla büyük örneklem boyutlarına dayanmaktadır. Meta-analizler on binlerce bireyden gelen verileri birleştirmiş olsa da, daha nadir varyantları veya daha küçük etki büyüklüğüne sahip olanları keşfetmek için istatistiksel güç bir zorluk olmaya devam etmekte, kapsamlı gen keşfi için daha da büyük kohortları gerekli kılmaktadır.[3] Ayrıca, düşük frekanslı allellerin lipid konsantrasyonları üzerinde yüksek frekanslı allellere göre daha büyük etkilere sahip olma eğiliminde olduğu gözlemlenen ters ilişki, genetik etkinin tüm spektrumunun hala ortaya çıkarılmakta olduğunu düşündürmektedir.[3] Çoğu analizde additif bir kalıtım modelinin varsayılması, karmaşık genetik mimarileri aşırı basitleştirebilir, lipid değişkenliğine katkıda bulunan non-additif etkileri veya etkileşimleri potansiyel olarak gözden kaçırabilir.[3] Çok sayıda lokusun tanımlanmasına rağmen, bu yaygın alleller tarafından açıklanan lipid konsantrasyonlarındaki bireyler arası değişkenliğin oranı mütevazı kalmaktadır; LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliseritler için tipik olarak %4,5 ila %9,3 arasında değişmektedir.[3] Bu durum, bu özellikler üzerindeki genetik etkilerin önemli bir kısmının, genellikle “eksik kalıtım” olarak adlandırılan kısmının henüz keşfedilmediğini göstermektedir. Bu boşluk, açıklanamayan varyansı açıklayabilecek daha nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar ve daha karmaşık genetik modeller üzerine daha fazla araştırma yapılması gerektiğini vurgulamaktadır. Ek olarak, replikasyon çabalarındaki zorluklar, örneğin bazı umut vadeden SNP’ler için uygun genotipleme testleri tasarlanamaması veya bağımsız kohortlarda sadece sınırda anlamlılık elde edilmesi gibi durumlar, genetik ilişkilendirmelerin farklı çalışma ortamlarında doğrulanmasının karmaşıklığını vurgulamaktadır.[1]
Fenotip Tanımı ve Ölçüm Değişkenliği
Section titled “Fenotip Tanımı ve Ölçüm Değişkenliği”Lipid fenotiplerinin tanımı ve ölçümü, çeşitli sınırlamalar sunmaktadır. Örneğin, LDL kolesterol genellikle Friedewald formülü kullanılarak hesaplanır ve trigliserit seviyelerinin 400 mg/dl’yi aştığı durumlar için özel bir işlem uygulanır, bu da doğrudan bir ölçüm yerine bir tahmin ortaya koyar.[3] Katılımcılar arasındaki açlık durumundaki değişkenlik de tutarlılığı etkiler, zira açlık dışı lipid seviyeleri açlık seviyelerinden önemli ölçüde farklılık gösterebilir ve bu da çalışmalar arası bulguların karşılaştırılabilirliğini etkiler.[1] Ayrıca, lipid düşürücü tedavi alan bireylerin dışlanması, tedavi edilmemiş lipid seviyeleri üzerindeki genetik etkileri gözlemlemek için gerekli olsa da, bulguların tedavi edilmiş popülasyona doğrudan uygulanamayacağı anlamına gelir ve bazı kohortlar için kullanılan imputasyon yöntemleri başka bir tahmin katmanı ekler.[3] Lipid değerlerinin yaşa, yaşın karesine, cinsiyete, diyabet durumuna ve soy bilgisi veren temel bileşenlere göre ayarlanması gibi standardizasyon süreçleri, karıştırıcı faktörleri en aza indirmek için kritik öneme sahiptir ancak aynı zamanda fenotipi, ince genetik etkileri veya belirli gen-çevre etkileşimlerini gizleyebilecek şekillerde homojenleştirebilir.[3] Bazı kohortlarda lipid dağılımlarından aykırı değerleri dışlama uygulaması, aşırı lipid değerlerine katkıda bulunan genetik varyantların analizde eksik temsil edilebileceği anlamına da gelir.[3] Bu metodolojik seçimler, istatistiksel sağlamlığı artırsa da, genetik keşfin tüm kapsamını ve bulguların daha geniş popülasyona uygulanabilirliğini sınırlayabilir.
Genellenebilirlik ve Hesaba Katılmayan Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Genellenebilirlik ve Hesaba Katılmayan Karıştırıcı Faktörler”Lipitler üzerine yapılan birçok büyük ölçekli genetik çalışmanın önemli bir sınırlaması, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmasıdır.[3] Bazı çalışmalar Mikronezya popülasyonları gibi farklı kökenlerden bireyleri dahil etmiş ve belirli genomik bölgelerde benzer bağlantı dengesizliği kalıpları kaydetmiş olsa da, bulguların daha çeşitli küresel popülasyonlara genellenebilirliği sınırlı kalmaktadır.[2] Genetik varyantlar ve etkileri, değişen allel frekansları, genetik arka planlar ve çevresel maruziyetler nedeniyle köken grupları arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da öncelikli olarak Avrupalı kohortlarda tanımlanan ilişkilerin diğer popülasyonlara doğrudan aktarılamayabileceği anlamına gelmektedir.
Genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki, gen-çevre etkileşimleri olarak bilinen etkileşim, bu çalışmalarda tam olarak yakalanamayan başka bir alandır. Temel demografik ve klinik faktörler için ayarlamalar yapılsa da, yaşam tarzı, beslenme ve lipit düzeylerini etkileyen diğer çevresel maruziyetlere ilişkin kapsamlı veriler genellikle genetik analizlere kapsamlı bir şekilde entegre edilmemektedir.[3] Lipit özelliklerinin karmaşık etiyolojisi, tam bir anlayışın bu etkileşimleri, ayrıca epigenetik faktörlerin ve bağırsak mikrobiyomunun etkisini dikkate almayı gerektirdiğini düşündürmektedir; ki bunlar genellikle mevcut GWAS tasarımlarının kapsamının dışındadır. Bu ölçülmemiş veya modellenmemiş karıştırıcı faktörler, lipit fenotiplerinin altında yatan karmaşık genetik ve çevresel mimariyi tam olarak aydınlatma yeteneğini sınırlayabilir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Lipid metabolizmasını, özellikle küçük VLDL partiküllerindeki serbest kolesterol seviyelerini etkileyen genetik yapı karmaşıktır ve çok sayıda gen ile varyantlarını içerir. Bu genetik varyasyonlar, lipoprotein sentezi, yeniden şekillenmesi ve temizlenmesinin çeşitli aşamalarını etkileyebilir, nihayetinde kardiyovasküler sağlığı etkiler. Bu spesifik varyantları ve rollerini anlamak, dislipidemi için kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesine dair içgörü sağlar.
APOEgeni, vücuttaki yağların, özellikle kolesterol ve trigliseritlerin metabolizması ve taşınması için kritik bir protein olan apolipoprotein E yapımı için talimatlar sağlar. Yaygın varyantlarrs7412 ve rs429358 , APOE’nin E2, E3 ve E4 izoformlarını tanımlar; bunlar, kolesterol taşıyan lipoproteinlerin kan dolaşımından ne kadar verimli temizlendiğini farklı şekilde etkiler. Bu genetik varyasyonlar, LDL kolesterolün dolaşımdaki seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve küçük VLDL partiküllerindeki serbest kolesterol içeriği de dahil olmak üzere tüm lipoprotein kaskadını etkiler. Anormal lipid konsantrasyonları ile karakterize edilen dislipidemi, çok sayıda genomik lokusun etkilediği karmaşık bir genetik özellik olarak kabul edilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu poligenik mimariye topluca katkıda bulunan birden fazla yaygın genetik varyantı tanımlamıştır.[3] İlgili anahtar genler arasında APOB, APOE-APOC kümesi, LDLR, HMGCR ve PCSK9 yer almaktadır; bunların hepsi LDL kolesterol seviyeleri ve genel lipid metabolizması ile güçlü ilişkiler göstermektedir.[3], [4] Bu yaygın varyantlar, lipid varyansının önemli bir kısmını açıklasa da, tek gen kusurlarından kaynaklanan nadir Mendelyen dislipidemi formları da aşırı lipid değerlerine yol açtığı için tanınmaktadır.[5] Bu keşiflere rağmen, popülasyon lipid konsantrasyonlarındaki toplam varyasyonun önemli bir kısmı, şu anda tanımlanmış yaygın lokuslar tarafından açıklanamamaktadır; bu durum, henüz keşfedilmemiş genetik faktörlerin veya karmaşık gen-gen etkileşimlerinin dahil olduğuna işaret etmektedir.[5]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Lipid Regülasyonunun Moleküler Mekanizmaları
Section titled “Lipid Regülasyonunun Moleküler Mekanizmaları”Spesifik genetik varyantlar, kolesterol ve lipoprotein metabolizması için merkezi olan proteinlerin ve yolların işlevini modüle ederek lipid düzeyleri üzerinde etkilerini gösterir. Örneğin,HMGCR geni içindeki rs7703051 , rs12654264 ve rs3846663 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), kısmen ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek artmış LDL kolesterol düzeyleriyle ilişkilidir.[2] Benzer şekilde, PCSK9genindeki varyasyonlar, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) proteininin bozulmasını düzenleyerek LDL kolesterolünü önemli ölçüde etkiler. PCSK9’un düşük frekanslı allelleri genellikle azalmış LDL düzeyleriyle bağlantılıdır ve koroner arter hastalığına karşı koruma sağlar.[3], [3] PCSK9’un aşırı ekspresyonu, endoplazmik retikulum sonrası bir kompartımanda LDLR bozulmasını hızlandırarak, hücre yüzeyindeki LDL reseptörlerinin sayısını azaltır ve sonuç olarak dolaşımdaki LDL kolesterolünü yükseltir.[3] Kromozom 1p13.3 üzerindeki, CELSR2, PSRC1 ve SORT1 genlerini içeren ve baş SNP’si rs599839 olan bir başka önemli lokus da yüksek LDL kolesterolü ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[1], [4]Hipoteze göre, bu bölgedeki varyantlar, lipoprotein lipazın endositozunda ve bozulmasında rol oynayan bir gen olanSORT1’in ekspresyonunu etkileyerek, böylece lipid işlenmesini etkileyebilir.[4] Diğer birçok gen, ABCA1, CETP, LIPC, LPL, GCKR, MLXIPL, TRIB1, GALNT2 ve ANGPTL3 dahil olmak üzere, ayrıca LDL, HDL veya trigliserit konsantrasyonlarıyla ilişkili varyantlar barındırmaktadır; bu durum, lipid metabolizmasını yöneten karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.[3], [4], [5]
Yaşam Tarzı, Komorbiditeler ve Yaşa Bağlı Değişiklikler
Section titled “Yaşam Tarzı, Komorbiditeler ve Yaşa Bağlı Değişiklikler”Genetik belirleyicilerin ötesinde, çeşitli genetik olmayan faktörler lipid seviyelerindeki gözlenen varyasyonlara önemli ölçüde katkıda bulunur. Bir bireyin açlık durumu gibi yaşam tarzı ve beslenme alışkanlıkları, aç olmayan ve aç LDL ölçümleri arasında kaydedilen farklılıklarla kanıtlandığı gibi, serum lipid konsantrasyonlarını akut olarak etkileyebilir.[1] Belirli beslenme bileşenleri ayrıntılı olarak açıklanmasa da, lipid düşürücü tedavilerin etkinliği, dış müdahalelerin bir bireyin lipid profili üzerindeki derin etkisini vurgulamaktadır.[3], [3] Ayrıca, başta diyabet olmak üzere eşlik eden tıbbi durumlar, dislipidemiye katkıda bulunduğu bilinen faktörlerdir ve lipid konsantrasyon analizlerinde sıklıkla hesaba katılır.[3] Lipid seviyeleri ayrıca yaşa bağlı değişikliklere tabidir; yaş ve karesel terimi, lipid fenotipleri üzerindeki etkilerini doğru bir şekilde yansıtmak için istatistiksel modellerde sıklıkla kovaryat olarak dahil edilir.[3] Bu farklı faktörler, genetik yatkınlıkların fizyolojik durumlar ve dış etkileşimlerle birleşerek bir bireyin genel lipid profilini şekillendirdiği lipid regülasyonunun çok faktörlü doğasını vurgulamaktadır.
Lipoprotein Metabolizması ve Taşınımı
Section titled “Lipoprotein Metabolizması ve Taşınımı”Serbest kolesterol, trigliseritleri ve kolesterolü periferik dokulara taşımak üzere başlıca karaciğer tarafından sentezlenen ve salgılanan çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partikülleri içinde önemli bir bileşendir.[6]VLDL partikülleri, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri ile birlikte, lipoprotein metabolizmasını modüle etmede önemli bir rol oynayan apolipoprotein C-III (APOC3) gibi apolipoproteinler içerir. APOC3, apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını etkilerken, aynı zamanda HDL’nin katabolizmasını artırıyor gibi görünmektedir.[6] Bu lipoproteinlerin dinamik dengesi, lipid homeostazını sürdürmek ve arterlerde kolesterol birikimini önlemek için gereklidir.[4]
Kolesterol Homeostazının Genetik Düzenlemesi
Section titled “Kolesterol Homeostazının Genetik Düzenlemesi”Çok sayıda genetik lokus ve spesifik gen, küçük VLDL partikülleri içindeki serbest kolesterol de dahil olmak üzere dolaşımdaki lipidlerin seviyelerini etkiler. Örneğin,HMGCR, LDLR, APOB, PCSK9 ve APOE-APOCkümesi gibi genlerdeki yaygın varyantlar, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) konsantrasyonlarının iyi bilinen belirleyicileridir.[5] Kolesterol biyosentezinde anahtar bir enzim olan HMGCR’deki polimorfizmlerin, kısmen ekzon 13’ünün alternatif eklenmesini (splicing) etkileyerek LDL-C seviyelerini etkilediği gösterilmiştir.[2] Ayrıca, PCSK9 içindeki varyasyonlar, bazı allellerin LDL’yi azaltarak koroner kalp hastalığına karşı koruma sağladığı değişmiş LDL-C seviyelerine yol açabilir.[7]
Lipid Kontrolünün Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları
Section titled “Lipid Kontrolünün Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları”Kolesterol seviyelerinin düzenlenmesi, genellikle reseptör aracılı alım ve enzimatik modifikasyonlara odaklanan karmaşık moleküler ve hücresel yolları içerir. Proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9), düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) proteinini transkripsiyon sonrası düzenleyen, karaciğerdeki endoplazmik retikulum sonrası bir kompartmanda bozunmasını hızlandıran kritik bir enzimdir.[8] PCSK9’daki mutasyonlar otozomal dominant hiperkolesterolemiye yol açabilirken, sıfır mutasyonlar veya spesifik dizi varyasyonları daha düşük LDL seviyeleri ve kardiyovasküler hastalıklardan korunma ile ilişkilidir.[9] ANGPTL4gibi diğer genler, trigliserit hidrolizi için kritik bir enzim olan lipoprotein lipazı inhibe ederek lipid işlenmesinde rol oynar.[3] CELSR2-PSRC1-SORT1 lokusu, özellikle rs599839 , artmış LDL kolesterol ile ilişkilendirilmiştir; bir olasılık olarak bu varyantın, lipoprotein lipazın endositozunda ve bozunmasında rol oynayan bir gen olanSORT1’in ekspresyonunu etkilemesi düşünülmektedir.[4]
Sistemik Sonuçlar ve Patofizyolojik Süreçler
Section titled “Sistemik Sonuçlar ve Patofizyolojik Süreçler”VLDL ve ilişkili lipoproteinler içindeki serbest kolesterol ve diğer lipid bileşenlerinin homeostatik kontrolündeki aksaklıklar, kardiyovasküler hastalıklar için önemli bir risk faktörü olan dislipidemiye katkıda bulunur. Yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları, arterlerdeki LDL kolesterolün kümülatif birikimi ateroskleroza yol açtığı için koroner arter hastalığı (CAD) riskinin artmasıyla doğrudan ilişkilidir.[4]Aksine, daha düşük trigliseritler ve daha yüksek HDL kolesterol ile karakterize uygun bir lipid profili, azalmış kardiyovasküler risk ile ilişkilidir.[3] Dislipidemiye katkıda bulunan genetik varyantlar genellikle poligeniktir; birden fazla lokustaki yaygın varyantlar, bir bireyin lipid profilini ve kalp hastalığına yatkınlığını topluca etkilemektedir.[3]
Kolesterol Biyosentezi ve Yıkım Yolları
Section titled “Kolesterol Biyosentezi ve Yıkım Yolları”Hücresel kolesterol dengesi, sentez ve yıkım yollarının dinamik bir etkileşimi aracılığıyla kritik bir şekilde korunur. MVK, kolesterol biyosentezi için elzem olan mevalonat yolundaki erken ve hız sınırlayıcı bir adımı katalize eden mevalonat kinazı kodlar. Bu yol, vücut içinde kolesterol ve diğer yaşamsal izoprenoidlerin üretimi için birincil yoldur ve MVK’yı hücresel kolesterol temini için anahtar bir kontrol noktası haline getirir. Buna karşılık, MMAB, kolesterolün yıkımından sorumlu farklı bir metabolik yola katılan bir proteini kodlar ve hücrelerden fazla kolesterolü uzaklaştırmak için dengeleyici bir mekanizma sağlar.[4] Hem MVK hem de MMAB, SREBP2 (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2) transkripsiyonel kontrolü altındadır. SREBP2, hücre içi kolesterol seviyelerini algılayan merkezi bir transkripsiyon faktörü olarak görev yapar; kolesterol seviyeleri düşük olduğunda, SREBP2 aktive olur ve çekirdeğe transloke olarak, MVK dahil olmak üzere kolesterol sentezinde yer alan genleri yukarı düzenler ve onun yıkımında yer alanları aşağı düzenler. SREBP2 tarafından yapılan bu koordineli düzenleme, hücrelerin metabolik taleplere yanıt olarak kolesterol üretimlerini ve katabolizmalarını hızla ayarlayabilmesini sağlayarak, genel kolesterol homeostazını sürdürür.[4]
Lipid Metabolizması Regülasyonu ve Sinyal Kaskatları
Section titled “Lipid Metabolizması Regülasyonu ve Sinyal Kaskatları”Birçok gen, kolesterol ve lipoproteinlerin işlenmesini etkileyerek lipid metabolizmasının genel regülasyonunda önemli roller oynamaktadır. MLXIPLtarafından kodlanan protein, trigliserit sentezinde rol oynayan genlerin promotörlerindeki belirli motiflere bağlanır ve onları aktive eder; böylece bu anahtar lipid moleküllerinin üretimini doğrudan etkiler. Bu transkripsiyonel regülasyon, trigliseritler aynı zamanda serbest kolesterol de taşıyan VLDL partiküllerinin ana bir bileşeni olduğundan,MLXIPL’yi kolesterol ve lipoprotein metabolizmasıyla ilişkilendirir. Bu nedenle,MLXIPLtarafından trigliserit sentezinin regülasyonu, lipoprotein montajı ve dolaşımı için lipid öncüllerinin genel mevcudiyetine katkıda bulunur.[4] Başka bir kritik düzenleyici ise, protein homologu lipid metabolizmasının önemli bir modülatörü olarak kabul edilen ANGPTL3’tür. ANGPTL3, dolaşımdaki trigliseritlerin yıkımında rol oynayan anahtar enzimlerin aktivitesini etkileyerek lipoproteinlerin klirensini ve yeniden yapılanmasını etkiler. Benzer şekilde, ilgili bir gen olan ANGPTL4, insanlarda HDL ve trigliserit konsantrasyonları ile ilişkili nadir varyantlara sahiptir; bu da bu anjiyopoietin benzeri proteinlerin sistemik lipid homeostazındaki bağlantısını vurgulamaktadır. Bu proteinler topluca, çeşitli lipid partiküllerinin sentezine, salgılanmasına ve katabolizmasına ince ayar yapan karmaşık bir sinyal ağının bir parçasını temsil eder.[4]
Post-Translasyonel Modifikasyon ve Lipoprotein Dinamikleri
Section titled “Post-Translasyonel Modifikasyon ve Lipoprotein Dinamikleri”Doğrudan sentez ve yıkımın ötesinde, lipoproteinlerin ve ilişkili reseptörlerinin işlevi ve akıbeti post-translasyonel modifikasyonlar aracılığıyla modüle edilebilir. _GALNT2_, proteinlere spesifik şeker zincirleri eklemekten sorumlu bir enzim olan ve glikozilasyon olarak bilinen bir süreci gerçekleştiren, yaygın olarak ifade edilen bir glikoziltransferazı kodlar. Bu modifikasyon, protein yapısını, kararlılığını ve diğer moleküllerle etkileşimlerini önemli ölçüde değiştirebilir. Lipid metabolizması bağlamında, _GALNT2_ potansiyel olarak lipoproteinlerin kendi yüzey proteinlerini veya bunların hücresel alım ve işlenmesinde yer alan reseptörleri modifiye edebilir.[4] Bu tür glikozilasyon olayları, lipoproteinlerin hedef reseptörleri tarafından tanınmasını etkileyerek, dolaşımdan temizlenmelerini veya diğer hücresel bileşenlere bağlanmalarını etkileyebilir. _GALNT2_için kolesterol metabolizmasıyla doğrudan bir bağlantı henüz tam olarak kurulmamış olsa da, bir glikoziltransferaz olarak rolü, lipoprotein metabolizmasındaki temel aktörlerin fonksiyonel özelliklerini ve genel dinamiklerini etkileyebilecek potansiyel bir düzenleyici katmana işaret etmektedir, böylece küçük VLDL’deki serbest kolesterolü dolaylı olarak etkileyebilir. Bu tür modifikasyonların lipoprotein fonksiyonu ve hücresel lipid işlenmesi üzerindeki kesin etkisi ilgi çekici bir alan olmaya devam etmektedir.[4]
Birbirine Bağlı Yollar ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Birbirine Bağlı Yollar ve Hastalık İlişkisi”Küçük VLDL’daki serbest kolesterolün düzenlenmesi, çeşitli metabolik ve sinyal yollarının birbirine bağlı olduğu, karmaşık bir şekilde entegre olmuş bir sistemin sonucudur. TRIB1 öncelikli olarak trigliserit seviyeleriyle ilişkili olsa da, kolesterol metabolizmasını veya VLDL bileşimini nasıl etkileyebileceğine dair kesin mekanizmalar hala araştırılmaktadır. Bu ağ içindeki düzensizlik, değişmiş kolesterol biyosentezi (MVK), bozulmuş yıkım (MMAB) veya MLXIPL ve ANGPTL3 gibi daha geniş lipid düzenleyici proteinlerdeki değişiklikler yoluyla olsun, lipid profillerinde dengesizliklere yol açabilir.[4]Bu yol düzensizlikleri, küçük VLDL’deki serbest kolesterol seviyelerinde değişiklikler olarak ortaya çıkabilir ve kardiyovasküler hastalıkla ilgili metabolik durumlara katkıda bulunabilir. Bu yollar arasındaki karmaşık etkileşimi ve çapraz konuşmayı anlamak, lipid homeostazını yeniden sağlamayı amaçlayan potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir. Örneğin,SREBP2 aktivitesini modüle eden veya MLXIPL ya da ANGPTL3 fonksiyonlarını etkileyen müdahaleler, VLDL’nin üretimini ve temizlenmesini potansiyel olarak etkileyebilir, böylece dolaşımdaki kolesterol seviyelerini etkileyerek dislipidemiyi yönetmek için stratejiler sunabilir.[4]
VLDL Kolesterolü ve Dislipideminin Genetik Belirleyicileri
Section titled “VLDL Kolesterolü ve Dislipideminin Genetik Belirleyicileri”Dolaşımdaki lipid konsantrasyonlarını etkileyen genetik faktörler, toplam kolesterolün bir bileşeni olarak VLDL kolesterolü de dahil olmak üzere, bir bireyin lipid profilini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-C), yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL-C) ve trigliseritler gibi çeşitli lipid özellikleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[2]Küçük VLDL partiküllerindeki serbest kolesterol için spesifik genetik ilişkilendirmeler açıkça detaylandırılmamış olsa da, bu çalışmalar toplu olarak dislipideminin poligenik mimarisini vurgulamaktadır; buradaHMGCR, PCSK9, APOB, LDLR, CELSR2 ve PSRC1 gibi genlerdeki varyasyonlar genel lipid ortamına katkıda bulunmaktadır.[2] Lipid metabolizması üzerindeki genetik etkinin bu geniş kapsamlı anlayışı, bireyler arasındaki VLDL kolesterol düzeylerindeki doğal değişkenliği ve lipidlerin karmaşık etkileşimine katkısını vurgulamaktadır.
VLDL Kolesterolün Kardiyovasküler Risk Sınıflandırmasındaki Rolü
Section titled “VLDL Kolesterolün Kardiyovasküler Risk Sınıflandırmasındaki Rolü”Toplam kolesterolün bir parçası olarak VLDL kolesterol dahil olmak üzere, çeşitli lipid özellikleriyle ilişkili birden fazla tek nükleotid polimorfizminden (SNP) oluşturulan genetik risk skorları, bireyleri koroner kalp hastalığı (CHD) ve ateroskleroz risklerine göre sınıflandırmak için gelişmiş yetenekler sunar. Bu tür genetik profiller, özellikle total kolesterol için geliştirilenler, yaş, BMI ve cinsiyet gibi geleneksel risk faktörlerinin ötesinde, klinik hiperkolesterolemi, intima medya kalınlığı ve KKH’nin daha iyi tahminini göstermiştir.[5]Bu durum, VLDL kolesterol dahil olmak üzere, genetik içgörülerle desteklenen lipid bileşenlerinin kapsamlı bir değerlendirmesinin, kardiyovasküler olaylara karşı kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını ve önleme stratejilerini iyileştirebileceğini düşündürmektedir.[5] VLDL kolesterolü etkileyen genetik varyantların, diğer lipoproteinlerle birlikte, toplu etkisi genel aterojenik risk profiline katkıda bulunur.
Lipid Yönetimi için Klinik Çıkarımlar
Section titled “Lipid Yönetimi için Klinik Çıkarımlar”VLDL kolesterolünü de içeren lipid metabolizmasının genetik temellerini anlamak, tanısal fayda için değerli bilgiler sağlar ve dislipidemiye yönelik tedavi stratejilerine yön verir. Küçük VLDL’deki serbest kolesterole özgü doğrudan klinik uygulamalar detaylandırılmamış olsa da, genel lipoprotein ilişkili lipid konsantrasyonları ile kardiyovasküler hastalık insidansı arasındaki güçlü ilişki iyi bilinmektedir.[4]Örneğin, LDL kolesterol konsantrasyonlarını etkileyen genetik varyantlar, koroner arter hastalığı riskinin artmasıyla sürekli olarak ilişkilendirilmiştir; bu da VLDL ve kalıntılarını içeren aterojenik lipoproteinlerin tüm spektrumunu yönetmenin önemini vurgulamaktadır.[4]Bu genetik bilgiler, böylece genel lipid profilini optimize etmeyi ve kardiyovasküler riski azaltmayı amaçlayan daha kişiselleştirilmiş izleme stratejilerinin ve hedefe yönelik terapötik girişimlerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.
References
Section titled “References”[1] Wallace C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008.
[2] Burkhardt R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.
[3] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.
[4] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.” Nat Genet, 2008.
[5] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.” Nat Genet, 2009.
[6] Pollin, T. I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5908, 2008, pp. 1702-1705.
[7] Cohen, J. C., et al. “Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.”N. Engl. J. Med., vol. 354, no. 12, 2006, pp. 1264–1272.
[8] Maxwell, K. N., et al. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 102, no. 6, 2005, pp. 2069–2074.
[9] Abifadel, M., et al. “Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia.” Nat. Genet., vol. 34, no. 2, 2003, pp. 154–156.