Küçük LDL'de Serbest Kolesterol
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Kolesterol, hücre zarı bütünlüğünü koruma, steroid hormonları sentezleme ve D vitamini üretme gibi çeşitli biyolojik işlevler için hayati öneme sahip kritik bir lipid molekülüdür. Kan dolaşımında esas olarak lipoprotein partikülleri içinde dolaşır. Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), kolesterolün ana taşıyıcısı olarak görev yapar ve yüksek seviyelerde bulunduğunda kardiyovasküler hastalık ile iyi bilinen bağlantısı nedeniyle sıklıkla “kötü kolesterol” olarak adlandırılır. Farklı LDL partikül türleri arasında, küçük, yoğun LDL (sdLDL) olarak bilinen belirli bir alt fraksiyon özellikle ilgi çekicidir. Bu daha küçük, daha kompakt partiküller, oldukça aterojenik kabul edilir; yani, atardamar duvarlarında plak birikimi ile karakterize edilen bir durum olan aterosklerozun gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunurlar.[1]Serbest kolesterol, membran akışkanlığını ve hücresel sinyal süreçlerini doğrudan etkileyen, esterleşmemiş kolesterol formunu ifade eder. Bu küçük LDL partikülleri içindeki serbest kolesterol konsantrasyonu, bir bireyin lipid metabolizması ve ilişkili kardiyovasküler risk profili hakkında spesifik bilgiler sunar.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Küçük LDL partikülleri içindeki serbest kolesterol düzeyleri, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimiyle modüle edilir. İnsan genomunda, genel LDL kolesterol düzeylerini etkileyen çok sayıda genetik varyasyon, özellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlanmıştır. Bu varyasyonlar, LDL’nin toplam konsantrasyonunu ve özelliklerini etkileyerek, serbest kolesterolün küçük LDL gibi spesifik LDL alt fraksiyonları içindeki dağılımını ve içeriğini de etkilemesi muhtemeldir. Örneğin, kolesterol sentezinde kritik bir enzim olan HMG-CoA redüktazı kodlayanHMGCR genindeki SNP’ler, LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[2] Özellikle, HMGCR lokusundaki rs7703051 , rs12654264 ve rs3846663 artmış LDL kolesterol düzeyleriyle ilişkilidir.[2] Diğer genler ve bunlarla ilişkili SNP’ler de lipid metabolizmasını ve LDL düzeylerini düzenlemede önemli roller oynamaktadır. Kromozom 1p13 üzerindeki CELSR2, PSRC1, MYBPHL ve SORT1 yakınındaki rs599839 ve rs646776 gibi genetik varyasyonlar, LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla güçlü ilişkiler göstermektedir.[3] Benzer şekilde, PCSK9 geni içindeki rs11206510 ve rs11591147 dahil olmak üzere alleller, LDLR (LDL reseptörü) yıkımını düzenleyerek dolaşımdaki LDL kolesterol düzeylerini önemli ölçüde etkilediği bilinmektedir.[3] LDLR geninin kendisindeki intronik bir SNP de LDL kolesterol düzeyleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[3] TRIB1 yakınında bulunan rs17321515 ’nin minör G alleli, daha düşük trigliseritler ve daha yüksek HDL kolesterole ek olarak daha düşük LDL kolesterol ile ilişkilendirilmiştir.[3]Bu genetik faktörler, LDL partiküllerinin genel konsantrasyonunu ve spesifik özelliklerini etkileyerek, bireyler arasında küçük LDL alt fraksiyonları içindeki serbest kolesterol içeriğinde gözlenen varyasyonlara katkıda bulunmaktadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Küçük LDL partiküllerindeki serbest kolesterol konsantrasyonu, kardiyovasküler hastalık riskinin artmasıyla güçlü ilişkisi nedeniyle önemli klinik öneme sahiptir. Küçük, yoğun LDL partikülleri oksidatif modifikasyona daha yatkın olup arter duvarına nüfuz etme kabiliyeti daha yüksektir; bu süreçler aterosklerotik plak oluşumunun başlangıcı ve ilerlemesi için merkezi öneme sahiptir. Sonuç olarak, bu partiküller içindeki yüksek serbest kolesterol seviyeleri, koroner arter hastalığı (CAD) gibi durumlar için artan riskin bir biyobelirteci olarak kabul edilir.[1] Araştırmalar, daha yüksek LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla ilişkili genetik allellerin CAD tanısı konmuş bireylerde daha sık gözlendiğini göstermektedir; bu da bir bireyin lipid profili ile kalp sağlığı arasındaki doğrudan bağlantıyı vurgulamaktadır.[1]Bu spesifik lipid alt fraksiyonlarının detaylı anlaşılması, standart total LDL kolesterol ölçümlerinin ötesine geçerek bir bireyin kardiyovasküler riskinin daha kesin bir değerlendirmesini sunabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Küçük LDL’deki serbest kolesterolün araştırılması, halk sağlığı alanında önemli sosyal önem taşımaktadır. Kardiyovasküler hastalıklar, küresel çapta önde gelen bir hastalık ve ölüm nedeni olmaya devam ederek, sağlık sistemleri ve bireysel yaşam kalitesi üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. Genetik yatkınlıkları ve küçük LDL’deki serbest kolesterol gibi spesifik lipid belirteçlerini belirleyerek, araştırmacılar ve klinisyenler risk değerlendirmesini iyileştirebilir, daha erken müdahaleleri kolaylaştırabilir ve dislipidemi için tedavi stratejilerini kişiselleştirebilirler. Bu bilgi, daha etkili önleyici tedbirlerin ve tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine yardımcı olarak, nihayetinde kalp hastalığının toplumsal etkisini hafifletebilir. Ayrıca, dislipideminin poligenik yapısı da dahil olmak üzere, lipid özelliklerinin genetik mimarisini anlamak, bireylerin kolesterol düzeyleri ve hastalığa yatkınlıkları açısından gözlenen değişkenliği açıklamaya yardımcı olur.[4]
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Çok sayıda çalışma büyük meta-analizlerden yararlanmış, bazıları on binlerce bireyi içermiş olsa da,[5] ilgili tüm genetik varyantların kapsamlı keşfinin daha da büyük örneklem boyutları ve artırılmış istatistiksel güç gerektirdiği kabul edilmektedir.[5] Nadir homozigot minör alleller gibi belirli genotipler için örneklem boyutları çok küçük olabilir,[6] bu da, bu daha az yaygın genetik konfigürasyonlar için ilişkileri güvenilir bir şekilde saptama veya etki büyüklüklerini hassas bir şekilde tahmin etme istatistiksel gücünü sınırlayabilir. Ayrıca, çeşitli kohortlarda genotip-fenotip ilişkilendirme analizleri için additif bir kalıtım modelinin tutarlı bir şekilde varsayılması,[3] dominant veya resesif etkiler ya da epistatik etkileşimler gibi daha karmaşık genetik mekanizmaları tam olarak yakalayamayabilir; bunlar da LDL kolesterol seviyelerini etkileyebilir.
Replikasyon kohortları arasındaki tutarsızlıklar, bulguların güçlü bir şekilde genelleştirilmesi için bir sınırlama teşkil etmektedir. Örneğin, bazı çalışmalar yaş karesini ayarlamamış, aykırı değer dışlama için farklı yöntemler kullanmış veya diğer kohortlarda kontrol edilen bir değişken olan lipid düşürücü tedavi hakkında kritik bilgilerden yoksun kalmıştır.[3]Çalışmalar arasındaki analitik protokollerdeki ve veri mevcudiyetindeki bu farklılıklar, meta-analiz edilen sonuçlara heterojenite veya yanlılık katabilir. Ek olarak, belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için uygun primerler veya problar tasarlanamaması gibi teknik zorluklar, bazı umut vadeden lokusların replikasyona geçmesini engellemiştir,[3] potansiyel olarak LDL kolesterol ile gerçek genetik ilişkilerin bazılarını keşfedilmemiş veya doğrulanmamış bırakmıştır. Belirli bir örnek, PSRC1/CELSR2 bölgesindeki rs599839 için bir vekil SNP’yi içermekteydi ve bu SNP, bir replikasyon denemesinde yalnızca sınırda anlamlılık göstermiştir.[7]
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi”Önemli bir sınırlama, keşif ve replikasyon kohortlarının çoğunda Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasından kaynaklanmaktadır.[3] Bazı araştırmalar, Mikronezyalı ve Avrupalı Kafkas popülasyonlarını karşılaştırmak gibi farklı kökenlerdeki bulguları doğrulamaya yönelik çabalar içermiş olsa da[8] veya bulguları çok etnikli Singapur örneklemine genişletmeye çalışmış olsa da,[3] verilerin büyük çoğunluğu Avrupa kökenli bireylerden gelmektedir. Bu durum, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin ve tahmini etki büyüklüklerinin, bağlantı dengesizliği paternlerinin, minör allel frekanslarının ve çevresel faktörlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer küresel popülasyonlara genellenebilirliği hakkında endişeler doğurmaktadır.
LDL kolesterolü değerlendirme metodolojisi de sınırlamalar sunmaktadır. Başlıca, Friedewald formülü kullanılarak yapılan LDL kolesterol hesaplaması, yüksek trigliserit seviyelerine sahip bireyler (örn. >400 mg/dl) için daha az doğrudur; bu bireyler için değerler genellikle eksik olarak atanmıştır.[5] Lipid düşürücü tedavi alan bireylerin yönetimi de çalışmalar arasında farklılık göstermiştir; bazı kohortlar bu katılımcıları dışlarken, diğerleri tedavi edilmemiş değerleri impute etmiş veya bu kritik bilgiden tamamen yoksundu.[5] Fenotip saptamasındaki bu metodolojik tutarsızlıklar ve seçimler, değişkenlik ve potansiyel yanlılık yaratabilir, böylece genetik ilişkilendirme sonuçlarının kesinliğini ve karşılaştırılabilirliğini etkileyebilir. Ayrıca, farklı çalışmalarda hem açlık hem de tokluk lipit ölçümlerinin kullanılması[7] bildirilen etki büyüklüklerini ve ilişkilendirmelerin genel yorumunu etkileyebilir.
Açıklanamayan Kalıtım ve Karmaşık Etkileşimler
Section titled “Açıklanamayan Kalıtım ve Karmaşık Etkileşimler”LDL kolesterol ile ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu yaygın varyantların kolektif katkısı genel fenotipik varyansın yalnızca mütevazı bir kısmını açıklamaktadır. Çalışmalar, tanımlanan SNP’lerin kalan LDL kolesterol varyansının ek %5,7 veya %7,7’sini oluşturduğunu göstermektedir;[5] böylece “eksik kalıtımın” önemli bir kısmını açıklanamaz bırakmaktadır. Bu durum, LDL kolesterol düzeylerini etkileyen genetik mimarinin önemli bir kısmının henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir; potansiyel olarak daha nadir varyantları, yapısal varyasyonları, epigenetik faktörleri veya mevcut analizlerle tam olarak yakalanamayan daha karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerini içerebilir.
Analizler yaş, cinsiyet ve diyabet durumu gibi bilinen karıştırıcı faktörlere yaygın olarak ayarlanmış olsa da,[3]ölçülmemiş çevresel faktörlerin, yaşam tarzı seçimlerinin veya karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin LDL kolesterol düzeyleri üzerindeki etkisi büyük ölçüde keşfedilmemiştir. Gözlemlenen genetik ilişkilendirmeler öncelikle yatkınlıkları vurgulamaktadır ancak bir bireyin genetik altyapısı ile lipid profilini birlikte şekillendiren çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşimi tam olarak aydınlatmamaktadır. Ayrıca, LDL kolesterolü etkileyen genetik varyantlar ile uzun ömürlülük veya inme gibi daha geniş klinik sonuçlar arasındaki ilişki ek araştırma gerektirmektedir;[9]bu da doğrudan lipid düzeylerinin ötesindeki sağlık etkilerinin tüm yelpazesini anlamada devam eden bir boşluğa işaret etmektedir. Koroner arter hastalığı ile güçlü bir şekilde ilişkili bazı genetik varyantların (CAD) lipid konsantrasyonlarını etkilemediği de dikkat çekicidir;[9]bu durum, lipid düzeylerinin kardiyovasküler riskin tek belirleyicisi olmadığını ve diğer biyolojik yolların bu karmaşık sağlık sonuçlarına katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, kardiyovasküler sağlık için özellikle önemli olan küçük, yoğun düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri içindeki serbest kolesterol seviyeleri de dahil olmak üzere, bir bireyin lipid profilini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır._LDLR_, _PCSK9_, _CELSR2_ ve _PSRC1_ gibi genlerdeki varyantlar, LDL kolesterol regülasyonuna önemli katkıda bulunmaktadır. Örneğin, _LDLR_(Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü) geninin yakınında veya içinde bulunan*rs6511720 *, *rs2738447 * ve *rs12151108 * gibi yaygın varyantlar, LDL partiküllerinin kan dolaşımından temizlenme etkinliğini etkileyerek genel LDL kolesterol konsantrasyonlarını etkileyebilir.[1] LDLR geni, kolesterol açısından zengin LDL partiküllerini hücrelere internalize etmek için kritik bir reseptörü kodlar ve bu varyantlara bağlı olarak azalmış fonksiyon, serbest kolesterolle yüklü küçük, yoğun LDL partikülleri de dahil olmak üzere dolaşımdaki LDL seviyelerinin yükselmesine yol açabilir. Benzer şekilde, PCSK9 (Proprotein Konvertaz Subtilisin/Kexin Tip 9) genindeki *rs11591147 *, *rs472495 * ve *rs11206517 * varyantlarının LDLR yıkımını etkilediği, belirli allellerin artan LDLR yıkımına ve dolayısıyla daha yüksek LDL kolesterol seviyelerine yol açtığı bilinmektedir.[1] CELSR2 (Kaderin EGF LAG Yedi Geçişli G Tipi Reseptör 2) ve PSRC1(Prolin/Serin Zengin Sarmal Sınıf Protein 1) içeren lokus, ayrıca LDL kolesterol seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir;*rs646776 * ve *rs12740374 * gibi varyantların, lipid metabolizmasını etkileyen karmaşık düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla bu seviyeleri etkilemesi muhtemeldir.
Diğer önemli varyantlar, kolesterol sentezini ve lipoprotein montajını etkileyerek LDL partiküllerinde taşınan serbest kolesterol miktarını doğrudan etkiler.*rs563290 * ve *rs562338 * varyantları, APOB(Apolipoprotein B) veTDRD15 (Tudor Domain İçeren 15) bölgesinde bulunur. APOB, LDL’nin ana yapısal proteini olup, oluşumu ve salgılanması için esansiyeldir; varyasyonlar, dolaşımdaki LDL partiküllerinin sayısını veya bileşimini değiştirebilir.[1] APOB’daki değişiklikler, LDL’nin serbest kolesterol bileşeni de dahil olmak üzere toplam kolesterol içeriğini önemli ölçüde etkileyebilir ve küçük, yoğun LDL’nin yaygınlığını etkileyebilir. Dahası, hemHMGCR (3-Hidroksi-3-Metilglutaril-CoA Redüktaz) hem de CERT1 (Seramid Transfer Proteini) ile ilişkili *rs12916 * varyantı, sırasıyla kolesterol sentezi ve seramid metabolizmasında rol oynar. HMGCR, kolesterol üretiminde hız sınırlayıcı enzimdir ve genetik varyasyonları, lipoprotein montajı için mevcut endojen kolesterol arzını etkileyebilir.[1]Bu varyasyonlar, böylece LDL partikülleri içindeki serbest kolesterol içeriğini modüle edebilir ve genel aterojenitelerini etkileyebilir.
Bu çekirdek lipid metabolizması genlerinin ötesinde, CBLC, CEACAM16-AS1 - BCL3 ve NECTIN2 gibi genlerdeki varyantlar da lipid profillerinin karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur. CBLC (Cbl Proto-Onkogen Benzeri 1) genindeki *rs112450640 * varyantı, lipid işlenmesinde yer alan proteinlerin stabilitesini veya aktivitesini dolaylı olarak etkileyen protein yıkım yollarını etkileyebilir.[1] Benzer şekilde, CEACAM16-AS1 - BCL3 lokusundaki *rs62117160 *varyantı, lipid metabolizması ile etkileşime girdiği ve serbest kolesterol içerikleri ile küçük ve yoğun hale gelme eğilimleri de dahil olmak üzere LDL partiküllerinin özelliklerini etkilediği bilinen immün veya enflamatuar yanıtlarda rol oynayabilir.[1] Son olarak, hücre adezyonunda rol oynayan bir gen olan NECTIN2 (Nektin Hücre Adezyon Molekülü 2) genindeki *rs41289512 *varyantı, endotel fonksiyonu veya hücresel lipid alımı üzerinde dolaylı etkilere sahip olabilir ve küçük LDL partiküllerindeki serbest kolesterol seviyelerindeki değişkenliğe daha fazla katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Genetik Yatkınlık ve Poligenik Etkiler
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Poligenik Etkiler”Yüksek LDL kolesterol, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenen, çok sayıda yaygın ve nadir varyantın değişkenliğine katkıda bulunduğu karmaşık bir özelliktir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkili birden fazla lokus tanımlayarak, bu özelliğin poligenik yapısını vurgulamıştır.[4] Örneğin, kromozom 1p13.3 üzerinde, PSRC1 ve CELSR2genlerinin yakınındaki 10 Kb’lik bir bölgedeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), artmış LDL kolesterol ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve bazı alleller serum LDL’sinde önemli bir artışla korelasyon göstermektedir.[10] Benzer şekilde, kolesterol sentezinde anahtar bir enzimi kodlayan HMGCR gibi genlerdeki varyantlar, LDL kolesterol seviyelerini etkiler ve ekson 13’ünün alternatif eklenmesini etkiler.[2] Diğer önemli genetik katkıda bulunanlar arasında, LDL metabolizmasında yer alan LDLR(Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü),APOB(Apolipoprotein B) veAPOE-APOC1-APOC4-APOC2 gen kümesi gibi genler bulunmaktadır.[4] Özellikle, PCSK9 (Proprotein Konvertaz Subtilisin/Kexin Tip 9) genindeki mutasyonlar, LDLR’nin bozunmasını hızlandırarak, yüksek LDL kolesterolün Mendelyen bir formu olan otozomal dominant hiperkolesterolemiye yol açabilir.[11] PCSK9’daki daha düşük frekanslı alleller, LDL kolesterol konsantrasyonları üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir ve bu özelliğin altında yatan çeşitli genetik mimariyi ortaya koymaktadır.[4]
Farmakolojik ve Eşlik Eden Hastalık Etkileri
Section titled “Farmakolojik ve Eşlik Eden Hastalık Etkileri”LDL kolesterolün yönetimi ve temel seviyeleri, farmakolojik müdahalelerden ve eşlik eden sağlık durumlarından önemli ölçüde etkilenir. Statinler gibi lipid düşürücü tedaviler, LDL kolesterolü düşürmek için yaygın olarak kullanılır ve etkinlikleri bireyler arasında farklılık gösterebilir.[4] İlaç yanıtındaki bu değişkenlik genellikle gen-ilaç etkileşimlerinden kaynaklanır; örneğin, HMGCR genindeki genetik varyasyonlar, simvastatin tedavisine LDL kolesterol yanıtındaki ırksal farklılıklarla ilişkilidir.[12] İlaçların yanı sıra, bazı eşlik eden hastalıklar da LDL kolesterol seviyelerini etkilemede rol oynar. Diyabet durumu, lipid konsantrasyonlarını analiz eden çalışmalarda sıklıkla düzeltilen, LDL kolesterol dahil olmak üzere metabolik profiller üzerindeki etkisini gösteren bilinen bir faktördür.[4] Bu etkileşimler, bir bireyin daha geniş sağlık bağlamının ve tedavi rejimlerinin, LDL kolesterol durumunun önemli belirleyicileri olduğunu vurgulamaktadır.
Demografik ve Çevresel Etkileyiciler
Section titled “Demografik ve Çevresel Etkileyiciler”Demografik özellikler ve daha geniş çevresel bağlamlar, popülasyonlar içinde LDL kolesterol düzeylerinde gözlemlenen değişkenliğe katkıda bulunur. Yaş ve cinsiyet, yaşam boyunca metabolik süreçler üzerindeki etkilerini yansıtarak, lipid konsantrasyonlarının analizlerinde rutin olarak dikkate alınır ve ayarlanır.[4] Örneğin, çalışmalar, erkekler ve kadınlar karşılaştırıldığında, LDL kolesterol ile belirli genetik ilişkilendirmeler için farklı etki büyüklükleri olduğunu göstermiştir.[13] Tarihsel ve coğrafi etkilerle şekillenebilen popülasyona özgü genetik arka planlar da rol oynamaktadır. Mikronezyalılar ve Avrupalı Kafkasyalılar gibi farklı kökenlerdeki LDL kolesterol ilişkilendirmelerini karşılaştıran araştırmalar, bağlantı dengesizliği kalıplarında ve genetik varyantların ortaya çıkışında farklılıklar ortaya koymaktadır; bu da bu popülasyonlara özgü genetik ve çevresel maruziyetlerin bir kombinasyonunun lipid profillerini modüle edebileceğini düşündürmektedir.[2] Bu faktörler, içsel bireysel özelliklerin dış etkileşimlerle etkileşime girdiği LDL kolesterol regülasyonunun çok faktörlü doğasını vurgulamaktadır.
Küçük LDL İçindeki Serbest Kolesterolün Biyolojik Arka Planı
Section titled “Küçük LDL İçindeki Serbest Kolesterolün Biyolojik Arka Planı”Küçük düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri içindeki serbest kolesterolün düzenlenmesi, kardiyovasküler sağlığı etkileyen lipit metabolizmasının kritik bir yönüdür. Küçük LDL partikülleri özellikle aterojeniktir; yani, arterlerde plak birikimi ile karakterize bir durum olan ateroskleroz gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunurlar.[1] Bu partiküllerin oluşumunda ve temizlenmesinde rol oynayan karmaşık biyolojik süreçleri, genetik faktörleri ve temel molekülleri anlamak, dislipidemi ve ilişkili hastalıkların riskini kavramak için elzemdir.
Lipoprotein Metabolizması ve Hücresel Yollar
Section titled “Lipoprotein Metabolizması ve Hücresel Yollar”Lipoprotein metabolizması, küçük LDL dahil olmak üzere çeşitli lipid partiküllerinin seviyelerini düzenleyen karmaşık bir sentez, taşıma ve katabolizma yolları ağı içerir. Karaciğer ve bağırsaklar bu sistemde önemli roller oynar, hem yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) hem de apoB içeren lipoprotein partiküllerinin bir bileşeni olan apolipoprotein C-III (ApoC-III) salgılarlar.[14] ApoC-III’ün, apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını bozduğu, ayrıca HDL’in katabolizmasını artırdığı ve böylece genel lipid profillerini etkilediği bilinmektedir.[14]Kolesterol homeostazında bir diğer önemli aktör, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünün (LDLR) endoplazmik retikulum sonrası bir kompartmanda yıkımını hızlandırarak etkisini gösteren proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9)‘dur.[15] Bu yıkım, hücre yüzeyinde bulunan LDLR sayısını azaltır, sonuç olarak karaciğerin LDL kolesterolü kan dolaşımından temizleme yeteneğini düşürür ve dolaşımdaki seviyelerin yükselmesine yol açar.
LDL Kolesterolü Etkileyen Genetik Mekanizmalar
Section titled “LDL Kolesterolü Etkileyen Genetik Mekanizmalar”Genetik varyasyonlar, dislipideminin poligenik yapısına önemli ölçüde katkıda bulunur; plazma lipid konsantrasyonlarını etkileyen çok sayıda lokus tanımlanmıştır. 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz (HMGCR) gibi genlerdeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiş ve ekzon 13 gibi spesifik ekzonların alternatif birleşmesini etkileyebilir.[2] Dahası, PCSK9 geni içindeki SNP’lerin plazma LDL kolesterol seviyelerinin geniş bir yelpazesine katkıda bulunduğu bilinmektedir ve PCSK9’daki spesifik anlamsız mutasyonlar, Afrika kökenli bireylerde daha düşük LDL kolesterol ile ilişkilendirilmiş, koroner kalp hastalığına karşı koruma sağlamaktadır. [16] APOB, LDLR, CELSR2, PSRC1, TRIB1, CR1L ve androjen reseptörü (AR) dahil olmak üzere diğer genler de LDL seviyelerini etkileyen varyantlar içerir; bazı AR varyantları ise başlıca erkeklerde belirgin şekilde artmış LDL göstermektedir. [4] Bu durum, lipid profillerindeki bireysel farklılıkların temelini oluşturan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.
Kolesterol Homeostazında Önemli Biyomoleküller
Section titled “Kolesterol Homeostazında Önemli Biyomoleküller”Birçok kritik biyomolekül, vücut içinde kolesterolün hassas dengesini düzenler. Enzim HMGCR, kolesterol sentezinde hız sınırlayıcı bir enzimdir ve aktivitesi lipid düşürücü tedaviler için birincil bir hedeftir.[2] LDLR, LDL partiküllerinin dolaşımdan hücrelere, özellikle hepatositlere alımından sorumlu hayati bir hücre yüzeyi reseptörüdür.[4] PCSK9, LDLR miktarını, reseptöre bağlanarak ve onu lizozomal yıkım için hedefleyerek düzenler, böylece LDL temizlenmesini azaltır.[15] Başka bir önemli apolipoprotein olan ApoC-III, LDL dahil olmak üzere apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını doğrudan etkiler ve bir null mutasyon nedeniyle yokluğunun olumlu bir plazma lipid profili ve kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir.[14] MAFB gibi transkripsiyon faktörleri de rol oynar, çünkü LDL ile ilişkili proteinle etkileşime girer, ancak LDL kolesterol üzerindeki kesin etkisi devam eden bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir.[4]
Sistemik Etkiler ve Patofizyolojik İmplikasyonlar
Section titled “Sistemik Etkiler ve Patofizyolojik İmplikasyonlar”Küçük LDL partiküllerindeki serbest kolesterolün disregülasyonu, başta koroner arter hastalığı (CAD) ve inme gibi kardiyovasküler hastalıkların gelişimine katkıda bulunarak derin sistemik sonuçlara yol açar. Bu durumların altında yatan patoloji olan ateroskleroz, arter duvarları içinde LDL kolesterolünün kümülatif birikimi ile karakterizedir.[1]Yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları, CAD riskinin artmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilidir; yapılan çalışmalar, LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki her %1’lik azalmanın koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında azaltabileceğini tahmin etmektedir.[1] APOLP(a)‘daki polimorfizmler gibi genetik yatkınlıklar, şiddetli CAD ile ilişkilendirilmiş olup, hastalığa yatkınlık üzerindeki genetik etkiyi daha da vurgulamaktadır.[4]Bu lipid varyasyonlarının etkileri çeşitli doku ve organlarda gözlenmekle birlikte, karaciğer lipoprotein sentezi ve klerensinde merkezi bir rol oynayarak sistemik lipid homeostazını sürdürmek için kritik bir merkez konumundadır.
Kolesterol Temizlenmesinin ve Reseptör Dinamiğinin Düzenlenmesi
Section titled “Kolesterol Temizlenmesinin ve Reseptör Dinamiğinin Düzenlenmesi”Kolesterolün, özellikle düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri tarafından taşınan kolesterolün hücresel alımı ve temizlenmesi, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) tarafından kritik bir şekilde düzenlenir. Bu reseptör, kolesterol açısından zengin LDL partiküllerinin kan dolaşımından hücrelere, özellikle hepatositlere, içselleştirilmesine aracılık etmekten birincil derecede sorumludur. LDLR’nin kullanılabilirliğini ve işlevini etkileyen önemli bir düzenleyici mekanizma, proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) içerir. PCSK9, transkripsiyon sonrası etki göstererek, endoplazmik retikulum sonrası bir kompartımanda LDLR’nin yıkımını hızlandırır ve böylece hücre yüzeyindeki fonksiyonel reseptör sayısını azaltır.[15] Bu süreç, LDL kolesterolün plazma konsantrasyonunu doğrudan etkiler, çünkü LDLR seviyelerindeki azalma, LDL alımının azalmasına ve sonuç olarak dolaşımdaki LDL kolesterolün yükselmesine yol açar.
PCSK9’un kolesterol homeostazındaki önemi, genetik varyasyonlarla daha da vurgulanmaktadır. PCSK9’daki mutasyonlar, otozomal dominant hiperkolesterolemiye yol açabilir ve hastalığın patogenezindeki kritik rolünü göstermektedir.[11] Tersine, PCSK9’daki dizi varyasyonları ve anlamsız mutasyonlar, özellikle Afrika kökenli bireylerde, daha düşük LDL kolesterol seviyeleri ve koroner kalp hastalığına karşı koruma ile ilişkilendirilmiştir.[16] Bu bulgular, PCSK9’u, aktivitesinin LDL kolesterol temizlenmesinin verimliliğini doğrudan belirlediği ve LDLRdinamikleri üzerindeki etkisi aracılığıyla kardiyovasküler riski etkilediği önemli bir düzenleyici düğüm olarak vurgulamaktadır.
Endojen Lipid Sentezi ve Katabolizma Yolları
Section titled “Endojen Lipid Sentezi ve Katabolizma Yolları”Lipid metabolizmasının karmaşık dengesi, dolaşımdaki lipid seviyelerini topluca belirleyen, biyosentez ve katabolizma için ayrı yolları içerir. Kolesterol biyosentezi, mevalonat yolundaki hız sınırlayıcı bir adımı katalize eden 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi anahtar enzimler tarafından başlatılır.[17] Başka bir enzim olan mevalonat kinaz (MVK) da bu yolda erken bir rol oynarken, MMAB kolesterol yıkımında rol oynayan bir proteini kodlar.[1] Bu biyosentetik ve katabolik süreçler sıkı bir şekilde koordine edilir ve genellikle MVK ve MMAB’nin ekspresyonunu etkileyen SREBP2 gibi transkripsiyon faktörleri tarafından düzenlenir.[1] Kolesterolün ötesinde, trigliserit metabolizması da hassas bir kontrol altındadır. MLXIPL (MondoA veya ChREBP olarak da bilinir), trigliserit sentezinde rol oynayan genlerin promotörlerindeki spesifik motiflere bağlanan ve onları aktive eden bir proteini kodlayarak lipid birikimini teşvik eder.[1] Ayrıca, anjiyopoietin benzeri protein 3 (ANGPTL3), lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olarak kabul edilir ve ilgili gen olan ANGPTL4’teki nadir varyantlar, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve trigliserit konsantrasyonlarındaki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir.[1] Hepatik lipaz (LIPC) enzimi, trigliseritlerin diasilgliseroller, monoasilgliseroller ve yağ asitlerine parçalanması için hayati öneme sahiptir, bu da onu trigliserit katabolizmasında önemli bir bileşen haline getirir ve HDL kolesterol ve trigliserit seviyelerini etkiler.[18]
Lipoprotein Metabolizmasının Transkripsiyonel ve Post-translasyonel Kontrolü
Section titled “Lipoprotein Metabolizmasının Transkripsiyonel ve Post-translasyonel Kontrolü”Lipoprotein metabolizması, hem transkripsiyonel hem de post-translasyonel düzeylerde işleyen sofistike düzenleyici mekanizmalara tabidir ve lipid profilleri üzerinde hassas kontrol sağlar.HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerekLDL kolesterol düzeylerini etkileyebilir ve basit ifade düzeylerinin ötesinde, gen regülasyonunun incelikli bir katmanını ortaya koyar.[2] HNF4A(hepatosit nükleer faktör-4alfa) gibi transkripsiyon faktörleri de plazma lipoprotein varyasyonunun düzenlenmesiyle ilişkilendirilmiştir.[4] Bu transkripsiyonel kontroller, lipid taşıma ve metabolizması için gerekli proteinlerin sentezini yönetir.
Post-translasyonel düzeyde, protein modifikasyonu ve yıkımı kritik roller oynar. Belirtildiği gibi, PCSK9, LDLR proteininin yıkımını indükleyerek düzenleyici etkisini gösterir; bu mekanizma LDLR gen ifadesini değiştirmeyi değil, daha ziyade stabilitesini içerir.[15] Bu düzenleme biçimi, LDL kolesterol klirensi üzerinde hızlı ve uyarlanabilir bir kontrol sağlar. Bu genetik ve post-translasyonel mekanizmaların koordineli eylemi, metabolik ihtiyaçlara ve çevresel sinyallere yanıt olarak dinamik ayarlamalara olanak tanır ve vücuttaki kolesterol ve diğer lipidlerin genel akışını etkiler.
Entegre Metabolik Ağlar ve Hastalık Yatkınlığı
Section titled “Entegre Metabolik Ağlar ve Hastalık Yatkınlığı”Küçük LDL partiküllerindeki serbest kolesterolün düzenlenmesi, izole yollar tarafından değil, etkileşimli metabolik ve sinyal sistemlerinden oluşan entegre bir ağ tarafından yönetilir. Yol çapraz konuşması, APOC3tarafından kodlanan apolipoprotein C-III (ApoC-III) gibi belirli apolipoproteinlerin pleiotropik etkilerinde belirgindir. Karaciğer ve bağırsaklar tarafından salgılanan ApoC-III, hem HDLhem de apoB içeren lipoprotein partiküllerinin bir bileşenidir.[14] ApoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını bozar ve HDL katabolizmasını artırıyor gibi görünerek dolaşımdaki lipid seviyelerini geniş ölçüde etkiler.[14] Örneğin, insan APOC3’teki bir sıfır mutasyonunun, olumlu bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir; bu da onun sistemik önemini vurgulamaktadır.[14] Bu sistem düzeyinde entegrasyon, birden fazla loküsün poligenik dislipidemiye katkıda bulunduğu genetik etkilere kadar uzanır.[4] APOA kümesi (A1/A4/A5/C3) gibi kümelerdeki genler ve LPL-SLC18A1 gibi bölgelerin lipid seviyelerini etkilediği bilinmektedir; bu da karmaşık ağ etkileşimlerini göstermektedir.[19]Bu birbiriyle bağlantılı yolların genetik yatkınlık veya çevresel faktörler aracılığıyla düzensizliği, koroner arter hastalığı için birincil risk faktörleri olan değişmişLDL kolesterol seviyeleri de dahil olmak üzere olumsuz lipid profillerine yol açabilir.[1]Bu entegre ağları anlamak, terapötik hedefleri belirlemek ve dislipidemi ile ilişkili kardiyovasküler hastalıkları yönetmek için stratejiler geliştirmek açısından kritik öneme sahiptir.
LDL Kolesterol ve Kardiyovasküler Risk Üzerine Genetik Etki
Section titled “LDL Kolesterol ve Kardiyovasküler Risk Üzerine Genetik Etki”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün (LDL-C) yüksek konsantrasyonları, koroner arter hastalığı (CAD) ve inmenin temelini oluşturan aterosklerozun iyi bilinen bir itici gücüdür ve bunlar küresel morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenleridir.[1] Genetik çalışmalar, HMGCR, LDLR, PCSK9, APOB gibi genlerdeki varyantlar ve CELSR2 ile PSRC1’i kapsayan kromozom 1p13 üzerindeki bir bölge de dahil olmak üzere, LDL-C seviyelerini önemli ölçüde etkileyen çok sayıda lokus tanımlamıştır.[4] Örneğin, rs7703051 , rs12654264 ve rs3846663 gibi HMGCR’deki spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) alternatif eklenmeyi etkileyerek artmış LDL-C ile ilişkilidir; oysa birLDLR SNP’sindeki minör bir allel, kopya başına yaklaşık 7 mg/dl oranında LDL-C’yi değiştirebilir.[2] Daha yüksek LDL-C seviyelerine genetik yatkınlık, CAD riskinin artmasıyla doğrudan ilişkilidir; yeterli örneklem büyüklüğü göz önüne alındığında, yüksek LDL-C konsantrasyonları ile ilişkili hemen hemen tüm alleller aynı zamanda daha yüksek KAH riskiyle de bağlantılıdır.[1] Allel başına risk artışları mütevazı olsa da, tipik olarak 1,04 ila 1,29 arasında değişmekle birlikte, bu tür birden fazla varyantın kümülatif etkisi bireyin genel yatkınlığına katkıda bulunur.[1]Bu güçlü ilişki, LDL-C’yi güçlü bir şekilde etkileyen bazı alleller önemli KAH ilişkisi göstermese bile, uzun vadeli kardiyovasküler sonuçları ve hastalık ilerlemesini tahmin etmede bir bireyin genetik profilini anlamanın prognostik değerinin altını çizer.[1]
Tanısal Fayda ve Gelişmiş Risk Tabakalama
Section titled “Tanısal Fayda ve Gelişmiş Risk Tabakalama”Genetik bilginin geleneksel risk değerlendirmelerine dahil edilmesi, dislipidemi ve buna bağlı kardiyovasküler olaylar için yüksek risk altındaki bireyleri belirlemede daha rafine bir yaklaşım sunar.[20] LDL-C ile ilişkili SNP panellerinden türetilen genetik risk skorları, yaş, BMI ve mevcut lipid değerleri gibi geleneksel klinik risk faktörlerinin ötesinde tahmin gücünü artırabilir.[20] Risk tabakalamasındaki bu iyileşme, kişiselleştirilmiş önleme stratejilerini uygulamak için hayati öneme sahiptir ve yüksek LDL-C’ye ve buna bağlı komplikasyonlarına genetik olarak yatkın olanlarda hedeflenmiş müdahalelere olanak tanır.[20] Çalışmalar, birkaç yaygın genetik varyantın kombinasyonunun LDL-C konsantrasyonlarındaki bireyler arası değişkenliğin önemli bir kısmını açıklayabildiğini ve tanımlanan yedi SNP’nin kalan LDL kolesterol varyansının ek %5,7’sini topluca oluşturduğunu göstermiştir.[4] Örneğin, kromozom 1p13.3 üzerindeki rs599839 ’ın yaygın bir alleli, serum LDL’sinde %6-25’lik bir artışla ilişkilidir ve bu durum, önemli tanısal faydasını vurgulamaktadır.[10]Bu tür bilgiler, klinisyenlerin belirgin dislipidemi ortaya çıkmadan önce bile daha erken veya daha yoğun izleme ve yaşam tarzı değişikliklerinden fayda görebilecek bireyleri belirlemesini sağlar, böylece proaktif hasta bakımına rehberlik eder.
Terapötik Hedefler ve İzleme Stratejileri
Section titled “Terapötik Hedefler ve İzleme Stratejileri”LDL-C düzeylerini etkileyen spesifik genetik lokusların belirlenmesi, terapötik geliştirme ve kişiselleştirilmiş tedavi seçimi için kritik bilgiler sağlamaktadır. Örneğin, statin tedavisinin hedefi olan HMGCR genindeki varyantlar, LDL-C düzeyleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve lipit düşürücü ajanlara farklı yanıt için genetik bir temeli olduğunu düşündürmektedir.[2] Benzer şekilde, PCSK9 genindeki varyasyonların LDL-C konsantrasyonlarını derinden etkilediği ve koroner kalp hastalığına karşı koruma ile bağlantılı olduğu bilinmektedir; bu da PCSK9’u yeni lipit düşürücü ilaçlar için önemli bir terapötik hedef olarak belirlemektedir.[21] Bu genetik bilgiler, izleme stratejilerine yol gösterebilir ve klinisyenlere optimal hasta bakımı için tedavi yaklaşımlarını ayarlamada rehberlik edebilir. Bir bireyin genetik profilini, özellikle APOB, LDLR ve PCSK9 gibi genleri ilgilendiren yönlerini anlamak, tedavi yanıtını tahmin etmeye ve daha agresif veya alternatif müdahaleler gerektirebilecek hastaları belirlemeye yardımcı olabilir.[4] Ayrıca, TRIB1 yakınındaki rs17321515 gibi bazı genetik varyantlar, sadece LDL-C’yi değil, aynı zamanda trigliseritleri ve HDL-C’yi de etkileyerek pleiotropik etkiler sergiler; bu da karmaşık dislipidemik fenotipleri ve ilişkili komorbiditeleri yönetmeye yardımcı olabilir.[4]
References
Section titled “References”[1] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.” Nat. Genet. 2008; 40:161–169.
[2] Burkhardt R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28:2076–2084.
[3] Kathiresan, S., et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, 2007.
[4] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet. 2008; 40:180-188.
[5] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2006.
[6] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2006.
[7] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2006.
[8] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007.
[9] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2007.
[10] Wallace, C. et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, 2008, pp. 132–141.
[11] Abifadel M, et al. “Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia.” Nat. Genet. 2003; 34:154–156.
[12] Krauss, R.M. et al. “Variation in the 3-hydroxyl-3-methylglutaryl coenzyme a reductase gene is associated with racial differences in low-density lipoprotein cholesterol response to simvastatin treatment.”Circulation, vol. 117, 2008, pp. 1537–1544.
[13] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, 2008, pp. 33–42.
[14] Pollin TI, et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science. 2008; 322:1702–1705.
[15] Maxwell KN, et al. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102:2069–2074.
[16] Cohen J, et al. “Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9.” Nat. Genet. 2005; 37:161–165.
[17] Goldstein JL, et al. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature. 1990; 343:425–430.
[18] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.” PLoS Genet. 2008; 4:e1000282.
[19] Aulchenko YS, et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.” Nat Genet. 2008; 40:161-169.
[20] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, Jan. 2009, pp. 47–55.
[21] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, Jan. 2009, pp. 56–65.