Küçük HDL'de Serbest Kolesterol
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), genellikle “iyi kolesterol” olarak anılan, kolesterolün çevresel dokulardan karaciğere geri taşınmasını ve atılmasını kolaylaştırarak lipid metabolizmasında kritik bir rol oynar; bu süreç ters kolesterol taşınımı olarak bilinir. HDL partikülleri içindeki kolesterol, hem esterleşmiş hem de esterleşmemiş (serbest) formlarda bulunabilir. HDL partikülleri heterojendir ve boyut ile yoğunluğa göre çeşitli alt fraksiyonlara ayrılabilir; daha küçük HDL partikülleri bu karmaşık sistemin ayrı bir bileşenini temsil eder. Küçük HDL’deki serbest kolesterol gibi bu spesifik alt fraksiyonların bileşimini ve işlevini anlamak, kolesterol dinamiklerine kapsamlı bir bakış açısı için önemlidir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”HDL kolesterol ve alt fraksiyonlarının seviyeleri, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir. HDL kolesterol konsantrasyonlarındaki değişkenliğe katkıda bulunan çok sayıda gen, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanmıştır. Örneğin, GALNT2gibi genlerdeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) (rs4846914 ) daha düşük HDL konsantrasyonları ile ilişkilendirilirken, TBL2 ve MLXIPL yakınındaki rs17145738 gibi diğerleri daha yüksek HDL konsantrasyonları ile bağlantılıdır.[1] TRIB1 yakınındaki bir SNP (rs17321515 ) de daha yüksek HDL kolesterolü ile ilişkilidir.[1] HDL kolesterolü etkileyen diğer yerleşik lokuslar arasında ABCA1, APOA1-APOC3-APOA4-APOA5, CETP, LIPC, LIPG ve LPL yer almaktadır.[1] Çalışmalar, yaygın SNP’lerin HDL kolesterolünün plazma seviyelerini etkilemek için birlikte hareket edebileceğini göstermektedir.[2] HNF4A’daki spesifik bir polimorfizm (G319S varyantı) de plazma lipoprotein varyasyonu ile ilişkilendirilmiştir.[3] Ayrıca, insan fosfolipid transfer proteini ve insan apolipoprotein AI transgenlerini ifade eden farelerde artmış prebeta-HDL, apolipoprotein AI ve fosfolipid gözlemlenmiştir.[4] Bu genetik bilgiler, HDL metabolizmasını yöneten karmaşık moleküler yolları, serbest kolesterolün çeşitli alt partikülleri içindeki işlenmesi de dahil olmak üzere vurgulamaktadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Sağlıklı kolesterol seviyelerini, HDL kolesterol dahil olmak üzere, korumak, kardiyovasküler hastalık (CVD) riski ile güçlü ilişkisi nedeniyle klinik olarak önemlidir. Düşük HDL kolesterol seviyeleri, koroner kalp hastalığı için köklü bir risk faktörüdür.[5]HDL seviyelerini etkileyen genetik varyasyonlar, kalp hastalığı riskini artıran anormal lipid profilleri ile karakterize bir durum olan poligenik dislipidemiye katkıda bulunur.[1]Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) Yetişkin Tedavi Paneli III kılavuzları, kardiyovasküler riski azaltmak amacıyla HDL dahil olmak üzere kan kolesterol seviyelerinin izlenmesi ve yönetilmesinin önemini vurgulamaktadır.[6]Küçük HDL’deki serbest kolesterol gibi spesifik HDL bileşenlerinin genetik belirleyicilerini anlamak, kardiyovasküler risk değerlendirmesi için daha rafine belirteçler sunabilir ve potansiyel olarak hedeflenmiş tedavi stratejilerine rehberlik edebilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, dünya genelinde morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olmaya devam etmektedir.[7]Küçük HDL’deki serbest kolesterol gibi faktörler de dahil olmak üzere lipid metabolizmasının genetik temellerine yönelik araştırmalar, önemli bir sosyal öneme sahiptir. Bu, hastalık patogenezinin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunarak, risk tahmininin iyileştirilmesini ve kişiselleştirilmiş önleme ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesini sağlamaktadır. Mikronezyalılar ve Kafkasyalılar gibi farklı popülasyonlarda yürütülen genetik çalışmalar, bu bulguların küresel etkisini ve sağlık eşitsizliklerini gidermek için kapsayıcı araştırmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[8]Lipid özelliklerinin genetik mimarisini aydınlatarak, bu araştırma kardiyovasküler hastalığın toplumsal yükünü hafifletmeyi amaçlamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Çalışmalarda, genotip-fenotip ilişkilendirme analizleri için öncelikli olarak katkısal bir kalıtım modeli kullanıldı; bu durum, dominant, resesif veya epistatik etkileşimleri içeren karmaşık genetik mimarileri tam olarak yansıtamayabilir.[1] Birden fazla genom çapında ilişkilendirme çalışmasının (GWAS) meta-analizleri yoluyla büyük örneklem boyutlarına ulaşılmış olsa da, HDL kolesterol gibi karmaşık özelliklere katkıda bulunan tüm genetik varyantları keşfetme konusunda genel güç bir zorluk olmaya devam etmektedir; bu durum, daha küçük etki büyüklüklerine sahip ek lokusların hala tanımlanamamış olabileceğini düşündürmektedir.[9] Ayrıca, lipit düşürücü tedavi alan bireylerin çoğu analizden hariç tutulması, bulguların öncelikli olarak tedavi görmeyen popülasyonlara genellenebilir olduğu anlamına gelmekte, bu tür tedavilerin yaygın olduğu klinik ortamlarda bu genetik ilişkilendirmelerin doğrudan uygulanabilirliğini potansiyel olarak sınırlamaktadır.[1] Kohortlar arasındaki belirli metodolojik farklılıklar, ince yanlılıklara da yol açabilir veya bulguların tutarlılığını etkileyebilir. Örneğin, bazı çalışmalarda, age2 bir düzeltme değişkeni olarak dikkate alınmadı ve lipit dağılımlarındaki aykırı değerler hariç tutuldu; oysa diğerlerinde, lipit düşürücü tedaviye ilişkin bilgi mevcut değildi ve bu nedenle hesaba katılmadı.[1] Fenotip düzeltmesi ve veri işleme konusundaki bu tutarsızlıklar, belirli lokuslar için replikasyon çabalarının yalnızca sınırda anlamlılık verdiği durumlarla birlikte, standartlaştırılmış protokollere ve farklı veri kümelerinde sürekli titiz doğrulamaya olan ihtiyacı vurgulamaktadır.[10] Bu tür farklılıklar, etki büyüklüğü tahminlerinin hassasiyetini ve tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin genel sağlamlığını etkileyebilir.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar”Önemli bir kısıtlama, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli olan çalışma kohortlarının demografik bileşiminden kaynaklanmaktadır.[1] Bulguları çok etnikli örneklere genişletme girişimleri yapılmış olsa da, birincil keşif ve replikasyon çabaları büyük ölçüde Avrupa kökenli olmayan bireyleri dışlamış, bu genetik ilişkilendirmelerin çeşitli küresel popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlamıştır.[1] Kökenler arası bağlantı dengesizliği modellerindeki ve allel frekanslarındaki farklılıklar, bir popülasyonda tanımlanan varyantların diğerlerinde aynı etkiye sahip olmayabileceği veya hatta hiç bulunmayabileceği anlamına gelmekte ve etnik olarak farklı kohortlarda daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmektedir.[8] Lipid fenotiplerinin tanımı ve ölçümü de nüanslar içermektedir. Analizler genellikle, yaş, cinsiyet ve diyabet durumu gibi faktörler dikkate alındıktan sonra türetilen çok değişkenli ayarlanmış artık lipid konsantrasyonlarına dayanmıştır.[1] Bu yaklaşım genetik etkileri izole etmeye yardımcı olsa da, bildirilen ilişkilendirmelerin ham değil, ayarlanmış bir fenotipik değerle olduğu anlamına gelir; bu da in vivo karmaşık biyolojik etkileşimi tam olarak yansıtmayabilir. Ek olarak, bazı çalışmalar, LDL kolesterol için Friedewald formülü gibi, özellikle yüksek trigliserit seviyelerinde bilinen sınırlamalara sahip belirli metodolojiler kullanmıştır.[9] Bu tür metodolojik özellikler, farklı çalışmalar arasındaki lipid ölçümlerinin doğruluğunu ve karşılaştırılabilirliğini etkileyebilir.
Kalan Kalıtım Oranı ve Hesaba Katılmayan Etkiler
Section titled “Kalan Kalıtım Oranı ve Hesaba Katılmayan Etkiler”Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu varyantların toplu katkısı, HDL kolesterol konsantrasyonlarındaki toplam varyansın yalnızca mütevazı bir kısmını, HDL kolesterol için yaklaşık %9,3 civarında bildirilen rakamlarla açıklamaktadır.[9] Bu önemli “eksik kalıtım”, HDL kolesterolü etkileyen genetik ve genetik olmayan faktörlerin büyük bir kısmının henüz keşfedilmemiş olduğunu göstermektedir. Açıklanamayan varyans, daha küçük etkilere sahip çok daha fazla yaygın varyantın, nadir varyantların, yapısal varyasyonların veya henüz aydınlatılması gereken karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinin varlığına işaret etmektedir.
Dahası, çalışmalar, temel demografik ve sağlık faktörleri için düzeltme yapmış olsa da, tüm potansiyel çevresel veya gen-çevre karıştırıcı faktörlerini kapsamlı bir şekilde hesaba katmamış olabilir. Belirli diyet modelleri, fiziksel aktivite düzeyleri, sigara içme durumu veya çeşitli ilaçların kullanımı (lipid düşürücü tedavilerin ötesinde) gibi faktörler, tüm kohortlardaki ayarlama modellerine tutarlı veya tam olarak entegre edilmemiştir.[1] Genetik yatkınlıklar ve bu çevresel faktörler arasındaki etkileşim, lipid metabolizmasının tam olarak anlaşılması için çok önemlidir ve bunların göz ardı edilmesi veya eksik dikkate alınması, küçük HDL seviyelerindeki serbest kolesterolün etiyolojisini tam olarak karakterize etmede bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Birçok gendeki varyantlar, lipid metabolizmasını modüle etmede, özellikle küçük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri içindeki serbest kolesterol seviyelerini etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin,APOE geni, lipid taşınması ve temizlenmesinde merkezidir ve yaygın varyantı rs7412 ise APOE protein izoformlarının (örn. E2, E3, E4) anahtar bir belirleyicisidir. Bu izoformlar, kalıntılar da dahil olmak üzere kolesterol açısından zengin lipoproteinlerin kan dolaşımından ne kadar verimli temizlendiğini etkiler, böylece genel kolesterol dağılımını ve kolesterolün HDL’e transferi için kullanılabilirliğini etkiler. LDLRgeni, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünü kodlar ve bu da LDL kolesterolünü dolaşımdan uzaklaştırmak için kritik öneme sahiptir.LDLR’deki rs6511720 gibi varyantlar, reseptör işlevini değiştirebilir, LDL seviyelerini etkileyebilir ve dolaylı olarak HDL içeren ters kolesterol taşıma yolunu etkileyebilir.[11]Glukokinaz düzenleyici proteini kodlayanGCKRgeni, öncelikli olarak glikoz metabolizmasını etkiler, ancak trigliserit seviyeleriyle de güçlü bir ilişkiye sahiptir.GCKR’deki rs1260326 varyantı, değişmiş karaciğer yağı ve trigliserit sentezine yol açabilir; bu faktörler, HDL bileşimini ve taşıdığı serbest kolesterol miktarını önemli ölçüde etkiler. Birlikte, bu genetik varyasyonlar, bir bireyin lipid profilini ve küçük HDL’sinin özelliklerini belirleyen karmaşık bir etkileşime katkıda bulunur.
CETP(Kolesteril Ester Transfer Proteini) geni veLIPG (Endotelyal Lipaz) geni, HDL partiküllerinin yeniden şekillenmesinde doğrudan rol oynar ve boyutlarını ve kolesterol içeriklerini derinden etkiler. CETP, kolesteril esterlerin HDL’den trigliserit açısından zengin lipoproteinlere trigliserit karşılığında değişimini kolaylaştırır; bu süreç HDL kolesterol seviyelerini azaltabilir. CETP’deki rs3816117 ve rs289714 gibi varyantların aktivitesini değiştirdiği, böylece HDL partikül boyutunu ve küçük HDL’de bulunan serbest kolesterol miktarını etkilediği bilinmektedir. Benzer şekilde,LIPG, HDL’deki fosfolipitleri ve trigliseritleri hidrolize eden, olgunlaşmasına ve katabolizmasına katkıda bulunan bir endotelyal lipazı kodlar. LIPG’deki rs9304381 (LIPG - SMUG1P1 yakınında) ve rs77960347 gibi genetik varyasyonlar, enzim aktivitesini değiştirebilir, HDL partikül boyut dağılımında ve serbest kolesterol içeriğinde değişikliklere yol açarak özellikle daha küçük, daha yoğun HDL partiküllerini etkiler. Bu varyantları anlamak, HDL metabolizmasındaki bireysel farklılıkları ve kardiyovasküler riski açıklamaya yardımcı olur.
Lipid profillerinin karmaşık düzenlemesine daha fazla katkıda bulunan genler arasında PLTP, APOC3 - APOA1 ve TRIB1AL yer almaktadır. Fosfolipid transfer proteinini kodlayan PLTP geni, lipoproteinler arasında fosfolipit ve kolesterol transferinde hayati bir rol oynar, HDL’nin yeniden şekillenmesini ve stabilitesini etkiler. PLTP’deki rs6073958 ve rs139953093 gibi varyantlar, aktivitesini etkileyebilir, HDL’nin bileşimini ve işlevselliğini, serbest kolesterol içeriği de dahil olmak üzere değiştirebilir.APOC3 ve APOA1genleri, lipoprotein metabolizması için kritik öneme sahip bir kümede yer almaktadır;APOA1 HDL’nin ana yapısal proteini iken, APOC3 trigliserit temizlenmesini inhibe eder. APOC3 ve APOA1 arasındaki intergenik bölgedeki rs525028 varyantı, bu genlerin ekspresyonunu etkileyebilir, böylece trigliserit seviyelerini, HDL partikül sayısını ve küçük HDL’deki serbest kolesterol miktarını etkiler. Ek olarak,TRIB1AL geni (muhtemelen TRIB1’e atıfta bulunarak) VLDL’nin montajını ve salgılanmasını etkileyerek trigliserit metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynar; varyant rs112875651 ise bu yolları potansiyel olarak etkileyerek ve dolaylı olarak HDL bileşimini etkileyebilir.
Son olarak, ALDH1A2’deki rs261290 ve rs35853021 gibi varyantlar, lipid homeostazını etkileyen daha geniş metabolik bağlama katkıda bulunur. ALDH1A2, retinoik asit sentezinde rol oynayan, çeşitli metabolik işlevlere sahip bir sinyal molekülü olan bir aldehit dehidrojenazı kodlar. Temel lipid transfer süreçleriyle daha az doğrudan ilişkili olmasına rağmen, bu gendeki varyasyonlar, sistemik inflamasyonu, insülin duyarlılığını ve karaciğer lipid metabolizmasını dolaylı olarak modüle eden metabolik yolları etkileyebilir. Bu daha geniş metabolik etkiler, sırasıyla genel lipid ortamını, küçük HDL partiküllerinin oluşumu ve yeniden şekillenmesi ile serbest kolesterol içerikleri de dahil olmak üzere etkileyebilir. Bu durum, görünüşte uzak birincil işlevlere sahip genetik varyasyonların bile lipoprotein profillerinin karmaşık düzenlemesine nasıl katkıda bulunabileceğini göstermektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”HDL Kolesterolünün Tanımı ve Biyolojik Önemi
Section titled “HDL Kolesterolünün Tanımı ve Biyolojik Önemi”Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü, insan sağlığında kritik bir lipid özelliği ve biyobelirteci olup, kardiyovasküler hastalık riski ile ters ilişkisi nedeniyle yaygın olarak tanınmaktadır.[12]Genel olarak “HDL” veya “HDL kolesterolü” olarak adlandırılan bu lipoprotein sınıfı, lipid metabolizmasında önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, HDL kolesterol konsantrasyonlarındaki %1’lik bir yükseliş gibi mütevazı bir artışın bile koroner kalp hastalığı riskinde yaklaşık %2’lik bir azalma ile ilişkili olduğunu göstermektedir.[9]Bu durum, onun aterosklerotik süreçlere ve sonraki kardiyovasküler olaylara karşı koruyucu bir faktör olarak önemini vurgulamaktadır.
Ölçüm ve Operasyonel Tanımlar
Section titled “Ölçüm ve Operasyonel Tanımlar”HDL kolesterolünün kantifikasyonu, tipik olarak açlık kan örnekleri kullanılarak standart laboratuvar prosedürlerini içerir.[1], [11] Doğru bir değerlendirme için, bireylerden genellikle kan alımından önce belirli bir süre, örneğin en az 4 saat veya sıklıkla gece boyunca aç kalmaları istenir.[1], [11] Konsantrasyonlar yaygın olarak enzimatik yöntemler kullanılarak belirlenir.[1], [11] Araştırma ve klinik bağlamlarda, genotip-fenotip ilişkilendirme analizlerindeki potansiyel karıştırıcı faktörleri hesaba katmak amacıyla, ölçülen HDL kolesterol değerleri sıklıkla yaş, yaşın karesi, cinsiyet, diyabet durumu ve kayıt merkezi gibi kovaryatlar için ayarlanır.[1], [13]
Klinik Sınıflandırma ve Risk Stratifikasyonu
Section titled “Klinik Sınıflandırma ve Risk Stratifikasyonu”HDL kolesterol seviyeleri, bir bireyin kardiyovasküler risk profilinin sınıflandırılmasında önemli bir faktördür. Özellikle, düşük HDL kolesterol seviyeleri, koroner kalp hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olarak iyi bilinmektedir.[5] Her bağlamda “düşük” seviyeler için spesifik tanısal eşikler detaylandırılmamış olsa da, bu ilişkinin tutarlı bir şekilde tanınması, klinik değerlendirme ve hasta yönetimindeki önemini vurgulamaktadır. Lipid düşürücü tedavi gören veya diyabetli bireyler, gözlemlenen ilişkilendirmelerin saflığını sağlamak amacıyla tedavi edilmemiş lipid özelliklerini analiz eden çalışmalardan sıklıkla dışlanmaktadır.[1], [11]Bu kategorik sınıflandırma, kardiyovasküler riski azaltmayı amaçlayan terapötik müdahalelere rehberlik etmeye yardımcı olur.
Sağlanan araştırma bağlamı, ‘küçük HDL’deki serbest kolesterol’ün nedenlerine ilişkin spesifik bilgi içermemektedir. Çalışmalar öncelikli olarak genel yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL kolesterolü) seviyeleri, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL kolesterolü) seviyeleri ve trigliseritleri, bu daha geniş lipid fenotipleriyle ilişkili genetik lokuslarla birlikte tartışmaktadır. Farklı HDL alt fraksiyonları (örn. küçük HDL’ye karşı büyük HDL) veya bu partiküller içindeki serbest kolesterolün spesifik bileşeni arasında ayrım yapan bilgiler detaylandırılmamıştır.
Kolesterol Metabolizması ve Hücresel Homeostaz
Section titled “Kolesterol Metabolizması ve Hücresel Homeostaz”Hücresel kolesterol homeostazı, hücre zarı bütünlüğünü korumak ve steroid hormonları ile safra asitleri için bir öncü görevi görmek için gerekli olan sıkı bir şekilde düzenlenmiş bir süreçtir. Kolesterolün endojen sentezinde merkezi bir enzim, mevalonat yolunda hız sınırlayıcı bir adımı katalize eden 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR)‘dır.[8] HMGCR aktivitesi, transkripsiyonel ve post-transkripsiyonel kontroller ile özellikle alternatif ekleme dahil olmak üzere karmaşık düzenleyici mekanizmalara tabidir.[8] HMGCRaktivitesi azaldığında, hücresel kolesterol sentezi düşer ve bu durum, hücre içi kolesterol dengesini korumak için plazmadan düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) reseptör yolu aracılığıyla kolesterol alımında kompanzatuvar bir artışı tetikler.[8] Kolesterol seviyelerini etkileyen bir diğer önemli protein, LDL reseptörünün yıkımını düzenlemede önemli bir rol oynayan Proprotein Konvertaz Subtilisin/Kexin tip 9 (PCSK9)‘dur.[14] LDL reseptörlerinin yıkımını hızlandırarak, PCSK9 karaciğerin LDL kolesterolü kan dolaşımından temizleme kapasitesini azaltır ve böylece dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerini artırır.[14] Tersine, azalmış PCSK9 fonksiyonuna yol açan genetik varyasyonlar, daha düşük LDL kolesterol ve koroner kalp hastalığına karşı koruma ile ilişkilidir.[15] Bu birbiriyle bağlantılı moleküler ve hücresel yollar, vücuttaki kolesterol seviyelerini yöneten karmaşık ağı vurgulamaktadır.
Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein (HDL) İşlevi ve Dinamikleri
Section titled “Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein (HDL) İşlevi ve Dinamikleri”Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri, fazla kolesterolün çevresel hücrelerden uzaklaştırılarak atılım için karaciğere geri taşındığı bir süreç olan ters kolesterol taşınımının ayrılmaz bir parçasıdır.[16]Bu işlev, kardiyovasküler sağlık için kritiktir, çünkü yüksek HDL kolesterol konsantrasyonları, koroner arter hastalığı (CAD) riskinin azalmasıyla sürekli olarak ilişkilendirilmektedir.[9]Apolipoprotein C-III (APOC3), hem HDL hem de apoB içeren lipoprotein partiküllerinde bulunan, esas olarak karaciğerden ve daha az oranda bağırsaklardan salgılanan önemli bir biyomoleküldür.[16] APOC3, lipid metabolizmasında karmaşık bir rol oynar, çünkü apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını bozar ve HDL’nin katabolizmasını artırıyor gibi görünmektedir.[16] İnsan APOC3’teki bir null mutasyonun, daha düşük trigliserid ve LDL kolesterol seviyeleri ile karakterize, olumlu bir plazma lipid profili ile sonuçlandığı ve belirgin kardiyoproteksiyon ile ilişkilendirildiği gösterilmiştir.[16]Bu durum, HDL partiküllerine yerleşmiş spesifik proteinlerin, metabolizmalarını ve dolaşımdaki lipid seviyeleri ile hastalık riski üzerindeki genel etkilerini nasıl modüle ettiğini göstermektedir.
Lipit Profillerinin Genetik Modülatörleri
Section titled “Lipit Profillerinin Genetik Modülatörleri”HDL kolesterol dahil olmak üzere plazma lipit düzeyleri, insan genomu boyunca çok sayıda genetik varyasyondan etkilenen karmaşık genetik özelliklerdir.[1] Örneğin, HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), LDL kolesterol düzeyleri ile ilişkilidir ve ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkiler.[8] Özellikle, daha düşük LDL kolesterol düzeyleri ile ilişkili alleller, ekson 13’ten yoksun, alternatif olarak eklenmiş bir HMGCR mRNA varyantının daha yüksek düzeyleri ile ilişkilidir.[8] Bu durum, HMGCR’nin alternatif eklenmesinin, hücresel kolesterol sentezini ve sonuç olarak plazma kolesterol düzeylerini etkileyen ek bir düzenleyici mekanizma olarak işlev görebileceğini düşündürmektedir.[8] HMGCR’nin ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), poligenik dislipidemiye katkıda bulunan birden fazla başka lokusta yaygın varyantlar tanımlamıştır.[1] Örneğin, ANGPTL4’teki yaygın bir varyant, HDL kolesterol düzeyleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] HNF4A ve HNF1A gibi genlerin hayvan modellerinde plazma kolesterol düzeylerini etkilediği bilinmekle birlikte, insanlarda HDL veya LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkileri daha mütevazı olmuştur.[1] Bu genetik bilgiler, lipit regülasyonunun poligenik doğasının altını çizmekte ve dislipidemiye kalıtsal yatkınlıkları anlamak için hedefler sunmaktadır.
Sistemik Lipid Disregülasyonu ve Kardiyovasküler Risk
Section titled “Sistemik Lipid Disregülasyonu ve Kardiyovasküler Risk”Lipoproteinlerin anormal konsantrasyonları ile karakterize dislipidemi, koroner arter hastalığı (CAD) ve inme gibi başlıca küresel sağlık yüklerine katkıda bulunan önemli bir patofizyolojik süreçtir.[9]Bu durumların altında yatan patoloji olan ateroskleroz, LDL kolesterolün arter duvarlarında kümülatif birikimini içerir ve sonunda bozulmuş kan akışına ve miyokard enfarktüsü veya inme gibi olaylara yol açar.[9] LDL kolesterol ve HDL kolesterol arasındaki denge kritiktir; yüksek LDL kolesterol KAH riskini artırırken, yüksek HDL kolesterol bu riski azaltır.[9]HDL kolesterol konsantrasyonlarındaki her %1’lik artışın, koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %2 oranında azalttığı tahmin edilmektedir.[9] HDL kolesterol ve KAH riski arasındaki bu bağımsız ilişki, sağlıklı HDL seviyelerini sürdürmenin önemini vurgulamaktadır.[9]Lipid profillerini etkileyen genetik varyasyonlar, dislipidemiye yatkınlıktaki bireysel farklılıklara ve dolayısıyla kardiyovasküler hastalıkların gelişme risklerinin değişmesine katkıda bulunur.[1] Bu sistemik sonuçları anlamak, lipidle ilişkili bozuklukları önlemek ve tedavi etmek için stratejiler geliştirmek açısından hayati öneme sahiptir.
Kolesterol Sentezinin ve LDL Reseptör Aktivitesinin Düzenlenmesi
Section titled “Kolesterol Sentezinin ve LDL Reseptör Aktivitesinin Düzenlenmesi”Kolesterolün biyosentezi, mevalonat yolunda hız kısıtlayıcı bir enzim görevi gören 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) ile sıkı bir şekilde düzenlenen metabolik bir yoldur. _HMGCR_’nin aktivitesi, hücresel kolesterol homeostazını sürdürmek ve plazma kolesterol seviyelerini etkilemek için kritiktir. Bu yolun düzenlenmesi karmaşık geri bildirim mekanizmalarını içerir ve _HMGCR_’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri gibi genetik varyantlar, özellikle ekzon13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek işlevini etkileyebilir, bu da sonuç olarak hücresel kolesterol seviyelerini etkiler. Bu hassas eklenme mekanizmalarını anlamak,_HMGCR_’nin lipid düzenlemesindeki rolünü kavramak için anahtardır.[8]Sentezin ötesinde, kolesterolün dolaşımdan temizlenmesi öncelikli olarak düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) aracılığıyla gerçekleşir. _LDLR_’nin bulunabilirliği ve aktivitesi, post-transkripsiyonel bir mekanizma aracılığıyla etki eden proprotein konvertaz subtilizin/keksin tip 9 (PCSK9) tarafından kritik olarak kontrol edilir. _PCSK9_, _LDLR_’nin post-endoplazmik retikulum kompartmanında yıkımını hızlandırarak, hücre yüzeyindeki fonksiyonel reseptör sayısını azaltır ve plazma düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerinin artmasına yol açar._PCSK9_’daki genetik varyantlar, _LDLR_ düzenlemesini derinden etkileyebilir; belirli mutasyonların otozomal dominant hiperkolesterolemiye neden olduğu bilinirken, diğerleri daha düşük LDL seviyeleri ve koroner kalp hastalığına karşı koruma ile ilişkilidir.[17]
HDL Metabolizması ve Lipoprotein Yeniden Şekillenmesinin Dinamikleri
Section titled “HDL Metabolizması ve Lipoprotein Yeniden Şekillenmesinin Dinamikleri”Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) parçacıkları, kolesterolün çevresel hücrelerden karaciğere geri dönüşünü kolaylaştıran ters kolesterol taşınımının merkezinde yer alır. Başlıca karaciğer ve daha az ölçüde bağırsaklar tarafından salgılanan Apolipoprotein C-III (APOC3), hem HDL hem de apoB içeren lipoprotein parçacıklarının temel bir bileşenidir.APOC3, apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını engelleyerek işlev görürken, aynı zamanda HDL’nin kendi katabolizmasını da artırıyor gibi görünmektedir. Sonuç olarak, insan APOC3’ündeki bir null mutasyon, olumlu bir plazma lipid profili ile ilişkilidir ve belirgin kardiyoproteksiyon sunarak lipit homeostazındaki önemli rolünü vurgulamaktadır.[16] HDL metabolizmasındaki bir diğer kritik enzim, HDL parçacıkları içindeki serbest kolesterolün kolesteril esterlere esterleşmesini katalize eden lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT)‘tır. Bu süreç, küçük HDL parçacıkları da dahil olmak üzere yeni oluşan HDL’nin olgunlaşması için esastır ve hücrelerden serbest kolesterolü kabul etme kapasitelerini artırır. LCAT’taki belirli amino asit değişimleri gibi kusurlar, alfa-LCAT aktivitesinin seçici kaybı ve önemli dislipidemi ile karakterize edilen balık gözü hastalığı gibi durumlara yol açabilir ve LCAT’ın HDL yapısını ve kolesterol dışa akış kapasitesini sürdürmedeki yeri doldurulamaz işlevini vurgulamaktadır. HDL’nin ana yapısal proteini olan Apolipoprotein A-I (APOA1)‘in, insan fosfolipit transfer proteini ile birlikte varlığı, aynı zamanda prebeta-yüksek yoğunluklu lipoprotein ve fosfolipitlerde artışa yol açarak HDL yeniden şekillenmesini ve serbest kolesterolün dinamiklerini daha da etkileyebilir.[18]
Transkripsiyonel ve Transkripsiyon Sonrası Gen Regülasyonu
Section titled “Transkripsiyonel ve Transkripsiyon Sonrası Gen Regülasyonu”Lipid metabolizmasının karmaşık regülasyonu, gen ifadesini kontrol eden hiyerarşik bir transkripsiyon faktörleri ağı tarafından düzenlenir. Hepatik nükleer faktör 4 alfa (HNF4A), hepatik gen ifadesinin ve genel lipid homeostazının sürdürülmesi için temel bir nükleer reseptördür. Benzer şekilde, hepatik nükleer faktör 1 alfa (HNF1A), safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasını düzenlemede önemli bir rol oynayarak, bu transkripsiyon faktörlerinin geniş metabolik süreçleri nasıl düzenlediğini göstermektedir. Bu faktörlerdeki düzensizlik, değişmiş lipid profillerine yol açabilir ve tip 2 diyabet gibi hastalık durumlarına katkıda bulunabilir.[19] Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, transkripsiyon sonrası mekanizmalar, özellikle alternatif ekleme (splicing), protein çeşitliliğini ve fonksiyonunu önemli ölçüde modüle eder ve lipid metabolizması için doğrudan çıkarımlara sahiptir. Örneğin, HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri, ekson 13’ün alternatif eklenmesine (splicing) yol açarak, enzimin aktivitesini ve dolayısıyla hücresel kolesterol seviyelerini doğrudan etkileyebilir. Dikkate değer bir başka örnek iseAPOBtranskriptidir; burada ekson 27 atlaması, ApoB48 seviyelerini korurken fonksiyonel ApoB100 proteininin miktarını özel olarak azaltabilir, böylece lipoprotein bileşimini ve metabolizmasını değiştirebilir. Bu hassas ekleme (splicing) olayları, lipid yollarının ince ayarı için kritik olan sofistike bir gen regülasyonu katmanını göstermektedir.[8]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Mekanizmaları
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Mekanizmaları”Lipid metabolizması izole bir süreç değil, aksine çok sayıda yolun etkileşerek genel lipid profilinin ortaya çıkan özelliklerini etkilediği oldukça entegre bir sistemdir. Farklı lokuslardaki genetik varyasyonlar, HDL kolesterol de dahil olmak üzere çeşitli lipidlerin plazma seviyelerini etkileyerek poligenik dislipidemiye topluca katkıda bulunur. Örneğin, FADS1/FADS2gen kümesindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri fosfolipidlerdeki yağ asidi bileşimi ile ilişkilidir veFADS1için temel bir substrat olan diyet omega-3 çoklu doymamış yağ asitlerinin plazma trigliseritlerini düşürdüğü bilinmektedir, bu da genetik yatkınlık, diyet faktörleri ve metabolik akış arasında doğrudan bir bağlantıyı göstermektedir.[20] Dahası, insanlardaki kesin işlevi hala aydınlatılmakta olan ancak genel olarak protein-protein etkileşimlerinde rol aldığı anlaşılan TTC39B gibi genler, daha düşük transkript seviyelerinin daha yüksek HDL kolesterol ile korelasyon gösterdiği HDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir. Hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8 de insan safra taşı hastalığı için bir yatkınlık faktörü olarak tanımlanmıştır ve belirli genetik bileşenlerin daha geniş metabolik bozukluklara nasıl katkıda bulunduğunu gözler önüne sermektedir. Bu karmaşık ağ etkileşimlerini, yol çapraz konuşmasını ve hiyerarşik düzenlemeyi anlamak, terapötik hedefleri belirlemek ve lipidle ilişkili hastalıklardaki yol disregülasyonunu ve kompansatuar mekanizmaları ele alacak stratejiler geliştirmek için kritik öneme sahiptir.[1]
References
Section titled “References”[1] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1414-1422.
[2] Spirin, V., et al. “Common single-nucleotide polymorphisms act in concert to affect plasma levels of high-density lipoprotein cholesterol.”Am. J. Hum. Genet., vol. 81, no. 6, 2007, pp. 1298–1303.
[3] Hegele, R.A., et al. “The private hepatocyte nuclear factor-1alpha G319S variant is associated with plasma lipoprotein variation in Canadian Oji-Cree.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 20, 2000, pp. 217–222.
[4] Jiang, X., et al. “Increased prebeta-high density lipoprotein, apolipoprotein AI, and phospholipid in mice expressing the human phospholipid transfer protein and human apolipoprotein AI transgenes.”J Clin Invest, vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.
[5] Gotto, A. M. Jr., and E. A. Brinton. “Assessing low levels of high-density lipoprotein cholesterol as a risk factor in coronary heart disease: a working group report and update.”Journal of the American College of Cardiology, 2004.
[6] Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, vol. 285, no. 19, 2001, pp. 2486–2497.
[7] Mackay, Judith, and George A. Mensah. The Atlas of Heart Disease and Stroke. World Health Organization, 2004.
[8] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2078-2085.
[9] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[10] Wallace, Cathryn, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”The American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[11] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, 2009.
[12] Benjamin, E. J. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, 2007.
[13] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, 2009.
[14] Maxwell, K. N., Fisher, E. A., & Breslow, J. L. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 102, no. 6, 2005, pp. 2069-2074.
[15] Cohen, J., et al. “Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9.” Nat. Genet., vol. 37, no. 2, 2005, pp. 161-165.
[16] Pollin, T. I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5904, 2008, pp. 1092-1095.
[17] Park, S. W., Moon, Y. A., & Horton, J. D. “Post-transcriptional regulation of low density lipoprotein receptor protein by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9a in mouse liver.”J. Biol. Chem., vol. 279, no. 48, 2004, pp. 50630-50638.
[18] Frohlich, J., et al. “A molecular defect causing fish eye disease: an amino acid exchange in lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT) leads to the selective loss of alpha-LCAT activity.”Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 88, no. 11, 1991, pp. 4855-4859.
[19] Hayhurst, G.P., et al. “Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis.” Mol Cell Biol, vol. 21, no. 4, 2001, pp. 1393-1403.
[20] Schaeffer, L., et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, no. 11, 2006, pp. 1745-1756.