Orta VLDL'deki Serbest Kolesterol
Çok düşük yoğunluklu lipoproteindeki serbest kolesterol (VLDL), karaciğerde sentezlenen bir lipoprotein sınıfı olan VLDL partikülleri içinde taşınan esterleşmemiş kolesterol moleküllerini ifade eder. Bu partiküller, trigliseritleri ve kolesterolü karaciğerden vücuttaki çeşitli dokulara dağıtmak için kritik öneme sahiptir. Orta VLDL gibi belirli VLDL alt fraksiyonları içindeki serbest kolesterolün dinamiklerini anlamak, lipid metabolizmasına dair, daha genel kolesterol ölçümlerine kıyasla, daha ayrıntılı bir bakış açısı sunar.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”VLDL partikülleri karaciğerde sentezlenir ve kan dolaşımına salgılanır. Birincil görevleri trigliserit taşımaktır, ancak aynı zamanda kolesterol, fosfolipitler ve apolipoproteinler de içerirler. VLDL dolaşırken, lipoprotein lipaz gibi enzimler trigliseritleri uzaklaştırır, bu da VLDL partiküllerinin küçülmesine ve yoğunlaşmasına neden olarak sonunda orta yoğunluklu lipoproteinlere (IDL) ve ardından düşük yoğunluklu lipoproteinlere (LDL) dönüşür. Serbest kolesterol, esterlenmiş kolesterolün aksine, lipoproteinler ve hücre zarları arasında kolayca değiş tokuş edebilir. Orta VLDL dahil olmak üzere farklı VLDL alt fraksiyonlarındaki serbest kolesterolün oranı ve davranışı, metabolik durumu ve lipit işleme yollarının verimliliğini yansıtır. Lipit sentezi, taşınması ve katabolizmasında rol oynayan genlerdeki varyasyonlar, bu lipoproteinlerin bileşimini ve metabolizmasını etkileyebilir. Örneğin, çalışmalar, VLDL metabolizmasıyla yakından ilişkili olan LDL kolesterol ve trigliseritler de dahil olmak üzere, genel lipit konsantrasyonlarındaki varyasyonlara katkıda bulunan çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”VLDL ve kolesterol dahil bileşenlerinin yüksek seviyeleri, kardiyovasküler hastalık riskinin artmasıyla ilişkilidir (CVD). Yüksek LDL kolesterol ve trigliseritler gibi dolaşımdaki lipidlerin anormal seviyeleri ile karakterize dislipidemi, ateroskleroz ve koroner arter hastalığı için önemli bir risk faktörüdür.[2]Geleneksel lipid panelleri genellikle toplam kolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritlere odaklanırken, orta VLDL içindeki serbest kolesterolün spesifik ölçümü, bir bireyin aterojenik riskine dair daha ayrıntılı bilgiler sağlayabilir. Serbest kolesterol içeriğini etkileyecek olan VLDL metabolizmasındaki değişiklikler, metabolik sendrom, insülin direnci ve tip 2 diyabet gibi durumlarla ilişkilidir.HMGCR, APOB, PCSK9 ve CELSR2/PSRC1/SORT1 bölgesinde bulunanlar gibi lipid seviyelerini etkileyen genetik varyasyonlar, dislipidemi ve klinik sonuçlarının altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.[3]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, dünya genelinde morbidite ve mortalitenin başlıca nedeni olmaya devam ederek önemli bir halk sağlığı yükü oluşturmaktadır. Orta VLDL’daki serbest kolesterolün rolü de dahil olmak üzere, dislipidemiye katkıda bulunan genetik ve metabolik faktörlerin anlaşılması; önleme, tanı ve tedaviye yönelik daha etkili stratejiler geliştirmek için kritik öneme sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi genetik çalışmalar, lipid seviyelerinin genetik temelleri hakkındaki bilgimizi ilerletmiş, poligenik dislipidemiye katkıda bulunan yaygın varyantları tanımlamıştır.[4]Bu bilgi, bir bireyin genetik profiline ve spesifik lipoprotein alt fraksiyonlarına dayanarak risk sınıflandırmasına ve hedefe yönelik müdahalelere olanak tanıyan kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına yol açabilir. Bu tür detaylı lipid profillemesi aracılığıyla yüksek risk altındaki bireylerin erken teşhisi, yaşam tarzı değişikliklerini veya farmakolojik müdahaleleri sağlayarak, KAH’nin toplumsal etkisini azaltabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Kolesterol fraksiyonları gibi karmaşık özelliklerin anlaşılması için bir çerçeve sunan, lipid fenotipleri üzerindeki büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Meta-analizler istatistiksel gücü önemli ölçüde artırarak çok sayıda lokusun keşfedilmesini sağlasa da, keşif aşamalarındaki bireysel kohortlar için başlangıç örneklem büyüklükleri (örn. LDL kolesterol için n = 8.589 ve trigliseritler için n = 8.684), daha küçük etki büyüklüğüne sahip varyantların tespitini yine de sınırlayabilir.[5] Birden fazla çalışmanın meta-analizlerde birleştirilmesi (örn. 1. aşamada toplam 19.840 ve 2. aşama replikasyonda 20.623 bireye ulaşan) bunu hafifletmeye yardımcı olur, ancak analizleri standartlaştırma çabalarına rağmen çalışma tasarımında, genotipleme platformlarında ve fenotipleme protokollerinde heterojeniteye de neden olur.[6] Etki büyüklüğü enflasyonu, özellikle daha az güçlü sinyaller için, kapsamlı replikasyondan önce erken keşif aşamalarında bir olasılık olmaya devam etmektedir ve genomik kontrol parametreleri genellikle düşük olsa da (örn. meta-analizde LDL kolesterol için 1.03), bunlar bazı kalıntı karıştırıcılık veya akrabalık olduğunu düşündürmektedir.[4] Ayrıca, genotip-fenotip ilişkilendirme analizleri için kalıtımın aditif modeline güvenilmesi, standart olsa da, dominant, resesif veya epistatik etkileşimleri içeren karmaşık genetik mimarileri tam olarak yakalayamayabilir.[6] HapMap CEU gibi referans panellerini kullanarak tiplemesi yapılmamış SNP’leri impute etme süreci, kapsamı genişletirken bir miktar belirsizlik getirir ve referans popülasyonun genetik mimarisine dayanır.[4] Replikasyon boşlukları, ilk keşiften elde edilen sinyallerin tüm takip kohortlarında tutarlı bir şekilde replike edilmediği veya sınırda anlamlılık gösterdiği durumlar, özellikle vekil SNP’lerin kusurlu bağlantı dengesizliği ile kullanıldığı durumlarda gerçek ilişkilendirmeleri doğrulama zorluğunu vurgulamaktadır.[1]
Fenotip Tanımı ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotip Tanımı ve Genellenebilirlik”Farklı kohortlarda lipid fenotiplerinin kesin tanımı ve ölçümü, genellenebilirlik açısından doğal sınırlamalar sunmaktadır. Örneğin, LDL kolesterol sıklıkla Friedewald formülü kullanılarak, yüksek trigliserit düzeylerine sahip bireyler için belirli dışlamalarla ve yaş, cinsiyet ve diyabet durumu gibi kovaryatlar için düzeltmelerle hesaplanmıştır.[6] Standardizasyon için gerekli olmakla birlikte, bu düzeltmeler ve dışlamalar gözlemlenebilir genetik etkileri ve bunların yorumunu etkileyebilir. Lipit düşürücü tedavi alan bireylerin dışlanması veya tedavi edilmemiş değerlerin imputasyonu (doldurulması), genetik etkileri izole etmeyi amaçlar ancak gerçek dünya popülasyon varyabilitesini tam olarak yansıtmayabilir.[4] Önemli bir sınırlama, bulguların kökeni (soy) ve genellenebilirliği ile ilgilidir. Keşif ve meta-analiz kohortlarına dahil edilen bireylerin çoğu Avrupa kökenliydi (örn., kuzey ve batı Avrupa kökenli Utah sakinlerinden (CEU) HapMap örnekleri, London Life Sciences Prospective Population Cohort, FINRISK97).[4] Bazı çalışmalar çok etnikli kohortları dahil etmiş veya farklı kökenler arasındaki bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) kalıplarını incelemiş olsa da, Avrupa popülasyonlarına baskın odaklanma, tanımlanan genetik varyantların ve etki büyüklüklerinin doğrudan aktarılabilir olmayabileceği veya diğer köken gruplarında benzer frekanslara ve etkilere sahip olmayabileceği anlamına gelir.[3] Bu durum, bu bulguların küresel bir popülasyona geniş uygulanabilirliğini sınırlar ve lipid özellikler üzerindeki genetik etkilerin daha geniş bir yelpazesini yakalamak için daha çeşitli genomik çalışmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Kalan Bilgi Eksiklikleri
Section titled “Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Kalan Bilgi Eksiklikleri”Lipid özelliklerinin genetik mimarisini anlamak, ölçülmeyen çevresel veya gen-çevre karıştırıcı faktörler ve önemli düzeyde eksik kalıtımın varlığı ile daha da karmaşıklaşmaktadır. Yaş, cinsiyet ve bazen soy bilgisi veren temel bileşenler gibi bilinen faktörler için ayarlama yapılmasına rağmen, ölçülmeyen çok sayıda çevresel etki (örn. diyet, fiziksel aktivite, sosyoekonomik durum) lipid konsantrasyonlarını önemli ölçüde modüle edebilir ve genetik yatkınlıklarla etkileşime girebilir.[4] Bu tür etkileşimler karmaşıktır ve mevcut GWAS tasarımlarında genellikle tam olarak yakalanamaz, bu da potansiyel karıştırma veya nedensel yolların eksik bir resmine yol açar.
Gözlemlenen genetik varyantlar, lipid özellikleri için toplam fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıklar (örn. LDL kolesterol için %7,7 ve trigliseritler için %7,4), bu da önemli düzeyde “eksik kalıtım” olduğunu göstermektedir.[4] Bu boşluk, genetik etkinin büyük bir kısmının hala keşfedilmemiş olduğunu, bunun nadir varyantlara, yapısal varyasyonlara, epigenetik faktörlere veya yaygın SNP dizileri ve mevcut istatistiksel modellerle tespit edilemeyen karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerine atfedilebileceğini düşündürmektedir.[6]Bu nedenle, yaygın varyantların belirlenmesinde önemli ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, dislipideminin poligenik doğası ile orta VLDL’deki serbest kolesterol gibi spesifik lipid fraksiyonlarını etkileyen faktörlerin tam yelpazesinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, ileri dizileme teknolojileri, daha derin fenotipleme ve sofistike analitik yaklaşımlar kullanan daha fazla araştırma gerektirmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Çeşitli genetik varyantlar ve ilişkili genleri, lipit metabolizmasının düzenlenmesinde kritik roller oynar ve orta VLDL (VLDL) partikülleri içindeki serbest kolesterol seviyelerini önemli ölçüde etkiler. Bu genler, lipoprotein montajı ve salgılanmasından katabolizması ve alımına kadar uzanan süreçleri etkiler.
APOE-APOC1-APOC4-APOC2 kümesi ve LDLRgeni içindeki varyasyonlar, lipoprotein klerensinin merkezindedir.APOE geni (Apolipoprotein E), VLDL ve şilomikronların önemli bir bileşenini kodlar ve Low-Density Lipoprotein Receptor (LDLR) gibi reseptörler için bir ligand görevi görerek bu partiküllerin karaciğer tarafından alımını kolaylaştırır. APOE’deki rs7412 varyantı, VLDL kalıntı klerensini bozabilen, dolaşımdaki VLDL seviyelerini yükselten ve dolayısıyla orta VLDL’deki serbest kolesterol içeriğini etkileyen ε4 alleli ile ilişkilidir.[1] Benzer şekilde, APOE-APOC1 bölgesinde yer alan rs584007 varyantı, APOE içeren lipoproteinlerin reseptörlere bağlanmasını engelleyen APOC1 (Apolipoprotein C1) ifadesini veya işlevini etkileyebilir ve böylece VLDL metabolizmasını etkileyebilir.[2] LDLR (Low-Density Lipoprotein Receptor) yakınındaki rs73015024 varyantının, VLDL ve LDL partiküllerinin kan dolaşımından uzaklaştırılma verimliliğini etkilemesi muhtemeldir. Genetik varyasyon veya diğer faktörlerden kaynaklanan LDLRaktivitesindeki azalma, VLDL kalıntılarının birikmesine ve uzun süreli dolaşım nedeniyle orta VLDL’de değişmiş bir serbest kolesterol profiline yol açabilir.[3]
Diğer önemli lokuslar, trigliserit metabolizmasını ve VLDL üretimini doğrudan etkiler. LPL geni (Lipoprotein Lipase) içinde veya yakınında bulunan rs115849089 varyantı, dolaşımdaki VLDL ve şilomikronlardaki trigliseritleri hidrolize eden bu kritik enzimin aktivitesini etkiler. Azalmış LPLaktivitesi, VLDL dahil olmak üzere daha yüksek trigliserit açısından zengin lipoprotein seviyelerine yol açar ve bunların serbest kolesterol bileşimini değiştirebilir.[4] Benzer şekilde, ANGPTL4 (Angiopoietin-like 4) içindeki rs116843064 varyantı, ANGPTL4’ün LPL’nin endojen bir inhibitörü olarak hareket etmesi nedeniyle LPL aktivitesini modüle edebilir. ANGPTL4 işlevini azaltan varyantlar tipik olarak daha düşük trigliseritlere yol açar ve trigliserit klerensini artırarak VLDL’deki serbest kolesterolü etkileyebilir.[5] GCKR (Glucokinase Regulator) içindeki rs1260326 varyantı, daha yüksek trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bu varyant, hepatik glikoz metabolizmasını vede novo lipogenezi etkiler, böylece karaciğerin VLDL partikülleri üretimini ve bunlarla ilişkili serbest kolesterolü etkiler.[6] Ayrıca, TRIB1 geni (Tribbles Homolog 1) içindeki rs2954021 ve rs112875651 gibi varyantlar, daha düşük trigliseritler ve LDL kolesterol ile daha yüksek HDL kolesterol ile ilişkilidir. TRIB1, hepatik lipit sentezi ve VLDL salgılanmasının düzenlenmesinde rol oynar, böylece dolaşımdaki VLDL havuzunu ve serbest kolesterol içeriğini etkiler.[7]
VLDL partiküllerinin yapısal bütünlüğü ve montajı da genetik faktörlerden etkilenir. APOB geni (Apolipoprotein B), VLDL ve LDL için birincil yapısal proteini sağlar. APOB’deki rs693 gibi varyantlar, hem LDL kolesterol hem de trigliserit seviyeleri ile bağlantılıdır. Bu varyant, karaciğer tarafından salgılanan VLDL partiküllerinin sayısını veya bileşimini etkileyebilir, böylece orta VLDL içinde taşınan serbest kolesterolü etkiler.[8] TM6SF2 (Transmembrane 6 Superfamily Member 2) içindeki rs58542926 varyantı, hepatik VLDL montajını ve salgılanmasını etkilediği için dikkate değer bir örnektir. Bu varyant, azalmış VLDL salgılanmasıyla ilişkilidir, bu da dolaşımdaki trigliserit ve LDL kolesterolün düşmesine yol açar ve VLDL partiküllerinin miktarını ve serbest kolesterol yüklerini doğrudan etkiler.[9] Son olarak, BCL7B-TBL2 bölgesindeki rs13225450 varyantı, trigliseritler ve HDL kolesterol dahil olmak üzere lipit özellikleriyle ilişkilendirilmiştir. Bu bölgenin lipit metabolizması üzerindeki etkisi, VLDL partikül dinamiklerini ve dolayısıyla serbest kolesterol içeriklerini etkileyebilir.[10]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Lipid Metabolizması Üzerine Genetik Etkiler
Section titled “Lipid Metabolizması Üzerine Genetik Etkiler”Orta VLDL partiküllerindeki serbest kolesterol miktarı, bir bireyin genetik yapısı tarafından önemli ölçüde etkilenir. Araştırmalar, anormal lipid seviyeleri ile karakterize bir durum olan poligenik dislipidemiye katkıda bulunan çok sayıda lokusta yaygın genetik varyantlar belirlemiştir.[4]Bu kalıtsal varyasyonlar, lipidlerin sentezini, taşınmasını ve katabolizmasını etkileyerek, VLDL dahil olmak üzere çeşitli lipoprotein fraksiyonları içindeki kolesterolün genel dağılımını ve bileşimini etkileyebilir.[5] Bu genetik faktörlerin kümülatif etkisi, değişmiş lipid konsantrasyonlarına bir yatkınlık oluşturarak, VLDL partiküllerine dahil edilmek üzere serbest kolesterolün bulunabilirliğini etkiler.
Daha ileri çalışmalar, lipid konsantrasyonlarını ve dolayısıyla koroner arter hastalığı riskini spesifik olarak etkileyen yeni tanımlanmış genetik lokuslar saptamıştır.[5]Bu genetik belirleyiciler, VLDL sentezi ve metabolizmasında yer alan enzimleri ve proteinleri düzenlemede kritik bir rol oynayarak, bu partiküller içinde bulunan serbest kolesterol miktarını doğrudan etkiler. Bu genetik temelleri anlamak, bir bireyin lipid profilindeki değişkenliği ve dislipidemiye yatkınlıklarını kavramak için esastır.
Yaşam Tarzı, Beslenme ve İlişkili Metabolik Durumlar
Section titled “Yaşam Tarzı, Beslenme ve İlişkili Metabolik Durumlar”Genetik yatkınlıkların ötesinde, yaşam tarzı ve beslenme alışkanlıkları orta VLDL’deki serbest kolesterol üzerinde önemli bir etki gösterir. Beslenme ve fiziksel aktivite gibi unsurları içeren klasik risk faktörlerinin, koroner olay oranlarındaki eğilimlere katkıda bulunduğu ve lipid metabolizması üzerindeki etkilerini gösterdiği kanıtlanmıştır.[8]Belirli yağlar ve karbonhidratlar açısından zengin diyetler, VLDL üretimiyle ve dolayısıyla bu lipoproteinlerin içindeki serbest kolesterol içeriğiyle içsel olarak bağlantılı olan yüksek trigliserit seviyelerine yol açabilir.[4]Ayrıca, sıklıkla yaşam tarzı ve genetik faktörlerin birleşiminden kaynaklanan, yüksek trigliseritler gibi metabolik durumlar, VLDL bileşimini önemli ölçüde değiştirebilir. Bu durumlar, kolesterol fraksiyonları ve apolipoproteinlerin kilit roller oynadığı kalp hastalığı mortalitesi için risk faktörleri olarak kabul edilmektedir.[9]Besin alımı, metabolik sağlık ve vücudun lipid işleme yolları arasındaki etkileşim, VLDL parçacıklarının sentezini ve yeniden şekillenmesini doğrudan etkileyerek, taşıdıkları serbest kolesterol konsantrasyonunu belirler.
Farmakolojik ve Yaşla İlişkili Değiştiriciler
Section titled “Farmakolojik ve Yaşla İlişkili Değiştiriciler”Orta VLDL içindeki serbest kolesterol konsantrasyonu, farmakolojik müdahaleler ve yaşlanmayla ilişkili doğal fizyolojik değişiklikler tarafından da önemli ölçüde değiştirilebilir. Statinler gibi lipid düşürücü tedaviler, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü azaltma yetenekleriyle iyi bilinmektedir, ancak aynı zamanda genel lipid metabolizması üzerinde daha geniş etkilere de sahiptirler ve bu da VLDL kolesterol seviyelerini dolaylı olarak etkileyebilir.[10]Bu tür bir tedavi gören bireyler, ilacın kolesterol sentezi ve klerensi üzerindeki etkisini yansıtan lipoprotein profillerinde sıklıkla değişiklikler yaşarlar.[4]Vücudun metabolik süreçlerindeki yaşa bağlı değişiklikler de kolesterol fraksiyonlarındaki varyasyonlara katkıda bulunur. Araştırmalar, kolesterol fraksiyonları ve apolipoproteinlerin, özellikle yaşlı bireylerde kalp hastalığı mortalitesi için risk faktörleri olarak işlev gördüğünü göstermektedir.[9]Bireyler yaşlandıkça, lipid metabolizmaları daha az verimli hale gelebilir; bu da potansiyel olarak değişmiş VLDL üretimi ve klerens oranlarına ve dolayısıyla orta VLDL partiküllerinin serbest kolesterol içeriğinde değişikliklere yol açar.
Lipoprotein Yapısı ve Kolesterol Dinamiği
Section titled “Lipoprotein Yapısı ve Kolesterol Dinamiği”Çok Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (VLDL) partikülleri, serbest kolesterol de dahil olmak üzere çeşitli lipidlerin kan dolaşımı boyunca taşınması için hayati öneme sahiptir. Bu karmaşık yapılar, esas olarak trigliseritler ve kolesterol esterlerinden oluşan bir çekirdeğe sahiptir ve fosfolipitler, serbest kolesterol ve spesifik apolipoproteinlerden oluşan bir yüzey tabakasıyla çevrilidir.[11]VLDL’in dış yüzeyinde yer alan serbest kolesterol, esterleşmemiş olup membran akışkanlığını korumada ve hücresel reseptörler ile enzimlerle etkileşimleri kolaylaştırmada kritik bir rol oynar. Lipoproteinler ve hücre zarları arasındaki serbest kolesterolün sürekli değişimi, sistemik lipid dengesini korumak için hayati öneme sahip temel bir süreçtir.
VLDL Metabolizması ve Düzenlenmesi
Section titled “VLDL Metabolizması ve Düzenlenmesi”VLDL partikülleri karaciğer tarafından sentezlenir ve salgılanır, ardından enerji veya depolama için trigliseritleri periferik dokulara ulaştırmak üzere dolaşıma girer. VLDL dolaşırken, lipoprotein lipaz tarafından trigliseritlerin uzaklaştırılmasını ve apolipoproteinler ile lipidlerin diğer lipoprotein sınıflarıyla dinamik değişimini içeren bir yeniden şekillenme sürecinden geçer.[11]Apolipoprotein C-III veya_APOC3_, lipoprotein lipaz aktivitesini inhibe ederek ve karaciğerin trigliseritten zengin lipoproteinleri alımını engelleyerek VLDL metabolizmasının kritik bir düzenleyicisi olarak işlev görür.[12] Bu nedenle, _APOC3_, VLDL’nin dolaşımdaki konsantrasyonlarını ve ilişkili serbest kolesterolünü önemli ölçüde etkiler.
Lipid Profilleri Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Lipid Profilleri Üzerindeki Genetik Etkiler”Genetik varyasyonlar, lipid metabolizmasında görevli proteinlerin yapısını ve işlevini derinden etkileyebilir ve bu da bireyin plazma lipid profilini etkiler. Örneğin, araştırmalar insan _APOC3_ genindeki bir null mutasyonun olumlu bir plazma lipid profiliyle sonuçlandığını göstermektedir.[12]Kritik amino asit konumlarındaki sübstitüsyonlar da dahil olmak üzere bu tür genetik değişiklikler, protein yapısında ve işlevinde değişikliklere yol açabilir, sonuç olarak biyolojik aktivitelerini değiştirir.[13] Bu genetik mekanizmalar, _APOC3_ gibi proteinler üzerindeki etkileri aracılığıyla, vücuttaki VLDL ve kolesterol seviyelerinin yönetiminden sorumlu enzimlerin ve reseptörlerin ekspresyonunu ve aktivitesini incelikle düzenler.
Patofizyolojik Çıkarımlar
Section titled “Patofizyolojik Çıkarımlar”VLDL metabolizmasındaki ve serbest kolesterol seviyelerinin düzenlenmesindeki bozukluklar, sistemik lipid homeostazını altüst ederek önemli patofizyolojik sonuçlara yol açabilir. VLDL kolesterolünün yüksek seviyeleri, sıklıkla kardiyovasküler hastalık riskinin artmasıyla ilişkilendirilir. Tersine, daha düşük VLDL ve trigliserit seviyeleriyle karakterize faydalı bir plazma lipid profili, bu durumların riskinin azalmasıyla ilişkilidir.[12] _APOC3_’teki null mutasyonun varlığı, azalmış _APOC3_ fonksiyonuna yol açarak, genel lipid profilini iyileştirmek suretiyle belirgin kardiyoproteksiyona katkıda bulunur.[12] Bu durum, belirli moleküler değişikliklerin, hastalığın gelişimine karşı koruyan telafi edici yanıtları nasıl başlatabileceğini göstermektedir.
Lipoprotein Metabolizması ve Katabolizması
Section titled “Lipoprotein Metabolizması ve Katabolizması”Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partikülleri karaciğerde sentezlenir ve vücut genelinde trigliseritler ve serbest kolesterol için önemli taşıyıcılar olarak hizmet eder. Bu partiküller, dolaşım sistemi içindeki kaderlerini ve etkileşimlerini belirleyenAPOB, APOC3 ve APOE dahil olmak üzere apolipoprotein bileşenleri ile karakterize edilir.[12]VLDL içindeki trigliseritleri parçalamaktan sorumlu birincil enzim, trigliseritleri çevresel dokular tarafından alınabilen yağ asitlerine hidrolize eden lipoprotein lipazıdır (LPL).[2]Ağırlıklı olarak karaciğer tarafından salgılanan Apolipoprotein C-III (APOC3), VLDL metabolizmasının kritik bir düzenleyicisidir. LPL aktivitesinin bir inhibitörü olarak işlev görür, böylece VLDL dahil apoB içeren lipoproteinlerin etkili katabolizmasını ve hepatik temizlenmesini engeller.[12] İnsan APOC3’teki bir null mutasyonun, daha düşük trigliserit ve VLDL seviyeleri ile karakterize edilen uygun bir plazma lipid profili sağladığı ve belirgin kardiyoproteksiyon ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.[12] APOC3’ün ötesinde, angiopoietin benzeri protein 3 (ANGPTL3) gibi diğer proteinler lipid metabolizmasının ana düzenleyicileri olarak kabul edilir ve ANGPTL4’teki nadir varyantlar, HDL ve trigliserit konsantrasyonlarındaki varyasyonlarla ilişkilendirilerek lipoprotein katabolizmasını yöneten karmaşık bir düzenleyici ağı vurgulamıştır.[5]
Kolesterol Biyosentezi ve Düzenlenmesi
Section titled “Kolesterol Biyosentezi ve Düzenlenmesi”Hücresel serbest kolesterol seviyelerinin korunması, başta mevalonat yolu olmak üzere, sıkıca düzenlenen biyosentezine büyük ölçüde bağlıdır. Bu yol, kolesterol üretiminde hız sınırlayıcı bir adımı katalizleyen kritik enzim 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) ile başlar.[3] HMGCR’nin aktivitesi, mevalonat yolu boyunca ara ürünlerin genel akışını düzenlemek için çok önemlidir ve böylece üretilen kolesterol miktarını doğrudan etkiler.[3] Kolesterol biyosentezinin düzenlenmesi aynı zamanda transkripsiyonel kontrol mekanizmalarını da içerir. Örneğin, kolesterol sentez yolundaki başka bir enzim olan mevalonat kinazı (MVK) kodlayan genler ve kolesterol yıkımında rol alan MMAB, her ikisi de sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP2) tarafından düzenlenir.[5] Ayrıca, HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, spesifik ekzonların alternatif eklenmesini değiştirerek LDL kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[3] Bu durum, kolesterol metabolizmasının gen ekspresyonundan transkripsiyon sonrası işlemeye kadar çoklu seviyelerde kontrol edildiğini ve metabolik taleplere dinamik adaptasyonu sağladığını göstermektedir.
Genetik Düzenleme ve Post-Translasyonel Kontrol
Section titled “Genetik Düzenleme ve Post-Translasyonel Kontrol”Doğrudan sentezin ötesinde, dolaşımdaki lipoproteinlerin hücresel alımı ve katabolizması, özellikle düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) yolunu içeren gelişmiş düzenleyici mekanizmalara tabidir. Proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9), bu düzenlemede önemli bir rol oynar ve LDLR proteininin bir endoplazmik retikulum sonrası kompartımanı içinde yıkımını hızlandırır.[14] PCSK9 tarafından yapılan bu post-translasyonel modifikasyon, hücre yüzeyindeki LDLR bolluğunu azaltarak, kan dolaşımından LDL kolesterol alımını düşürür.[15] PCSK9’daki anlamsız mutasyonlar dahil genetik varyantlar, daha düşük LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir ve koroner kalp hastalığına karşı koruma sağlar.[16] Transkripsiyonel düzenleme, plazma lipid profilleri üzerinde de önemli etki gösterir. MLXIPL, trigliserit sentez genlerinin promotörlerindeki belirli motifleri aktive eden bir protein kodlar ve plazma trigliserit konsantrasyonlarını doğrudan etkiler.[17] TCF1 gibi diğer transkripsiyon faktörleri, HAVCR1 gibi genlerin düzenlenmesinde rol oynarken, MAFB LDL ile ilişkili proteinlerle etkileşime girer ve lipid metabolizmasını modüle eden karmaşık transkripsiyonel ağları vurgular.[4] Ek olarak, bir glikoziltransferaz olan GALNT2enzimi, lipoproteinleri veya reseptörlerini potansiyel olarak modifiye ederek, lipoprotein fonksiyonuna ve klirensine post-translasyonel düzenlemenin başka bir katmanını ekleyebilir.[5]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi”Lipid metabolizmasının karmaşık ağı, çeşitli yollar arasında kapsamlı çapraz etkileşim ve hiyerarşik düzenleme içerir. Örneğin, APOC3 sadece VLDL gibi apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını engellemekle kalmaz, aynı zamanda HDL’ın katabolizmasına da katkıda bulunur; bu durum, sistemik lipid homeostazı üzerindeki geniş etkisini göstermektedir.[12] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), dislipideminin poligenik yapısını aydınlatarak, dolaşımdaki lipid seviyelerindeki varyasyonlara topluca katkıda bulunan çok sayıda yaygın genetik varyantı tanımlamıştır.[4] Bu çalışmalar, ABCA1, APOB, CETP, LDLR, LPL, PCSK9 ve APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 kümesi dahil olmak üzere anahtar genleri ve gen kümelerini plazma lipid konsantrasyonlarının önemli belirleyicileri olarak belirlemiştir.[2]Bu birbiriyle bağlantılı lipid yollarındaki disregülasyon, kardiyovasküler hastalıkların önemli bir temel nedenidir. Arter duvarlarında LDL kolesterolün kümülatif birikimi, miyokard enfarktüsü ve inmeye neden olabilecek patolojik bir süreç olan ateroskleroza yol açar.[5]Yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları, koroner arter hastalığı riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir; oysa daha yüksek HDL kolesterol seviyeleri genellikle koruyucu kabul edilir.[5] Bu moleküler mekanizmaların, örneğin PCSK9-LDLR yolu veya APOC3’ün inhibitör rolü gibi, ayrıntılı bir şekilde anlaşılması, dislipidemiyi yönetmek ve kardiyovasküler riski azaltmak için etkili terapötik hedeflerin belirlenmesi açısından hayati öneme sahiptir.[6]
References
Section titled “References”[1] Wallace, C. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 136-149.
[2] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[3] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2071-2078.
[4] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[5] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[6] Kathiresan, S. et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-197.
[7] Romeo, S., et al. “Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL.” Nat. Genet., vol. 39, no. 4, 2007, pp. 513–516.
[8] Kuulasmaa, K., et al. “Estimation of contribution of changes in classic risk factors to trends in coronary-event rates across the WHO MONICA Project populations.” The Lancet, 2000.
[9] Clarke, R., et al. “Cholesterol fractions and apolipoproteins as risk factors for heart disease mortality in older men.”Archives of Internal Medicine, 2007.
[10] Law, M. R., Wald, N. J., and Rudnicka, A. R. “Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis.”British Medical Journal, 2003.
[11] Havel, RJ, and JP Kane. “Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins.” McGraw-Hill, 8th ed., New York, 2005, chap. 114.
[12] Pollin, TI, et al. “A Null Mutation in Human APOC3 Confers a Favorable Plasma Lipid Profile and Apparent Cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5904, 2008, pp. 1702–1705.
[13] McArdle, PF, et al. “Association of a Common Nonsynonymous Variant in GLUT9 with Serum Uric Acid Levels in Old Order Amish.”Arthritis Rheum, vol. 58, no. 12, 2008, pp. 3968–3975.
[14] Maxwell, K. N., E. A. Fisher, and J. L. Breslow. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proceedings of the National Academy of Sciences USA, vol. 102, no. 6, 2005, pp. 2069-2074.
[15] Benjannet, S., et al. “NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol.”Journal of Biological Chemistry, vol. 279, no. 47, 2004, pp. 48865–48875.
[16] Cohen, J. C., et al. “Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.”New England Journal of Medicine, vol. 354, no. 12, 2006, pp. 1264–1272.
[17] Kooner, Jaspal S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-151.