Orta Yoğunluklu LDL'deki Serbest Kolesterol
Orta düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) içindeki serbest kolesterol, LDL partiküllerinin belirli bir alt fraksiyonunda bulunan özel bir kolesterol türünü ifade eder. Kolesterol, hücre zarlarının yapımı, hormon üretimi ve yağ sindirimine yardımcı olmak için hayati öneme sahip bir lipit molekülüdür. Vücutta, lipitler ve proteinlerden oluşan kompleksler olan lipoproteinler tarafından taşınır. Genellikle “kötü” kolesterol olarak adlandırılan LDL, kolesterolü esas olarak karaciğerden, ona ihtiyaç duyan hücrelere taşır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”LDL partikülleri içinde kolesterol iki ana formda bulunur: esterlenmiş kolesterol ve serbest kolesterol. Serbest kolesterol, adından da anlaşılacağı gibi, esterlenmemiş olup hücre zarı akışkanlığında ve diğer hücresel işlevlerde doğrudan rol oynar. LDL partikülleri boyut ve yoğunluk açısından homojen değildir; büyük, orta ve küçük LDL gibi alt fraksiyonlara ayrılabilirler. Orta LDL alt fraksiyonu, bu partiküllerin ara bir boyut ve yoğunluğunu temsil eder. Genetik faktörlerin, spesifik LDL alt fraksiyonları ve bunların kolesterol içeriği dahil olmak üzere çeşitli lipid fenotiplerinin seviyelerini etkilediği bilinmektedir. Çalışmalar, çok sayıda lokustaki genetik varyantların, özel lipid fenotipleri spektrumu ile ilişkisini araştırmış ve poligenik dislipidemi anlayışına katkıda bulunmuştur.[1] Örneğin, TIMD4, HAVCR1 ve MAFBgibi genlerin genel LDL kolesterol seviyelerini etkilediği öne sürülmüştür, ancak bunların orta LDL içindeki serbest kolesterol üzerindeki spesifik etkisi devam eden bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Orta yoğunluklu LDL’deki serbest kolesterol seviyeleri, LDL alt fraksiyonlarındaki ve bunların kolesterol içeriğindeki değişikliklerin ateroskleroz gibi kardiyovasküler hastalıkların artmış riskiyle ilişkilendirilebilmesi nedeniyle klinik olarak önemlidir. Total LDL kolesterol yaygın olarak kullanılan bir belirteç olsa da, LDL alt fraksiyonlarının bileşimi ve dağılımı, bir bireyin lipid profili hakkında daha ayrıntılı bir resim sunar. Belirli aterojenik (plak oluşturan) LDL alt fraksiyonlarının yüksek seviyeleri bir risk faktörü olarak kabul edilir ve bu spesifik partiküller içindeki serbest kolesterol içeriğini anlamak, hastalık ilerlemesi ve risk sınıflandırması hakkında ek bilgiler sunabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Orta LDL’deki serbest kolesterol gibi uzmanlaşmış lipid fenotiplerinin incelenmesi, kardiyovasküler hastalıkların küresel çapta yaygınlığı ve etkisi nedeniyle önemli sosyal öneme sahiptir. Bu durumlar, her yıl milyonlarca ölüme ve önemli sağlık hizmeti maliyetlerine yol açarak büyük bir halk sağlığı yükü oluşturmaktadır. Bu spesifik lipid özelliklerinin genetik ve biyolojik temellerini anlamadaki ilerlemeler, daha hassas tanı araçları, hedefe yönelik tedavi müdahaleleri ve kişiselleştirilmiş risk değerlendirme stratejilerinin geliştirilmesine katkıda bulunabilir. Bu araştırma nihayetinde, önleyici tedbirleri ve klinik yönetimi iyileştirmeyi ve böylece dislipideminin ve ilişkili kardiyovasküler olayların toplumsal etkisini azaltmayı amaçlamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Orta LDL’daki serbest kolesterol için genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), büyük kohortlardan yararlanılmasına rağmen, ilgili tüm genetik varyantların tespiti konusunda hala sınırlamalarla karşılaşmaktadır. 1. aşama örneklem büyüklüğü 19.840 ve 2. aşama çalışmalarında 20.623 bireye kadar verileri içeren meta-analizlerle bile,[2] çok küçük etki büyüklüğüne sahip varyantları veya nadir allelleri tanımlamak için istatistiksel güç bir zorluk olmaya devam etmektedir. Bu kısıtlama, orta LDL’daki serbest kolesterolün toplam genetik katkısının hafife alınmasına yol açabilir; bu da daha büyük örneklem boyutları ve artırılmış istatistiksel güçle ek genetik sinyallerin keşfedilebileceğini düşündürmektedir.[2] Ek olarak, yeni tanımlanan lokuslar için bildirilen etki büyüklükleri bazen ilk keşif kohortlarında şişirilmiş olabilir, bu da gerçek büyüklüklerini tespit etmek için bağımsız popülasyonlarda güçlü bir replikasyon gerektirmektedir.[3] Kullanılan istatistiksel modeller, genotip-lipid ilişkileri için additif bir kalıtım modeli varsayımı gibi, karmaşık genetik etkileşimleri veya additif olmayan etkileri tam olarak yakalayamayabilir ve potansiyel olarak bazı ilişkileri gözden kaçırabilir.[1] Farklı kohortlar arasında analitik yaklaşımları standartlaştırmak için çaba gösterilmiş olsa da, yaş karesi için yapılan ayarlamalardaki farklılıklar veya belirli çalışmalarda lipid dağılımı aykırı değerlerinin dışlanması dahil olmak üzere bazı tutarsızlıklar devam etmiştir.[1]Ayrıca, replikasyon bulguları doğrulamak için kritik olsa da, tüm vekil tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) bağımsız kohortlarda sürekli olarak güçlü istatistiksel anlamlılık göstermemiştir; bu da ilk ilişkilerin dikkatli bir şekilde yorumlanması gerektiğinin altını çizmektedir.[4]
Fenotipik Tanım ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Fenotipik Tanım ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler”Farklı çalışmalarda orta yoğunluklu LDL’deki serbest kolesterolün tanımı ve ölçümü, bir miktar heterojeniteye neden olmuştur. Örneğin, LDL kolesterol sıklıkla, özellikle yüksek trigliserit düzeylerine sahip bireyler için sınırlılıkları olduğu bilinen Friedewald formülü kullanılarak hesaplanmıştır.[2] Bazı kohortlarda açlık düzeylerinin aksine açlık dışı serum LDL kullanımı, gözlemlenen etki büyüklüklerini potansiyel olarak etkileyen ve çalışmalar arasındaki doğrudan karşılaştırmaları zorlaştıran başka bir değişkenlik kaynağıdır.[4] Belirli analizlerde aykırı değerdeki bireylerin lipid dağılımlarından dışlanması uygulaması, fenotipik varyasyonun tüm spektrumunun tam olarak temsil edilmeyebileceği anlamına da gelmektedir.[1] Yaş, cinsiyet, yaşın karesi, diyabet durumu ve soy bilgisi veren temel bileşenler gibi ana demografik ve klinik değişkenler için kapsamlı düzeltmeler yapılmasına rağmen,[1]diğer çevresel veya yaşam tarzı faktörleri hala karıştırıcı etki yaratabilir. Özellikle, lipid düşürücü tedaviye ilişkin bilgiler tüm katılımcı kohortlarda tekdüze olarak mevcut değildi veya dikkate alınmamıştı ve bazı durumlarda tedavi edilmemiş LDL kolesterol değerleri impute edilmiştir.[1] Lipid düzeylerini etkilediği bilinen vücut kitle indeksi (BMI) gibi diğer yaşam tarzı faktörlerinin, beslenme alışkanlıklarının veya klinik kovaryatların etkisi, tüm çalışmalarda tutarlı veya kapsamlı bir şekilde düzeltilmemiştir ve bu durum potansiyel olarak artık karıştırıcı faktörleri ele alınmadan bırakmıştır.[5]
Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Genetik Mimari
Section titled “Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Genetik Mimari”Bu çalışmaların önemli bir sınırlılığı, birçok keşif ve replikasyon kohortunda Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır.[6] Singapurlu Çinliler, Malaylar ve Asyalı Hintlilerden oluşanlar gibi bazı çok etnikli örneklemlerin[1] veya Mikronezya popülasyonlarının[7] dahil edilmesi için çaba sarf edilmiş olsa da, bu bulguların diğer çeşitli küresel popülasyonlara daha geniş genellenebilirliği henüz tam olarak belirlenmemiştir. Farklı atasal gruplar arasında bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) modellerindeki, allel frekanslarındaki ve gen-çevre etkileşimlerindeki farklılıklar, bir popülasyonda tanımlanan genetik ilişkilerin diğerlerinde doğrudan aktarılabilir olmayabileceğini veya aynı etki büyüklüğüne sahip olmayabileceğini ima etmektedir.
Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu varyantların orta LDL’deki serbest kolesterolün toplam değişkenliğine olan kolektif katkısı nispeten mütevazıdır ve LDL kolesterol için açıklanan varyansın %7,7’si gibi rakamlar rapor edilmektedir.[2] Bu durum, bu özellik için kalıtsallığın önemli bir kısmının açıklanamadığını, nadir alleller veya daha küçük bireysel etkilere sahip olanlar dahil olmak üzere keşfedilmemiş genetik varyantların varlığına işaret etmektedir. Dahası, kompleks gen-gen etkileşimleri veya karmaşık gen-çevre etkileşimleri önemli bir rol oynayabilir ve bu çalışmalarda tam olarak aydınlatılamamış veya modellenememiştir. Bu ek genetik ve çevresel faktörleri ortaya çıkarmak ve sağlık sonuçları üzerindeki daha geniş etkilerini anlamak için devam eden araştırmalar esastır.[3]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Çeşitli genetik varyantlar, lipid metabolizmasının düzenlenmesini etkileyerek, özellikle orta yoğunluklu lipoprotein (LDL) partiküllerindeki serbest kolesterol seviyelerini etkiler. Önemli bir yolak, kolesterolün alımını ve sentezini içerir; buradaLDLR, PCSK9 ve HMGCR gibi genlerdeki varyantlar önemli roller oynar. Örneğin, LDLR geni içinde veya yakınındaki rs6511720 , rs2738447 ve rs12151108 gibi varyantlar, LDL’nin kan dolaşımından temizlenmesi için kritik olan düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünün verimliliğini değiştirebilir.[5] Benzer şekilde, PCSK9 genindeki rs11591147 , rs472495 ve rs11206517 gibi varyantlar, LDLR proteininin yıkımını etkileyerek dolaşımdaki LDL seviyelerini etkileyebilir. Ayrıca, hem HMGCR hem de CERT1’in yakınında bulunan rs12916 varyantı, LDL seviyeleri ile ilişkilidir; HMGCR kolesterol biyosentezindeki hız sınırlayıcı enzimi kodlar ve kolesterol düşürücü ilaçlar için birincil hedeftir.[5] APOB genindeki rs563290 ve rs562338 gibi varyantlar (APOB - TDRD15 lokusunda yer alan) da kritiktir, çünkü APOB, LDL partiküllerinin ana yapısal proteinini kodlayarak bunların birleşimini ve reseptör bağlanmasını etkiler.
Diğer genetik lokuslar, kolesterol taşınımı ve metabolizmasının daha geniş kapsamına katkıda bulunur. rs4245791 ve rs4299376 gibi varyantlara sahip ABCG8geni, karaciğer ve bağırsaktan sterollerin taşınmasında rol oynayarak kolesterol emilimi ve atılımında görev alır. Bu varyantlardaki değişiklikler, genel sterol dengesini ve sonuç olarak dolaşımdaki lipoproteinlerdeki serbest kolesterol içeriğini etkileyebilir.CELSR2 - PSRC1 lokusu, rs646776 ve rs12740374 gibi varyantları (CELSR2’nin kendisinde) içerir ve genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkili olarak tutarlı bir şekilde tanımlanmıştır.[5] CELSR2 bir hücre adezyon molekülü olsa da, bu lokustaki ilişkilendirme genellikle PSRC1 ve SORT1ile olan bağlantısına atfedilir; bu genler toplu olarak lipid işlenmesini ve LDL partiküllerinin öncüleri olan çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) salgılanmasını etkiler.
Bu iyi bilinen lipidle ilişkili genlerin ötesinde, diğer varyantlar orta LDL’deki serbest kolesterol üzerinde daha ince veya dolaylı etkiler gösterebilir.NECTIN2 (ve CEACAM16-AS1) içindeki rs7254892 varyantı, metabolik düzenlemede hücre adezyon moleküllerinin veya kodlamayan RNA’ların potansiyel bir rolünü düşündürmektedir. Benzer şekilde, BCL3 içindeki rs62117160 varyantı, transkripsiyonel regülatörlerin katılımına işaret eder, çünkü BCL3 gen ekspresyonunu, dolaylı olarak lipid metabolizmasını ve inflamasyonu etkileyebilecek yolaklar dahil olmak üzere, modüle ettiği bilinmektedir. SMARCA4 - LDLR bölgesinde bulunan rs12151108 varyantı, kromatin yeniden şekillenmesi (SMARCA4 aracılığıyla) ile LDLRgibi kritik lipid genlerinin düzenlenmesi arasındaki karmaşık etkileşimi vurgular. Bu daha az doğrudan ilişkiler, lipoprotein bileşiminin ve farklı LDL alt sınıflarındaki serbest kolesterolün mevcudiyetinin altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgular.
Sağlanan araştırma bağlamı, ‘orta LDL’deki serbest kolesterol’ ile ilgili belirli bilgi veya tanımlar içermemektedir. Çalışmalar öncelikli olarak genel ‘LDL kolesterol’ konsantrasyonlarına, ölçümlerine ve kardiyovasküler hastalık ile ilişkilerine odaklanmaktadır; serbest ve esterleşmiş kolesterol bileşenleri veya ‘orta LDL’ gibi belirli LDL alt fraksiyonları arasında ayrım yapmamaktadır. Bu nedenle, ‘orta LDL’deki serbest kolesterol’ için detaylı bir sınıflandırma, tanım ve terminoloji bölümü yalnızca sağlanan materyallere dayanarak oluşturulamaz.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Dizlipidemiye Genetik Yatkınlık
Section titled “Dizlipidemiye Genetik Yatkınlık”Genetik faktörler, bireyin orta LDL’deki serbest kolesterol düzeylerini belirlemede, başlıca poligenik kalıtım yoluyla önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, poligenik dislipidemiye topluca katkıda bulunan çok sayıda lokusta yaygın genetik varyantları tanımlamıştır. Örneğin, çalışmalar, LDL kolesterolü dahil olmak üzere lipit konsantrasyonlarını etkileyen 30 farklı lokusta yaygın varyantları belirlemiş, böylece orta LDL’deki serbest kolesterol düzeylerini etkilemiştir.[1] Bu kalıtsal varyantlar, lipit metabolizması, taşınması ve düzenlenmesinde rol oynayan çeşitli yolları etkileyerek, değişmiş kolesterol profillerine yatkınlığa yol açabilir.
İlerleyen araştırmalar, orta LDL’deki serbest kolesterol ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere lipit konsantrasyonlarını etkileyen ve aynı zamanda koroner arter hastalığı riskiyle ilişkili olan yeni tanımlanmış genetik lokusları ortaya çıkarmaya devam etmiştir.[3]Bu bulgular, küçük ila orta dereceli etkilere sahip birden fazla genin bireyin spesifik lipit profilini belirlemek üzere etkileşime girdiği, lipit özelliklerinin altında yatan karmaşık genetik mimarinin altını çizmektedir. Bu genetik varyasyonların kolektif etkisi, orta LDL partikülleri içinde bulunan serbest kolesterol miktarını önemli ölçüde modüle edebilir.
Lipoprotein Metabolizması ve Kolesterol Taşınımı
Section titled “Lipoprotein Metabolizması ve Kolesterol Taşınımı”Lipoproteinler, kolesterol ve trigliseritler de dahil olmak üzere lipidleri kan dolaşımı yoluyla taşıyan kompleks partiküllerdir. Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), kolesterolü karaciğerden periferik dokulara taşıyan birincil bir taşıyıcıdır ve membran sentezi ve hormon üretimi gibi hücresel fonksiyonlar için lipidlerin gerekli olduğu yerlere ulaştırılmasında kritik bir rol oynar. LDL tarafından taşınan kolesterol iki formda bulunur: lipoprotein çekirdeğinde depolanan esterlenmiş kolesterol ve partikülün yüzeyinde bulunan serbest kolesterol. Daha geniş plazma lipid profilinin bir parçası olarak orta yoğunluklu LDL’deki serbest kolesterol konsantrasyonu, sistemik lipid dengesini korumak için gerekli olan lipoprotein sentezi, salgılanması ve temizlenmesinin genel dinamiklerinden etkilenir.[8] Bu karmaşık yollardaki bozulmalar, değişmiş lipid profillerine yol açarak kolesterolün hücrelere erişilebilirliğini ve dokularda potansiyel birikimini etkileyebilir.
APOC3’ün Lipid Regülasyonundaki Rolü
Section titled “APOC3’ün Lipid Regülasyonundaki Rolü”Apolipoprotein C-III (APOC3), çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) ve şilomikronlar dahil olmak üzere çeşitli lipoprotein partikülleri üzerinde bulunan önemli bir düzenleyici proteindir.APOC3öncelikli olarak, VLDL ve şilomikronlardaki trigliseritlerin hidrolizi için kritik bir enzim olan lipoprotein lipazın bir inhibitörü olarak işlev görür ve böylece bunların dolaşımdan temizlenmesini yavaşlatır. Ayrıca,APOC3 lipoproteinlerin karaciğer hücreleri üzerindeki reseptörlerine bağlanmasını etkileyebilir, bu da onların uzaklaştırılmasını daha da engeller. İnsan APOC3’ünde bir null mutasyonun, olumlu bir plazma lipid profili sağladığı gözlemlenmiştir; bu da fonksiyonel APOC3’ün yokluğunun, artmış trigliserit temizlenmesine ve potansiyel olarak lipoprotein alt fraksiyonları arasında, orta LDL’deki serbest kolesterol dahil olmak üzere, değişmiş kolesterol dağılımına yol açtığını göstermektedir.[9] Bu genetik içgörü, APOC3’ün lipitlerin sistemik metabolizmasını modüle etmede ve dolaşımdaki lipoproteinlerin bileşimini etkilemede oynadığı önemli rolü vurgulamaktadır.
Hücresel Alım ve Kolesterol Homeostazı
Section titled “Hücresel Alım ve Kolesterol Homeostazı”Hücreler, iç kolesterol seviyelerini, LDL gibi kolesterol açısından zengin lipoproteinlerin alımı da dahil olmak üzere, sıkı bir şekilde kontrol edilen bir yolaklar ağı aracılığıyla düzenler. Hücrelerin yüzeyinde bulunan LDL reseptörü, LDL partiküllerini içselleştirmede merkezi bir rol oynar ve böylece hücrelere kolesterol sağlar. Bu süreç, hücresel zar bütünlüğünü korumak, steroid hormonları sentezlemek ve safra asitleri üretmek için kritik öneme sahiptir. Orta LDL’deki serbest kolesterolün, diğer lipoprotein bileşenlerinin yanı sıra mevcudiyeti, hücrelerin kolesterolü dolaşımdan ne kadar verimli bir şekilde aldığını etkiler. Uygun hücresel kolesterol homeostazını sürdürmek, hem kolesterol eksikliğini hem de aşırı birikimi önlemek için hayati öneme sahiptir; zira bu durum hücresel fonksiyonları bozabilir ve patofizyolojik koşullara katkıda bulunabilir.
Kardiyovasküler Sağlık Üzerindeki Etkisi
Section titled “Kardiyovasküler Sağlık Üzerindeki Etkisi”Plazma lipidlerinin, orta LDL’daki serbest kolesterol seviyeleri de dahil olmak üzere karmaşık dengesi, kardiyovasküler sağlık üzerinde derin etkilere sahiptir. Belirli kolesterol taşıyan lipoproteinlerin yüksek seviyeleri ile karakterize edilen olumsuz bir plazma lipid profili, ateroskleroz ve buna bağlı kardiyovasküler hastalık için iyi bilinen bir risk faktörüdür. Tersine, genellikle daha düşük trigliserit seviyeleri ve LDL bileşimindeki faydalı değişikliklerle ilişkili olan olumlu bir plazma lipid profili, bu durumlara karşı koruma sağlayabilir. Araştırmalar, insanAPOC3’ündeki bir null mutasyonun, plazma lipid profilini olumlu yönde değiştirerek, belirgin kardiyoproteksiyon ile ilişkili olduğunu göstermiştir.[9] Bu durum, APOC3aktivitesini veya lipid metabolizması üzerindeki aşağı akış etkilerini modüle etmenin, orta LDL’deki serbest kolesterol gibi spesifik bileşenler de dahil olmak üzere genel lipid ortamını etkileyerek kardiyovasküler riski azaltmak için bir tedavi stratejisi olabileceğini düşündürmektedir.
LDL Reseptör Aracılı Kolesterol Homeostazının Düzenlenmesi
Section titled “LDL Reseptör Aracılı Kolesterol Homeostazının Düzenlenmesi”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolün hücresel alımı ve temizlenmesi, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) tarafından kritik olarak düzenlenir; bu süreç, proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) tarafından önemli ölçüde modüle edilir. PCSK9, LDLR’nin endoplazmik retikulum sonrası bir kompartımanda yıkımını hızlandırır, böylece hücre yüzeyindeki fonksiyonel reseptör sayısını azaltır ve sonuç olarak plazma LDL kolesterol seviyelerini artırır.[10] PCSK9 tarafından LDLR proteininin bu transkripsiyon sonrası düzenlenmesi derin etkilere sahiptir, zira PCSK9’daki doğal mutasyonlar otozomal dominant hiperkolesterolemiye yol açabilirken, sık görülen anlamsız mutasyonlar daha düşük LDL kolesterol seviyeleri ve koroner kalp hastalığına karşı koruma ile ilişkilidir.[11] Ayrıca, kolesterol biyosentezinden sorumlu olan mevalonat yolu sıkı bir şekilde kontrol edilir; 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) önemli bir düzenleyici adımı katalize eder ve HMGCR’deki yaygın genetik varyasyonlar, alternatif ekleme gibi mekanizmalar aracılığıyla LDL kolesterol seviyelerini etkiler.[7] Kolesterol sentezinin bir diğer önemli yönü, mevalonat yolunun bir parçası olan MVK (mevalonat kinaz) ve MMAB gibi genleri içerir; MVK, kolesterol biyosentezinde erken bir adımı katalize ederken, MMAB kolesterol yıkımına katılır.[3] Hem MVK hem de MMAB, transkripsiyon faktörü SREBP2 tarafından düzenlenir; bu durum, kolesterol öncüleri ve metabolitlerinin temini ve uzaklaştırılması üzerinde koordineli bir transkripsiyonel kontrolü vurgulamaktadır.[3] LDLR aktivitesi, PCSK9 düzenlenmesi ve kolesterol sentezinin enzimatik adımları arasındaki etkileşim, böylece sistemik LDL kolesterol homeostazını sürdürmek için merkezi bir eksen oluşturur.
Lipoprotein Metabolizması ve Katabolizmasının Modülasyonu
Section titled “Lipoprotein Metabolizması ve Katabolizmasının Modülasyonu”Lipoprotein metabolizması,LDLkolesterolü ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere, lipitlerin akışını ve katabolizmasını belirleyen parçacıklar ve enzimler arasında karmaşık bir etkileşimi içerir. Başlıca karaciğer tarafından salgılanan Apolipoprotein C-III (APOC3), hem yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) hem de apoB içeren lipoproteinlerin bir bileşenidir ve bu parçacıkların katabolizmasını ve hepatik alımını kritik düzeyde bozar.[9] İnsan APOC3’teki bir null mutasyonunun, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) fraksiyonel katabolik hızlarını azaltarak, uygun bir plazma lipit profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir.[12]Bu durum, spesifik apolipoproteinlerin lipoprotein temizlenmesinin ve genel lipit seviyelerinin anahtar düzenleyicileri olarak nasıl hareket edebileceğini göstermektedir.
Ek düzenleyici proteinler, angiopoietin benzeri protein 3 (ANGPTL3) ve angiopoietin benzeri protein 4 (ANGPTL4) gibi, lipit metabolizması üzerinde önemli bir kontrol uygular.[3] ANGPTL4, güçlü bir hiperlipidemi indükleyici faktör ve dolaşımdaki lipoproteinlerdeki trigliseritlerin hidrolizi için gerekli bir enzim olan lipoprotein lipaz (LPL) inhibitörü olarak işlev görür.[13] LCAT (lesitin-kolesterol açiltransferaz) ve PLTP (fosfolipit transfer proteini) gibi genlerdeki varyasyonlar, aynı zamanda HDLkolesterol ve trigliserit konsantrasyonlarını da etkileyerek, lipoprotein sınıfları arasındaki lipitlerin yeniden şekillenmesini ve transferini etkiler; bu daLDL parçacıklarının bileşimini ve metabolizmasını dolaylı olarak etkiler.[14]
Lipid Yollarının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrolü
Section titled “Lipid Yollarının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrolü”Lipid homeostazının karmaşık dengesi, anahtar metabolik proteinlerin ekspresyonunu ve aktivitesini yöneten sofistike transkripsiyonel ve post-translasyonel düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla sürdürülür. Hepatosit nükleer faktör 1 alfa (HNF1A) ve hepatosit nükleer faktör 4 alfa (HNF4A) gibi transkripsiyon faktörleri, sırasıyla LDL kolesterol ve HDL kolesterol düzeyleri ile ilişkilidir; bu da onların lipid metabolizması için kritik olan gen ekspresyon programlarını düzenlemedeki rollerini düşündürmektedir.[1] Ek olarak, MLXIPL, trigliserit sentez genlerinin promotorlarındaki spesifik motifleri bağlayan ve aktive eden bir protein kodlayarak lipid üretim yollarını doğrudan etkiler.[3] Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, post-translasyonel modifikasyonlar ve protein işlenmesi hayati bir rol oynar. Örneğin, PCSK9’un zimojen kesimi, LDLR yıkımındaki işlevi için esastır; HMGCR’deki yaygın genetik varyantlar ise ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek enzimin yapısını veya aktivitesini değiştirebilir ve kolesterol biyosentezini etkileyebilir.[15] GALNT2 gibi glikoziltransferazlar da rol oynar; çünkü GALNT2, lipoproteinleri veya reseptörlerini potansiyel olarak modifiye edebilen, böylece metabolik kaskaddaki işlevlerini veya tanınmalarını modüle eden bir enzim kodlar.[3] Transkripsiyon faktörü MAFB ayrıca LDL-ilişkili protein ile etkileşerek karmaşık düzenleyici ağı daha da gözler önüne serer.[1]
Entegre Lipid Ağları ve Kardiyovasküler Sağlık
Section titled “Entegre Lipid Ağları ve Kardiyovasküler Sağlık”LDLkolesterolün regülasyonu, izole bir süreç olmayıp, aksine kardiyovasküler sağlık için önemli etkileri olan kompleks, birbiriyle bağlantılı bir lipid ağının ayrılmaz bir parçasıdır. Anormal lipid düzeyleriyle karakterize dislipidemi,LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliseritleri etkileyenler de dahil olmak üzere, çok sayıda lokustaki yaygın varyantlardan etkilenen poligenik bir özelliktir.[6] Bu sistem düzeyindeki entegrasyon, bir lipid yolundaki değişikliklerin diğerlerine yayılım gösterebileceği yol çapraz etkileşimini, kolesterol biyosentezi ve yıkımında yer alan genlerin koordineli regülasyonuyla örneklendirerek vurgular.[6] Lipid özelliklerinin genetik mimarisi yüksek oranda kalıtsaldır ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), varyasyonları bu poligenik yatkınlığa katkıda bulunan birçok gen ve bölgeyi (ABCA1, APOB, CETP, LDLR, LIPC, LPL, PCSK9 ve diğerleri) tanımlamıştır.[6] LDL kolesterol metabolizmasının disregülasyonu, arter duvarlarında LDL kolesterolün kümülatif birikimini içeren ve miyokard enfarktüsü veya inmeye yol açabilen patolojik bir süreç olan aterosklerozun birincil itici gücüdür.[3] Makrofajlar ayrıca lipid işlenmesi ve inflamasyonda rol oynar; makrofajlardaki TIMD4 ve HAVCR1 gibi reseptörler, aterosklerotik plak gelişimine ilişkin bir süreç olan apoptotik hücrelerin yutulmasını kolaylaştırır.[1] Bu entegre ağları ve genetik temellerini anlamak, terapötik hedefleri belirlemek için hayati öneme sahiptir, çünkü LDLkolesterol konsantrasyonlarında %1’lik bir azalmanın bile koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında azalttığı tahmin edilmektedir.[3]
Kardiyovasküler Hastalık İçin Risk Değerlendirmesi ve Sınıflandırması
Section titled “Kardiyovasküler Hastalık İçin Risk Değerlendirmesi ve Sınıflandırması”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün (LDL kolesterol) yüksek konsantrasyonları, küresel olarak morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenleri olan koroner arter hastalığı (CAD) ve inme riskinin artmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilidir. LDL kolesterolün arter duvarlarında kümülatif birikimi, ateroskleroz için birincil altta yatan bir patolojidir ve nihayetinde bozulmuş kan akımına ve kritik kardiyovasküler olaylara yol açar.[3]Bu nedenle, LDL kolesterol seviyeleri önemli bir tanısal fayda ve kardiyovasküler risk değerlendirmesinde anahtar bir faktör olarak hizmet eder, klinisyenlere bu durumlar için yüksek risk taşıyan bireyleri belirlemede yardımcı olur.[3]Genetik profillerin lipid değerleri, yaş, vücut kitle indeksi (BMI) ve cinsiyet gibi geleneksel klinik risk faktörleri ile entegrasyonunun, koroner kalp hastalığı (CHD) riskinin sınıflandırılmasını iyileştirdiği gösterilmiştir.[6] Bu yaklaşım, yüksek riskli bireylerin tanımlanmasını geliştirerek, daha hedeflenmiş önleme stratejilerine ve erken müdahalelere olanak tanıyan kişiselleştirilmiş tıp stratejilerini destekler. Geleneksel önlemler temel olmaya devam etse de, genetik içgörüler risk sınıflandırmasında ek bir hassasiyet katmanı sunar.[6]
Prognostik Değer ve Hastalık Progresyonu
Section titled “Prognostik Değer ve Hastalık Progresyonu”LDL kolesterol konsantrasyonu, kardiyovasküler sonuçları ve hastalık progresyonunu tahmin etmede önemli prognostik değere sahiptir. Araştırmalar, LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki %1’lik bir düşüşün, koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında azaltabileceğini göstermektedir.[3]Bu ilişki, LDL kolesterolü, seviyeleri hasta sağlığı ve hastalık seyrine yönelik uzun vadeli çıkarımlarla doğrudan ilişkili olanCAD için bağımsız olarak ilişkili bir risk faktörü olarak öne çıkarmaktadır.[3] LDL kolesterol konsantrasyonlarını etkileyen genetik varyantlar, CAD’in değişmiş riskleri ile de ilişkilidir. Çalışmalar, artmış LDL kolesterol seviyeleriyle bağlantılı allellerin genellikle daha yüksek bir KAH riskiyle ilişkili olduğunu göstermiş, lipit ilişkili hastalık progresyonunun genetik temellerini vurgulamıştır.[3]Bu genetik etkileri anlamak, bir bireyin ilerlemiş aterosklerotik hastalık ve ilgili komplikasyonları geliştirme yatkınlığının daha kapsamlı bir şekilde tahmin edilmesine katkıda bulunur.
Genetik Belirleyiciler ve Terapötik Çıkarımlar
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Terapötik Çıkarımlar”Çok sayıda genetik lokusun LDL kolesterol seviyelerini önemli ölçüde etkilediği ve dislipideminin poligenik yapısına katkıda bulunduğu belirlenmiştir. Başlıca genler arasında APOB, APOE-APOC1-APOC4-APOC2 kümesi, LDLR, HMGCR ve PCSK9 yer almakta olup, CELSR2, PSRC1 ve SORT1 gibi diğerleri de bulunmaktadır.[7] Bu yaygın varyantlar, LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki bireyler arası değişkenliğin önemli bir kısmını topluca açıklamakta olup, PCSK9’dakiler gibi bazı allellerin seviyeler üzerinde önemli bir etkisi bulunmaktadır.[1] Bu genetik belirleyicilerin tanımlanması, lipit metabolizmasının biyolojik yollarını anlamak ve terapötik stratejilere rehberlik etmek için derin çıkarımlar sunmaktadır. Örneğin, HMGCR’deki varyantlar LDL kolesterolde artışla ilişkilidir ve HMGCR’nin statin ilaçlarının hedefi olduğu göz önüne alındığında, statin yanıt yollarının genetik temeli hakkında içgörüler sağlamaktadır.[7]Bu genetik anlayış, tedavi seçimi ve izleme stratejilerine yol gösterebilir, potansiyel olarak hiperlipidemiyi yönetmede ve kardiyovasküler hastalığı önlemede daha etkili kişiselleştirilmiş yaklaşımlara yol açabilir.[1]
References
Section titled “References”[1] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.
[2] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[3] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[4] Wallace, C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008.
[5] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[6] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[7] Burkhardt, R et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.
[8] Havel, RJ., and JP. Kane. Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins. 8th ed., McGraw-Hill, 2005.
[9] Pollin, T.I. et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, 2008, pp. 1702–1705.
[10] Maxwell, K.N. et al. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 102, 2005, pp. 2069–2074.
[11] Abifadel, M. et al. “Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia.” Nat. Genet., vol. 34, 2003, pp. 154–156.
[12] Aalto-Setala, K. et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.
[13] Yoshida, K. et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J. Lipid Res., vol. 43, 2002, pp. 1770–1772.
[14] Jiang, X. et al. “Increased prebeta-high density lipoprotein, apolipoprotein AI, and phospholipid in mice expressing the human phospholipid transfer protein and human apolipoprotein AI transgenes.”J. Biol. Chem., vol. 279, 2004, pp. 48865–48875.
[15] Benjannet, S. et al. “NARC-1/PCSK9and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol.” J. Biol. Chem., vol. 279, 2004, pp. 48865–48875.