Serbest Kolesterol LDL'de
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), hem serbest kolesterol hem de kolesteril esterleri dahil olmak üzere kolesterolü karaciğerden vücudun her yerindeki çevresel hücrelere taşımaktan sorumlu önemli bir lipoprotein türüdür. Yüksek LDL kolesterol seviyeleri, kardiyovasküler risk için önemli bir biyobelirteç olarak yaygın olarak kabul edilmektedir.[1] LDL kolesterol dahil olmak üzere dolaşımdaki lipidlerin konsantrasyonu, bir bireyin lipid profili üzerinde önemli bir genetik etkiyi işaret eden, yüksek oranda kalıtsal bir özelliktir.[2]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”LDL’deki serbest kolesterolün ve genel LDL kolesterol seviyelerinin düzenlenmesi, çok sayıda gen ve biyolojik yolak tarafından yönetilen karmaşık bir süreçtir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki varyasyonlara katkıda bulunan birden fazla genetik lokus tanımlamıştır. Dikkate değer örnekler arasında PSRC1, CELSR2, MYBPHL ve SORT1 gibi genleri içeren kromozom 1p13.3 üzerindeki bir bölge yer almaktadır. Bu bölgedeki rs599839 ve rs646776 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), LDL kolesterol seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1], [3] Başka önemli bir lokus, CILP2 ve PBX4 arasındaki interjenik bir bölgede, kromozom 19p13 üzerinde bulunur ve rs16996148 SNP’si ilişki göstermektedir.[3] Ek olarak, APOB, APOE-APOC1-APOC4-APOC2 gen kümesi, LDLR, HMGCR ve PCSK9 gibi iyi bilinen genler, tutarlı bir şekilde LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir.[3] Örneğin, rs7703051 , rs12654264 ve rs3846663 dahil olmak üzere HMGCR’deki yaygın SNP’lerin alternatif splicing’i etkilediği ve sonuç olarak LDL kolesterol konsantrasyonlarını etkilediği gösterilmiştir.[4] Bu yaygın genetik varyasyonlar, lipid konsantrasyonlarındaki gözlemlenen bireyler arası değişkenliğe toplu olarak kayda değer bir oranda katkıda bulunmaktadır.[3]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Yüksek LDL kolesterol, kardiyovasküler hastalık (CVD), özellikle de koroner arter hastalığı için köklü ve değiştirilebilir bir risk faktörüdür.[1]Çalışmalar, artan LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla ilişkili genetik allellerin, koroner arter hastalığı tanısı konmuş bireylerde daha yaygın olduğunu tutarlı bir şekilde göstermiştir.[5] Bireysel genetik varyantların LDL kolesterol düzeyleri üzerindeki etkisi, allel başına tipik olarak yaklaşık 2 ila 9 mg/dl arasında değişmekle birlikte mütevazı olabilirken, bunların birleşik etkisi önemli olabilir.[3], [5] LDL kolesterol düzeyleri, klinik ortamlarda rutin olarak ölçülmekte ve sıklıkla Friedewald formülü gibi formüller kullanılarak hesaplanmaktadır.[3] LDL kolesterolün genetik belirleyicilerini anlamak, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesini geliştirmek ve önleyici ve tedavi edici stratejileri uyarlamak için çok önemlidir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Küresel olarak, yüksek kolesterol seviyeleri önemli bir halk sağlığı sorunudur ve öncelikle kardiyovasküler hastalıklara bağlı olarak dünya genelinde yılda tahmini 4,4 milyon ölüme katkıda bulunmaktadır.[1]LDL kolesterolüne yönelik genetik araştırmalar, dislipidemiyi etkileyen kalıtsal yatkınlıklara dair hayati bilgiler sunmaktadır. Bu bilgi, daha hassas risk sınıflandırması sağlayarak, hedefe yönelik müdahalelere rehberlik ederek ve kolesterol seviyelerini yönetmeyi amaçlayan yeni tedavilerin geliştirilmesini teşvik ederek halk sağlığı çabalarını geliştirme potansiyeline sahiptir. Nihayetinde, LDL kolesterol genetiğinin daha derinlemesine anlaşılması, kardiyovasküler hastalığın önemli toplumsal yükünü azaltmaya yardımcı olabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Başlangıçtaki bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) meta-analizinden kaynaklanan sunulan araştırma, lipid konsantrasyonları üzerindeki genetik etkiler hakkında değerli bilgiler sağlamaktadır.[5] Ancak, 8.589 katılımcıdan oluşan LDL kolesterol örneklem büyüklüğü, kapsamlı bir GWAS için nispeten mütevazıdır; bu durum, katkıda bulunan tüm genetik varyantları, özellikle de daha küçük etki büyüklüklerine sahip olanları tespit etme gücünü sınırlayabilir.[5] Bulgular, “Aşama 1 sonuçları” ve “başlangıç genom çapında analizi” temsil etmektedir; bu da bu keşiflerin, P < 5 × 10−7 eşiğinde istatistiksel olarak anlamlı olsalar da, sağlamlıklarını ve genellenebilirliklerini doğrulamak için genellikle daha büyük, bağımsız kohortlarda daha fazla tekrarlama ve doğrulama gerektirdiğini göstermektedir.[5] Genomik kontrol parametreleri popülasyon tabakalaşmasının ihmal edilebilir bir etkisini öne sürse de, bu bulguların öncü niteliği, bildirilen etki büyüklüklerinin potansiyel olarak şişirilmeye maruz kalabileceği anlamına gelmektedir ki bu, genetik araştırmaların başlangıç keşif aşamalarında yaygın bir olgudur.
Fenotipik Özgüllük ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Özgüllük ve Genellenebilirlik”‘LDL içindeki serbest kolesterolü’ anlamaya yönelik önemli bir sınırlama, çalışmaların LDL partikülü içindeki serbest ve esterleşmiş kolesterol bileşenlerini ayırt etmek yerine, özellikle “LDL kolesterol” konsantrasyonlarını analiz etmiş olmasıdır.[5]Bu nedenle, genel LDL kolesterolü etkileyen genetik lokuslar tanımlanmış olsa da, serbest kolesterol fraksiyonu üzerindeki spesifik etkileri, bu araştırma tarafından doğrudan ele alınmayan açık bir soru olarak kalmaktadır.[5] Ayrıca, SardiNIA ve FUSION gibi örnekleri içeren incelenen popülasyonlar, insan genetik çeşitliliğinin tüm yelpazesini temsil etmeyebilir.[5] Kohortların bu özgüllüğü, genetik mimarinin popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebileceği göz önüne alındığında, bu bulguların farklı atasal gruplar arasındaki genellenebilirliği hakkında endişeler doğurmaktadır.
Açıklanmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Açıklanmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları”“Yeni tanımlanmış lokusların” keşfi, lipid metabolizmasının genetik temelinin aydınlatılmasında önemli ilerlemeleri vurgulamakta, ancak aynı zamanda kalan bilgi boşluklarının varlığını da gözler önüne sermektedir.[5]Araştırma, öncelikli olarak genetik ilişkilendirmeleri belirlemeye odaklanmakta ve lipid konsantrasyonlarını derinden etkilediği bilinen beslenme, yaşam tarzı veya diğer maruziyetler gibi çevresel faktörler ile genetik yatkınlıklar arasındaki karmaşık etkileşimi kapsamlı bir şekilde incelememektedir.[5] Gen-çevre etkileşimlerinin detaylı bir şekilde incelenmemesi, bu yeni tanımlanmış genetik varyantların etkilerini gösterdiği spesifik mekanizmalar da dahil olmak üzere, LDL kolesterol seviyelerindeki bireysel farklılıklara katkıda bulunan tüm etiyolojik tablonun bu çalışmanın kapsamında tam olarak aydınlatılamadığı anlamına gelmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partiküllerindeki serbest kolesterol seviyelerini belirlemede önemli bir rol oynayarak, kardiyovasküler hastalık riskini etkilemektedir. Birçok gendeki temel varyantlar, kolesterol metabolizmasının sentezinden ve emiliminden taşınmasına ve temizlenmesine kadar çeşitli yönlerini modüle eder. Bu varyantları anlamak, lipid özelliklerinin karmaşık genetik mimarisine dair içgörü sağlar.
Proprotein konvertaz subtilisin/keksin tip 9’u kodlayan PCSK9 geni, hücre yüzeyindeki LDL reseptörü (LDLR) seviyelerinin kritik bir düzenleyicisidir. PCSK9’daki rs11591147 , rs472495 ve rs11206517 gibi varyantlar, işlevini değiştirerek LDLR’nin yıkımını etkileyebilir. Özgül genetik varyantlardan kaynaklanan azalmış PCSK9 aktivitesi, LDL partiküllerini kan dolaşımından temizlemek için daha fazla LDLR’nin mevcut olmasına yol açarak, LDL’deki serbest kolesterolün düşmesine neden olur. Tersine, PCSK9 aktivitesini artıran varyantlar LDLRbulunabilirliğini azaltabilir ve LDL kolesterolünü yükselterek kardiyovasküler riski artırabilir; bu daPCSK9’u lipid düşürücü tedaviler için önemli bir hedef haline getirmektedir.[6] LDLR ve APOB gibi LDL işlenmesinde doğrudan yer alan genlerdeki veya genlere yakın varyantlar, kolesterol homeostazı için merkezidir. rs6511720 ’ün bulunduğu LDLRgeni, LDL kolesterolünü dolaşımdan uzaklaştırmak için gerekli olan düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünü kodlar; varyantlara bağlı işlev bozukluğu, LDL’de serbest kolesterolün yükselmesine neden olabilir.[6] İnterjenik varyant rs12151108 , hem SMARCA4 hem de LDLR yakınında bulunur ve LDLRekspresyonunu veya işlevini dolaylı olarak etkileyebilecek potansiyel bir düzenleyici rol önermektedir. Benzer şekilde, LDL partiküllerinin birincil yapısal proteini olan apolipoprotein B’yi kodlayanAPOB geni, bunların oluşumu ve reseptör tanınması için kritik öneme sahiptir. APOB-TDRD15 lokusu yakınında bulunan rs563290 ve rs562338 gibi varyantlar, APOBekspresyonunu veya işlevini etkileyebilir, böylece dolaşımdaki LDL partiküllerinin miktarını ve bileşimini ile serbest kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[6] Diğer önemli genetik lokuslar arasında rs12916 ’nin bulunduğu HMGCR ve CERT1’i kapsayan bölge yer almaktadır. HMGCR, kolesterol sentezinde hız sınırlayıcı enzim ve statin ilaçlarının birincil hedefi olan HMG-CoA redüktazı kodlar; buradaki varyantlar bazal kolesterol seviyelerini ve ilaç yanıtını etkileyebilir.[6] CERT1 (CERamide TRAnsfer Protein), hücre içi lipid taşımasında rol oynar ve genetik varyasyonları, LDL kolesterolünü dolaylı olarak etkileyen lipid metabolizması yollarını etkileyebilir. CELSR2 ve PSRC1’i kapsayan genomik bölge, rs646776 ’in anahtar bir varyant olmasıyla LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[6] CELSR2 bir kadherin ailesi üyesidir ve lipid metabolizmasındaki doğrudan rolü tam olarak açıklığa kavuşturulmamış olsa da, PSRC1 (prolin açısından zengin sarmal sarmal 1) ile yakınlığı ve CELSR2’deki rs12740374 varyantı, kolesterol homeostazı üzerinde birleşik bir etki olduğunu düşündürmektedir; bu etki muhtemelen LDLR ekspresyonunu veya LDL temizleme verimliliğini etkileyerek gerçekleşebilir.
Diğer varyantlar, lipid profillerinin karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur. NECTIN2 (Nektin Hücre Adezyon Molekülü 2) genindeki rs7254892 varyantı, vasküler sağlıkla ilgili hücre adezyonu ve sinyalizasyonunu içeren mekanizmalar aracılığıyla lipid metabolizmasında rol oynamaktadır. CEACAM16-AS1 ve BCL3 yakınındaki interjenik varyant rs62117160 , inflamasyon veya hücresel proliferasyonla ilgili yollardaki gen ekspresyonunu etkileyebilir ve bu da lipid profillerini dolaylı olarak etkileyebilir.[6] Son olarak, ALDH1A2 geni (Aldehit Dehidrojenaz 1 Ailesi Üyesi A2) içindeki rs261291 ve rs10468017 varyantları önemlidir, çünkü ALDH1A2 retinoik asit sentezinde yer alır. Bu yol, adipogenez ve lipid metabolizmasının düzenlenmesi dahil olmak üzere çeşitli rollere sahiptir; bu da bu varyantların retinoid sinyalizasyonunu değiştirerek lipid profillerini etkileyebileceğini ve dolayısıyla LDL’deki serbest kolesterolü etkileyebileceğini düşündürmektedir.[6]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”LDL Kolesterolün Tanımı ve Klinik Önemi
Section titled “LDL Kolesterolün Tanımı ve Klinik Önemi”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol, kan dolaşımındaki düşük yoğunluklu lipoprotein partikülleri içinde taşınan kolesterolü temsil eden önemli bir lipid özelliğidir.[5]Kardiyovasküler sağlık ve hastalıklarındaki bilinen rolü nedeniyle önemli bir biyobelirteç görevi görür. Yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları, Koroner Arter Hastalığı (CAD) ve inme riskinin artmasıyla sürekli olarak ilişkilidir.[5]Yüksek LDL kolesterol ile bağlantılı birincil temel patoloji aterosklerozdur; arter duvarları içinde LDL kolesterolün kümülatif birikimi ile karakterize ilerleyici bir süreç olup, nihayetinde bozulmuş kan akışına ve miyokard enfarktüsü gibi kritik kardiyovasküler olaylara yol açar.[5]
Ölçüm ve Operasyonel Kriterler
Section titled “Ölçüm ve Operasyonel Kriterler”LDL kolesterol dahil kan lipit konsantrasyonlarının belirlenmesi, genellikle açlık kan örnekleri gerektirir.[3]Toplam kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol ve trigliseritleri ölçmek için standart enzimatik yöntemler kullanılır.[3] LDL kolesterol konsantrasyonları genellikle Friedewald formülü kullanılarak hesaplanır.[7] Ancak, trigliserit seviyeleri 400 mg/dl’yi aşan bireyler için bu formül doğru olmayabilir ve eksik LDL değerlerini ele almak için sıklıkla belirli protokoller kullanılır.[7] Araştırma çalışmalarında, lipit düşürücü tedavi alan katılımcılar sıklıkla LDL kolesterol analizlerinden dışlanır veya veri bütünlüğünü korumak amacıyla tedavi edilmemiş LDL kolesterol değerleri yerleşik algoritmalar kullanılarak impute edilir.[7]
Sınıflandırma ve Risk Stratifikasyonu
Section titled “Sınıflandırma ve Risk Stratifikasyonu”LDL kolesterol düzeyleri, kardiyovasküler hastalıkların sınıflandırılması ve risk stratifikasyonunda birincil bir faktördür. Yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları, Koroner Arter Hastalığı için kesin olarak majör bir risk faktörü olarak sınıflandırılmaktadır.[5] Bu sınıflandırma, miyokard enfarktüsü ve inme gibi durumların patolojik temelini oluşturan aterosklerozun gelişimindeki merkezi rolünün altını çizmektedir.[5]Araştırmalar, LDL kolesterol düşüşü ile kardiyovasküler risk arasında doğrudan bir korelasyon olduğunu, LDL kolesterol konsantrasyonlarında tahmini %1’lik bir azalmanın, koroner kalp hastalığı riskinde yaklaşık %1’lik bir azalma ile ilişkili olduğunu göstermektedir.[5]Bu ilişki, kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi yönetmeyi ve önlemeyi amaçlayan klinik kılavuzlar ve terapötik müdahaleler için temel teşkil etmektedir.
LDL Kolesterolün Genetik Mimarisi
Section titled “LDL Kolesterolün Genetik Mimarisi”Kandaki düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyeleri genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir, yüksek kalıtılabilirliğe sahiptir ve hem Mendel kalıtım biçimlerini hem de poligenik kalıtımı içerir.[2] Önceki çalışmalar, aşırı lipid değerlerine sahip bireylerde veya Mendelyen dislipidemili ailelerde lipid metabolizması için kritik olan çok sayıda gen ve protein tanımlamıştır.[2]Daha yeni genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) bu anlayışı genişletmiş, lipoprotein konsantrasyonlarıyla ilişkili 30 farklı genetik lokus tanımlamıştır; bu lokuslardan 11’i genom çapında anlamlılık düzeyinde yeni tanınmıştır.[3] Bu yaygın genetik varyantlar, bireyler arasındaki LDL kolesterol seviyelerindeki değişkenliğin önemli bir kısmını topluca açıklamaktadır.[3] LDL kolesterol konsantrasyonlarını etkilemede çok sayıda spesifik genetik bölge ve genin rol oynadığı düşünülmektedir. Örneğin, ABCA1, APOB, CELSR2, CETP, HMGCR, LDLR, PCSK9 gibi genlerdeki varyantlar ve APOE-APOC1-APOC4-APOC2 kümesi iyi bilinen katkıda bulunanlardır.[2], [3], [5] Tanımlanan yeni lokuslar arasında kromozom 1p13’te bir bölge yer almaktadır; bu bölge CELSR2, PSRC1, MYBPHL ve SORT1 gibi genleri kapsamaktadır ve özellikle rs599839 ile rs646776 gibi SNP’ler güçlü ilişkilendirmeler göstermektedir.[3] Kromozom 19p13’te, CILP2 ve PBX4 arasında yer alan başka bir yeni lokus da LDL kolesterolü etkilemektedir.[3] Ayrıca, HMGCR geni içindeki rs7703051 , rs12654264 ve rs3846663 dahil yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL kolesterol seviyelerini etkilediği bulunmuştur.[4] ABCG8, MAFB, HNF1A ve TIMD4 gibi diğer genler de büyük ölçekli genetik taramalar aracılığıyla LDL kolesterol ile yeni ilişkilendirilmiştir.[3]
LDL Kolesterol Üzerindeki Fizyolojik ve Komorbid Etkiler
Section titled “LDL Kolesterol Üzerindeki Fizyolojik ve Komorbid Etkiler”Doğrudan genetik faktörlerin ötesinde, bireyin fizyolojik durumu ve belirli komorbiditeler LDL kolesterol düzeylerinin şekillenmesinde rol oynamaktadır. Yaş, lipid konsantrasyonlarını değerlendiren çalışmalarda sıklıkla ayarlanan önemli bir faktördür ve bu düzeyler üzerindeki etkisini göstermektedir.[3], [3] LDL kolesteroldeki yaşa bağlı değişikliklerin spesifik mekanizmaları sunulan çalışmalarda detaylandırılmamış olsa da, bir kovaryat olarak tutarlı bir şekilde dahil edilmesi, tanınmış etkisini vurgulamaktadır.
Tip 2 diyabet gibi komorbid durumlar da önemlidir, zira birçok lipid düzeyi genetik çalışması, örneklemlerine bu durumdan etkilenen bireyleri özellikle dahil etmekte veya bu bireylerle zenginleştirmektedir.[2] Bu durum, diyabet durumu ile LDL kolesterol dahil olmak üzere değişmiş lipid profilleri arasında bilinen bir ilişki olduğunu düşündürmekte ve araştırmacılar analizlerinde bunu dikkate almaktadır.[3] Ek olarak, ilaçların etkisi dolaylı olarak kabul edilmektedir, zira lipid düşürücü tedavi alan bireyler, tedavi edilmemiş LDL kolesterol değerlerini incelemek amacıyla genetik ilişkilendirme analizlerinden sıklıkla dışlanmaktadır.[3], [3] Bu uygulama, bu tür terapötik müdahalelerin yokluğunun, altta yatan genetik ve fizyolojik faktörlerin daha yüksek LDL kolesterol konsantrasyonlarında kendini göstermesine izin verdiğini vurgulamaktadır.
LDL Kolesterolün Lipit Metabolizması ve Kardiyovasküler Hastalıktaki Merkezi Rolü
Section titled “LDL Kolesterolün Lipit Metabolizması ve Kardiyovasküler Hastalıktaki Merkezi Rolü”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol, genellikle “kötü” kolesterol olarak adlandırılan, vücudun lipit metabolizmasında kritik bir rol oynar ve kardiyovasküler sağlığın önemli bir belirleyicisidir. LDL partikülleri, kolesterolü karaciğerden çevresel dokulara taşır; burada kolesterol, hücre zarı sentezi, hormon üretimi ve diğer yaşamsal hücresel fonksiyonlar için kullanılır.[5]Ancak, yüksek LDL kolesterol seviyeleri, atardamar duvarları içinde LDL kolesterolün birikimli depolanmasıyla karakterize ilerleyici bir hastalık olan ateroskleroz için önemli bir risk faktörüdür.[5] Bu birikim, hayati organlara kan tedarikinin bozulmasına yol açabilir ve nihayetinde miyokard enfarktüsü (kalp krizi) veya inme gibi ciddi klinik olaylara neden olabilir.[5]Sonuç olarak, optimal LDL kolesterol konsantrasyonlarını sürdürmek, dünya genelinde kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi önlemek için hayati öneme sahiptir; çalışmalar, LDL kolesterolde %1’lik bir düşüşün bile koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında azaltabileceğini tahmin etmektedir.[5]
LDL Kolesterol Dinamiğini Yöneten Temel Moleküler Aktörler
Section titled “LDL Kolesterol Dinamiğini Yöneten Temel Moleküler Aktörler”LDL kolesterol seviyelerinin düzenlenmesi, sentezini, taşınmasını ve hücresel alımını kontrol eden kritik proteinler, enzimler ve reseptörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Kolesterol sentezindeki merkezi bir enzim, statin ilaçlarının hedefi olan HMGCR geni tarafından kodlanan HMG-CoA redüktazdır.[2]LDL’yi dolaşımdan uzaklaştırmanın birincil mekanizması, LDL partiküllerine bağlanan ve bunların hücrelere içselleştirilmesini kolaylaştıran düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) aracılığıyladır.[2] Hücre yüzeylerindeki LDLR varlığı, özellikle proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir; bu enzim, post-endoplazmik retikulum kompartmanında LDLR’nin yıkımını teşvik ederek LDL alımını azaltır ve dolaşımdaki LDL kolesterolü artırır.[7]Ek olarak, apolipoprotein B (APOB), LDL partiküllerinin ana yapısal proteinidir ve bunların oluşumu ile LDLR’ye bağlanması için gereklidir.[2]Karaciğer ve bağırsaklar tarafından salgılanan Apolipoprotein C-III (APOC3), apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını bozan, böylece daha yüksek LDL kolesterol seviyelerine katkıda bulunan başka bir temel biyomoleküldür.[8]
LDL Kolesterol Varyasyonunun Genetik Mimarisi
Section titled “LDL Kolesterol Varyasyonunun Genetik Mimarisi”LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki bireysel farklılıklar, yüksek kalıtılabilirliğe sahip karmaşık bir genetik özelliktir.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), dislipideminin poligenik bir temelini ortaya koyarak, LDL kolesterol seviyelerindeki varyasyonlara katkıda bulunan birçok lokus boyunca çok sayıda yaygın genetik varyant tanımlamıştır.[2] Örneğin, HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler), ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL kolesterol seviyelerini etkilediği bulunmuştur; bu da genetik varyasyonların gen ekspresyonunu ve protein fonksiyonunu nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[4] Benzer şekilde, PCSK9 varyasyonları LDL kolesterol ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; bazı PCSK9 mutasyonları gibi daha düşük frekanslı alleller, önemli ölçüde azalmış LDL kolesterol seviyelerine yol açabilir ve koroner kalp hastalığına karşı koruma sağlayabilir.[7] LDL kolesterol ile tutarlı bir şekilde ilişkili diğer genler arasında LDLR, APOB ve APOE-APOC1-APOC4-APOC2 ile APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 gibi gen kümeleri yer almaktadır.[2] Tanımlanan bu yaygın alleller varyansın önemli bir kısmını açıklasa da, önemli bir kısmı hala aydınlatılmayı beklemektedir.[3]
Dokuya Özgü Düzenleme ve Patofizyolojik Sonuçlar
Section titled “Dokuya Özgü Düzenleme ve Patofizyolojik Sonuçlar”LDL kolesterolün düzenlenmesi, çeşitli doku ve organlar arasında, özellikle kolesterol sentezi ve lipoprotein metabolizmasında merkezi bir rol oynayan karaciğer aracılığıyla gerçekleştirilir.[8] Karaciğerin kandan LDL’yi temizleme yeteneği, büyük ölçüde LDLR aracılığıyla aracılık edilir ve dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerinin kritik bir belirleyicisidir. Bu homeostatik dengedeki bozulmalar, ister genetik yatkınlıklardan ister çevresel faktörlerden kaynaklansın, hiperkolesterolemiye ve sistemik sonuçlara yol açabilir. Örneğin, insan APOC3’teki bir null mutasyon, apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını artırarak olumlu bir plazma lipid profiline yol açar ve belirgin kardiyoproteksiyon sunar.[8] Karaciğerin ötesinde, diğer dokular genel lipid profiline katkıda bulunur; örneğin, TIMD4 ve HAVCR1 (aynı zamanda TIMD1 olarak da bilinir) gibi genler makrofajlarda eksprese edilir ve apoptotik hücrelerin yutulmasını kolaylaştırır, ancak LDL kolesterol üzerindeki doğrudan etki mekanizmaları tam olarak tanımlanmamıştır.[7] Benzer şekilde, LDL ile ilişkili proteinle etkileşime giren MAFB gibi transkripsiyon faktörleri ve HNF1A ile HNF4A gibi hepatosit nükleer faktörleri kolesterol metabolizmasında rol oynar; bu da lipid homeostazını sürdüren ve dislipidemiye yatkınlığı etkileyen karmaşık düzenleyici ağları vurgulamaktadır.[7]
Kolesterol Biyosentezinin ve LDL Partikül Dinamiklerinin Düzenlenmesi
Section titled “Kolesterol Biyosentezinin ve LDL Partikül Dinamiklerinin Düzenlenmesi”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri içindeki serbest kolesterol konsantrasyonu, endojen sentez, hücresel alım ve katabolizma dengesi aracılığıyla sıkı bir şekilde kontrol edilir. De novo kolesterol biyosentezinde anahtar hız sınırlayıcı bir enzim, mevalonat yolunda erken bir adımı katalize edenHMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz)‘dır.[4] Benzer şekilde, mevalonat kinaz (MVK) da kolesterol üretimini başlatır ve aktivitesi hücresel kolesterol havuzuna katkıda bulunur.[5]Sentezi takiben, hücrelerin LDL partiküllerinden kolesterol edinmeleri için birincil mekanizma, bu kolesterol açısından zengin partiküllerin endositozuna aracılık eden düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR)‘yi içerir.[2] LDLR’nin hücre yüzeyindeki mevcudiyeti, özellikle PCSK9 (proprotein konvertaz subtilizin/kexin tip 9) tarafından kritik olarak düzenlenir. PCSK9, LDLR’ye bağlanır ve onu lizozomal yıkım için hedefler, böylece reseptör geri dönüşümünü azaltır ve dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerini artırır.[9], [10], [11]Tersine, hem yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) hem de apoB içeren lipoproteinlerin bir bileşeni olanAPOC3(apolipoprotein C-III), apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını olumsuz etkileyerek daha yüksek LDL seviyelerine katkıda bulunur.[8] Bu birbirine bağlı yollar, kolesterol homeostazının dinamik sürdürülmesini sağlar ve her bir bileşen, metabolik düzenleme ve akış kontrolü için potansiyel bir nokta temsil eder.
Transkripsiyonel Kontrol ve Post-Translasyonel Modifikatörler
Section titled “Transkripsiyonel Kontrol ve Post-Translasyonel Modifikatörler”LDL kolesterol seviyelerinin karmaşık düzenlemesi, metabolizmasında rol oynayan anahtar proteinlerin transkripsiyonel ve post-translasyonel modifikasyonunu da kapsar. SREBP2 (Sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2), kolesterol biyosentezi için gerekli genleri, MVK ve kolesterol yıkımında rol oynayan bir proteini kodlayan MMAB dahil olmak üzere aktive eden ana bir transkripsiyon faktörü olarak görev yapar.[5] Ayrıca, HNF4A (hepatosit nükleer faktör 4 alfa) hepatik gen ekspresyonunun ve genel lipid homeostazının sürdürülmesinde kritik bir rol oynarken, HNF1A (hepatosit nükleer faktör-1 alfa) ise safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasının düzenlenmesi için esastır.[12], [13] Bu transkripsiyon faktörleri, karaciğerin kolesterolü sentezleme, işleme ve atma kapasitesini belirleyen geniş bir genetik programı yönetir.
Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, post-translasyonel modifikasyonlar LDL-C yolaklarında protein fonksiyonunu ve stabilitesini önemli ölçüde etkiler. Örneğin, HMGCR genindeki yaygın genetik varyantlar, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek enzimin aktivitesini ve nihayetinde LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[4] Yukarıda bahsedilen PCSK9, LDLR üzerindeki kontrolünü post-transkripsiyonel bir mekanizma aracılığıyla uygulayarak, reseptör proteininin post-endoplazmik retikulum kompartımanı içinde yıkımını hızlandırır.[9], [10] Ek olarak, MLXIPL (MLX etkileşimli protein benzeri), trigliserit sentez genlerinin promotörlerindeki belirli motiflere bağlanarak ve onları aktive ederek metabolik düzenlemeye katkıda bulunur ve dolaylı olarak LDL’yi etkileyen daha geniş lipid ortamını etkiler.[5]
Daha Geniş Lipid Metabolizması ile Etkileşim
Section titled “Daha Geniş Lipid Metabolizması ile Etkileşim”LDL’deki serbest kolesterol, izole bir varlık değil, karmaşık bir lipid metabolik yolakları ağına derinlemesine entegre olmuş, kapsamlı bir çapraz konuşma ve hiyerarşik düzenleme sergileyen bir yapıdır.APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 ve APOE-APOC1-APOC4-APOC2gibi apolipoprotein gen kümeleri, lipoprotein montajı, metabolizması ve lipid taşınması için temel olup, bu bölgelerdeki varyasyonlar dolaşımdaki lipid düzeylerini etkilemektedir.[2] APOC3, örneğin, sadece apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını bozmakla kalmaz, aynı zamanda HDL’ın katabolizmasını da artırıyor gibi görünmektedir; bu da hem pro-aterojenik hem de anti-aterojenik lipoprotein profillerini modüle etmedeki ikili rolünü göstermektedir.[8] LCAT (lesitin:kolesterol açiltransferaz) gibi diğer anahtar enzimler, HDL içindeki serbest kolesterolün esterifikasyonu için hayati öneme sahiptir; bu, ters kolesterol taşınmasında kritik bir adımdır ve periferik dokular da dahil olmak üzere kolesterolün dağılımını ve hücresel atılımını dolaylı olarak etkiler.[3], [5] Daha ileri sistemik entegrasyon, lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olarak tanınan ANGPTL3 (anjiopoietin benzeri 3) gibi proteinler ve nadir varyantların HDL ve trigliserit konsantrasyonları ile ilişkili olduğu ANGPTL4 adlı ilgili geni aracılığıyla belirgindir; bu da lipid homeostazisi üzerindeki geniş etkilerini vurgulamaktadır.[5] LPL(lipoprotein lipaz),LIPC (hepatik lipaz) ve LIPG (endotelyal lipaz) gibi enzimler, çeşitli lipoproteinlerdeki trigliseritlerin ve fosfolipitlerin hidrolizi için kritik öneme sahiptir ve bunların bileşimini ve reseptörlerle sonraki etkileşimlerini etkiler.[2] Ek olarak, yağ asidi desatürasyonunda rol alan FADS1-FADS2-FADS3gen kümesi, fosfolipitlerin yağ asidi bileşimini etkiler; bu da membran akışkanlığını ve lipoprotein yapısını etkileyerek lipid yolaklarının birbiriyle bağlantılı doğasını daha da göstermektedir.[3], [14]
Genetik Yatkınlık ve Hastalık Patogenezi
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Hastalık Patogenezi”LDL’deki serbest kolesterolü yöneten yollardaki düzensizlik, kardiyovasküler hastalığın birincil tetikleyicisidir ve genetik varyasyonlar bireysel yatkınlık ve hastalık patogenezinde önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, poligenik dislipidemiye katkıda bulunan, LDL kolesterol seviyelerini ve koroner arter hastalığı riskini etkileyen yaklaşık 30 loküste çok sayıda yaygın varyant tanımlamıştır.[3], [5] Örneğin, PCSK9’daki dizi varyasyonları, daha düşük LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir ve koroner kalp hastalığına karşı koruma sağlayarak, onu önemli bir terapötik hedef haline getirir.[15] Benzer şekilde, insan APOC3’teki bir null mutasyonun, olumlu bir plazma lipid profili ve önemli kardiyoproteksiyonla sonuçlandığı gösterilmiştir; bu da genetik bilgilerin terapötik stratejilere yön verme potansiyelini vurgulamaktadır.[8] Bu genetik bilgiler, düzensizliğin meydana geldiği belirli mekanizmaları ortaya koymaktadır; örneğin, HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), ekzon 13’ünün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL kolesterol seviyeleriyle doğrudan ilişkilidir.[4]Arterlerdeki LDL kolesterolün kümülatif birikimi, koroner arter hastalığı ve inmenin ana temel patolojisi olan ateroskleroza yol açar.[5] Monogenik hiperkolesterolemiden kompleks poligenik dislipidemiye kadar bu genetik katkıları anlamak, risk altındaki bireylerin belirlenmesine, belirli yolları modüle eden hedefe yönelik tedavilerin (örn. PCSK9 inhibitörleri) geliştirilmesine ve yüksek LDL-C seviyelerine karşı doğal koruma sağlayabilecek kompansatuar mekanizmaların araştırılmasına olanak tanır.[16], [17]
Kardiyovasküler Hastalıktaki Temel Rol
Section titled “Kardiyovasküler Hastalıktaki Temel Rol”Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün (LDL kolesterol) yüksek konsantrasyonları, küresel olarak başlıca morbidite ve mortalite nedenleri olan koroner arter hastalığı (CAD) ve inmenin gelişim ve ilerlemesi için köklü ve güçlü bir risk faktörüdür.[5]Temel altta yatan patoloji olan ateroskleroz, arter duvarlarında LDL kolesterolün kümülatif birikimini içerir ve nihayetinde bozulmuş kan akışına ve kritik kardiyovasküler olaylara yol açar.[5]Araştırmalar, tahmini %1’lik bir LDL kolesterol konsantrasyonu azalmasının, koroner kalp hastalığı riskinde yaklaşık %1’lik bir düşüşle doğrudan ilişkili olduğunu göstermektedir.[5]Bu güçlü ilişki, LDL kolesterol seviyelerinin bir bireyin uzun vadeli kardiyovasküler sağlığını değerlendirmedeki tanısal faydasını ve prognostik değerini vurgulamaktadır.
Genetik Belirleyiciler ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Risk Sınıflandırması”Genetik çalışmalar, LDL kolesterol regülasyonunun anlaşılmasını ve hastalık riski üzerindeki etkisini önemli ölçüde ilerleterek, lipid konsantrasyonlarındaki varyasyonlarla ilişkili çok sayıda lokus tanımlamıştır. Örneğin,CELSR2, PSRC1, MYBPHL ve SORT1 gibi genleri kapsayan 1p13 lokusundaki yaygın genetik varyantlar, rs599839 ve rs646776 gibi spesifik SNP’lerin güçlü ilişkiler göstermesiyle LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[3] Benzer şekilde, rs7703051 , rs12654264 ve rs3846663 dahil olmak üzere HMGCR geni içindeki varyantlar, artmış LDL kolesterol ile ilişkilendirilmiştir.[4]Bu genetik bilgiler, genetik profillerin geleneksel risk modellerine (yaş, BMI ve mevcut lipid değerleri gibi) dahil edilmesinin klinik hiperkolesterolemi, intima-media kalınlığı ve koroner kalp hastalığı tahminini iyileştirebildiği, daha kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına doğru ilerleyerek gelişmiş risk sınıflandırmasına olanak tanır.[2]
Klinik Değerlendirme ve Terapötik Çıkarımlar
Section titled “Klinik Değerlendirme ve Terapötik Çıkarımlar”LDL kolesterol konsantrasyonlarının hassas ölçümü ve yorumlanması, tanısal fayda, kapsamlı risk değerlendirmesi ve tedavi seçimine rehberlik etme dahil olmak üzere klinik uygulamalar için kritiktir. Friedewald formülü gibi geleneksel yöntemler yaygın olarak kullanılsa da, genetik ilişkilendirme analizleri için doğru başlangıç ölçümlerini sağlamak amacıyla hastanın açlık durumu ve lipid düşürücü tedavi alan bireylerin dışlanması özenle dikkate alınır.[3], [3]Yüksek LDL kolesterolü artmış KAH riskiyle ilişkilendiren güçlü kanıtlar, LDL kolesterolü ve sonrasında gelişen iskemik kalp hastalığı ve inme riskini azaltmada nicel olarak kanıtlanmış bir etkisi olan statinler gibi yaşam tarzı değişikliklerini ve farmakoterapiyi içeren agresif önleme stratejilerini desteklemektedir.[5]Tedavi yanıtını değerlendirmek, terapötik rejimleri ayarlamak ve ilişkili komorbiditeleri yönetmek amacıyla LDL kolesterol düzeylerinin sürekli takibi esastır; bu sayede hasta bakımı optimize edilir ve uzun vadeli kardiyovasküler komplikasyonlar hafifletilir.
References
Section titled “References”[1] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 109-17. PMID: 18179892.
[2] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 183-91. PMID: 19060911.
[3] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 189-197. PMID: 19060906.
[4] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in Micronesians and Whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 12, 2008, pp. 2071-2077.
[5] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 161-169.
[6] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 132-137. PMID: 19060910.
[7] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[8] Pollin, T. I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5904, 2008, pp. 1702-1705.
[9] Maxwell, Kristen N., et al. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proc Natl Acad Sci USA, vol. 102, no. 6, 2005, pp. 2069-2074.
[10] Park, Seung-Wook, et al. “Post-transcriptional regulation of low density lipoprotein receptor protein by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9a in mouse liver.”J Biol Chem, vol. 279, no. 49, 2004, pp. 50630-50638.
[11] Benjannet, Suzanne, et al. “NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol.”J Biol Chem, vol. 279, no. 46, 2004, pp. 48865-48875.
[12] Hayhurst, Gregory P., et al. “Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis.” Mol Cell Biol, vol. 21, no. 4, 2001, pp. 1393-1403.
[13] Shih, David Q., et al. “Hepatocyte nuclear factor-1alpha is an essential regulator of bile acid and plasma cholesterol metabolism.” Nat Genet, vol. 27, no. 4, 2001, pp. 375-382.
[14] Schaeffer, L., et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, no. 10, 2006, pp. 1745-1756.
[15] Cohen, Jonathan C., et al. “Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.”N Engl J Med, vol. 354, no. 12, 2006, pp. 1264-1272.
[16] Rader, Daniel J., et al. “Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment.” J Clin Invest, vol. 111, no. 12, 2003, pp. 1795-1803.
[17] Breslow, Jan L. “Genetics of lipoprotein abnormalities associated with coronary artery disease susceptibility.”Annu Rev Genet, vol. 34, 2000, pp. 233-254.