Büyük VLDL'de Serbest Kolesterol
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Kolesterol, hücre zarlarının yapısal bir bileşeni olarak görev yapan ve hormonlar ile D vitamini için bir öncü olan yaşamsal bir lipiddir. Vücut boyunca, lipitler ve proteinlerden oluşan küresel parçacıklar olan lipoproteinler tarafından taşınır. Çok Düşük Yoğunluklu Lipoproteinler (VLDL), karaciğerde sentezlenen trigliseritler ve kolesterolü (serbest kolesterol dahil) vücuttaki çeşitli dokulara taşımaktan esas olarak sorumlu olan bu tür lipoproteinlerden biridir. “Büyük VLDL”, lipit taşınımı ve metabolizmasının ilk aşamalarında önemli bir rol oynayan, en büyük, trigliserit açısından en zengin VLDL parçacıklarını ifade eder. Bu büyük VLDL parçacıkları içindeki serbest kolesterolün dinamiklerini anlamak, genel lipid sağlığını ve kardiyovasküler riski değerlendirmek için çok önemlidir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Büyük VLDL partikülleri karaciğer tarafından sentezlenir ve salgılanır. Bunlar, trigliseritler ve kolesterol esterlerinden oluşan bir çekirdek içerir; bu çekirdek, bir fosfolipit, serbest kolesterol ve apolipoprotein tek tabakası ile çevrilidir. Dolaşıma girdikten sonra, VLDL partikülleri, trigliseritleri uzaklaştıran lipoprotein lipaz gibi enzimlerle etkileşime girerek VLDL’nin küçülmesine ve kolesterol açısından nispeten zenginleşmesine neden olur. Bu süreç, VLDL’yi sonunda ara yoğunluklu lipoproteinlere (IDL) ve ardından düşük yoğunluklu lipoproteinlere (LDL) dönüştürür; bunların her ikisi de kolesterol taşımaya devam eder. Genetik varyasyonlar, VLDL’nin üretimini, bileşimini ve klirensini etkileyebilir, böylece bu partiküller içindeki serbest kolesterol seviyelerini etkileyerek genel lipid profillerini de dolaylı olarak etkiler.
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, VLDL metabolizmasıyla yakından ilişkili olan LDL kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere, lipid konsantrasyonlarıyla ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[1] Örneğin, CELSR2, PSRC1, MYBPHL ve SORT1gibi genleri kapsayan kromozom 1p13 üzerindeki bir bölgede bulunan yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[1] APOB, LDLR, HMGCR ve PCSK9 gibi diğer genlerin de LDL kolesterol regülasyonunda kanıtlanmış rolleri bulunmaktadır.[1] MLXIPL, LPL, GCKR, TRIB1, GALNT2, CILP2, PBX4 ve ANGPTL3 gibi genlerdeki varyasyonlar trigliserit konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmiştir.[2] Bu genetik faktörler, VLDL sentezi, yeniden şekillenmesi ve kolesterol içeriğinin karmaşık yollarını topluca etkilemektedir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”VLDL’ın yükselmiş seviyeleri, özellikle büyük, trigliseritten zengin VLDL partikülleri ve bunlarla ilişkili kolesterol içeriği, dislipideminin temel bir özelliğidir. Kandaki lipidlerin dengesizliği olan dislipidemi, koroner arter hastalığı dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalık (CVD) için önemli bir risk faktörüdür.[3]Daha yüksek VLDL kolesterole yol açan genetik yatkınlıklar, arterlerin sertleşmesi ve daralması olan aterosklerozun gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunabilir. Bu genetik etkileri tanımlamak ve anlamak, bir bireyin CVD riskini değerlendirmeye ve önleyici veya terapötik müdahalelere rehberlik etmeye yardımcı olabilir. Örneğin, VLDL’den türeyen artmış LDL kolesterol ile ilişkili spesifik alleller, ayrıca koroner arter hastalığı riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[1]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, dünya genelinde önde gelen bir morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam ederek önemli bir halk sağlığı sorunu teşkil etmektedir. Büyük VLDL’daki serbest kolesterol gibi lipid seviyelerini etkileyen genetik ve metabolik faktörleri anlamak; önleme, tanı ve tedaviye yönelik daha etkili stratejiler geliştirmek için kritik öneme sahiptir. Genetik bilgiler, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunarak, yüksek risk altındaki bireylerin daha erken teşhis edilmesini ve müdahalelerin spesifik genetik profillerine göre uyarlanmasını sağlayabilir. Bu bilgi, bireyleri ve sağlık hizmeti sağlayıcılarını, dislipidemi ve ilişkili kardiyovasküler risklerin etkisini azaltmak amacıyla diyet, yaşam tarzı ve ilaç tedavisi hakkında bilinçli kararlar vermeleri için güçlendirebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar”Büyük VLDL’deki serbest kolesterolü etkileyen genetik varyantların tanımlanması, çalışma tasarımlarının doğasında bulunan istatistiksel güç tarafından kısıtlanmaktadır. Meta-analizler birden fazla kohorttan gelen verileri birleştirerek gen keşfi ve replikasyonu için önemli örneklem büyüklüklerine ulaşsa da (örn. başlangıç keşfi için 19.840’a kadar ve replikasyon için 20.623), araştırma, “daha büyük örneklemler ve gen keşfi için geliştirilmiş istatistiksel güç ile dizi varyantlarının tanımlanabileceğini” kabul etmektedir.[4] Bu durum, mevcut örneklem büyüklüklerinin, daha küçük etki büyüklüğüne sahip tüm varyantları saptamak veya bu spesifik lipid özelliğinin poligenik mimarisini tam olarak açıklamak için hala yetersiz olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, replikasyon fazındaki teknik zorluklar, GRIN3A, LCAT ve FARS2yakınındakiler gibi belirli umut vadeden tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için primer veya prob tasarlayamama gibi durumlar, bazı potansiyel olarak önemli ilişkilerin doğrulanamamasına neden oldu ve genetik manzaranın anlaşılmasında potansiyel boşluklara yol açtı.[5] Farklı kohortlar arasındaki analitik yaklaşımlardaki farklılıklar, meta-analizlere bir derece heterojenite de katmaktadır. Örneğin, bazı replikasyon kohortları, yaşın karesi (age2) gibi tüm kovaryatları tutarlı bir şekilde hesaba katmadı ve aykırı değer dışlama için farklı kriterler uyguladı.[5] Ek olarak, lipid düşürücü tedaviye ilişkin bilginin mevcudiyeti ve dikkate alınması farklılık gösterdi; bazı çalışmalarda bu kritik veriler eksikti.[5]Genomik kontrol parametreleri genellikle düşük olup, popülasyon stratifikasyonundan kaynaklanan minimum kalıntı karıştırıcılığı gösterse de, katılımcı çalışmalar arasındaki istatistiksel modelleme ve veri işleme süreçlerindeki bu tutarsızlıklar, birleşik etki tahminlerini hafifçe etkileyebilir ve büyük VLDL’deki serbest kolesterol için genel bulguların hassasiyetini azaltabilir.
Fenotipik Tanım ve Ölçüm Zorlukları
Section titled “Fenotipik Tanım ve Ölçüm Zorlukları”Büyük VLDL’deki serbest kolesterolün değerlendirilmesi, fenotip tanımı ve ölçüm protokolleriyle ilgili sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Lipid düşürücü tedavi alan bireylerin tedavisinden önemli bir zorluk ortaya çıkmaktadır; çoğu çalışma ya bu katılımcıları dışlamış ya da FHS kohortunda görüldüğü gibi tedavi edilmemiş lipid değerlerini atamıştır (impute etmiştir).[4] Bu yaklaşım genetik etkileri izole etmeyi amaçlasa da, bulguların bu tür ilaçları almayan popülasyon alt kümesiyle genellenebilirliğini kısıtlamaktadır; bu durum, söz konusu tedavilerin yaygın olduğu gerçek dünya klinik senaryolarını doğru bir şekilde yansıtmayabilir. Tüm kohortlarda lipid düşürücü tedavi hakkında tutarlı bilgi eksikliği, birleştirilmiş sonuçların yorumlanmasını daha da zorlaştırmaktadır.[5] Ayrıca, lipid fenotiplerine yönelik analitik süreç, doğrudan fizyolojik yorumlamayı etkileyebilecek dönüşümler ve ayarlamalar içermektedir. Örneğin, trigliserit düzeyleri sıklıkla logaritmik olarak dönüştürülmüş ve genotip-fenotip ilişkilendirme analizleri için kullanılan birincil fenotipler, yaş, cinsiyet ve atalık bileşenleri gibi kovaryatlara göre ayarlanmış standartlaştırılmış rezidüellerdi (kalan değerlerdi).[4]Bu ayarlamalar karıştırıcı faktörleri kontrol etmek ve hata varyansını azaltmak için çok önemli olsa da, ham konsantrasyonlar yerine rezidüel değerleri analiz etmek, büyük VLDL’deki dolaşımdaki serbest kolesterol üzerindeki doğrudan biyolojik etkilerin dolaylı olarak çıkarıldığı anlamına gelmektedir. Dahası, standart olmakla birlikte açlık kan örneği gerekliliği pratik bir kısıtlamayı vurgulamaktadır; katılımcılar arasında tutarsız açlık durumu, sıkı bir şekilde kontrol edilmezse değişkenlik yaratabilir ve potansiyel olarak lipid ölçümlerinin doğruluğunu etkileyebilir.[6]
Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Varyasyon
Section titled “Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Varyasyon”Lipit özelliklerine yönelik mevcut araştırmanın, büyük VLDL’daki serbest kolesterol dahil olmak üzere, başlıca bir sınırlaması, Avrupa kökenli bireylere ağırlıklı olarak odaklanılması nedeniyle kısıtlı genellenebilirliğidir.[4] Çalışmalar, Avrupalı olmayan kökene sahip bireyleri açıkça dışlamıştır.[4] ve farklı atalara ait gruplarda yapılan araştırmalar, belirgin bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) modelleri göstermiş olup, Avrupa popülasyonlarında tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin diğer etnik gruplarda doğrudan aktarılabilir olmayabileceğini veya aynı öngörü gücüne sahip olmayabileceğini işaret etmektedir.[7] Bu dar demografik kapsam, bulguların küresel bir popülasyona uygulanabilirliğini sınırlamakta ve büyük VLDL’deki serbest kolesterole genetik katkıları çeşitli atalara ait geçmişler arasında tam olarak anlamak için farklı kohortlara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu varyantların toplam katkısı, lipit fenotiplerindeki genel değişkenliğin yalnızca mütevazı bir kısmını açıklamaktadır. Örneğin, tanımlanan lokuslar, LDL kolesteroldeki varyansın yaklaşık %7,7’sini, HDL kolesterol için %9,3’ünü ve trigliseritler için %7,4’ünü oluşturmaktadır.[4] Başka bir çalışma ise toplam değişkenliğin %6’sını bildirmektedir.[8] Bu önemli “eksik kalıtım”, büyük VLDL’deki serbest kolesterolü etkileyen genetik ve çevresel faktörlerin büyük bir kısmının henüz karakterize edilmemiş olduğunu düşündürmektedir. Ölçülmemiş çevresel etkiler, karmaşık gen-çevre etkileşimleri, epigenetik modifikasyonlar veya mevcut yöntemlerle tespit edilemeyen nadir genetik varyantlar, açıklanamayan varyansa önemli ölçüde katkıda bulunuyor olabilir ve bu özelliğin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasında önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. Ayrıca, bu lipit varyantlarının uzun ömürlülük veya inme ile ilişkileri gibi daha geniş sağlık etkileri, daha fazla özel araştırma gerektirmektedir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, büyük VLDL partiküllerindeki serbest kolesterol seviyeleri dahil olmak üzere bir bireyin lipid profilini belirlemede kritik bir rol oynar. Bu varyantlar genellikle lipoprotein sentezi, metabolizması ve temizlenmesinde rol oynayan genleri ve daha geniş metabolik yolları etkiler. Bu genetik ilişkilendirmeleri anlamak, dislipidemi ve kardiyovasküler riskin altında yatan karmaşık mekanizmaları aydınlatmaya yardımcı olur.
Lipoprotein yapısı ve metabolizmasında merkezi role sahip genlerde çeşitli varyantlar bulunur.APOBgeni, VLDL, IDL ve LDL partikülleri için temel bir protein olan apolipoprotein B’yi kodlar; bu protein, partiküllerin birleşimi ve reseptör bağlanması için elzemdir.APOB’teki rs676210 varyantı, bu lipoproteinlerin üretimini ve temizlenmesini etkileyebilir, böylece partikül oluşumunu ve salgılanmasını etkileyerek büyük VLDL’deki serbest kolesterol miktarını doğrudan etkiler.[8]Benzer şekilde, lipoprotein lipazı kodlayanLPL geni, VLDL’deki trigliseritlerin parçalanması için hayati öneme sahiptir. Onun rs117026536 varyantı, enzim aktivitesini değiştirebilir, böylece VLDL yeniden şekillenmesini ve lipoliz süreci sırasında serbest kolesterolün salınımını etkiler.[8] rs1065853 varyantını içeren APOE-APOC1 gen kümesi, trigliseritten zengin lipoproteinlerin metabolizması için kritik öneme sahiptir; APOE, VLDL kalıntılarının uzaklaştırılmasını kolaylaştırırken, APOC1bu süreci modüle eder; varyasyonlar VLDL’nin genel temizlenmesini ve bileşimini, ayrıca serbest kolesterol içeriğini etkiler. Ayrıca,rs10455872 ve rs73596816 gibi LPAvaryantları, kolesterol taşınımını bozabilen ve büyük VLDL partiküllerindeki serbest kolesterol dahil olmak üzere genel lipid ortamını dolaylı olarak etkileyebilen modifiye bir LDL partikülü olan lipoprotein(a)‘nın dolaşımdaki seviyeleriyle ilişkilidir.rs117733303 varyantına sahip LPAL2geni de lipoprotein metabolizmasında rol oynamaktadır; bu, lipid partiküllerinin birleşmesini veya yeniden şekillenmesini etkileyen mekanizmalar aracılığıyla olabilir ve böylece serbest kolesteroldeki varyasyonlara katkıda bulunur.
Diğer genler, lipid sentezini ve glikoz homeostazını önemli ölçüde etkileyen temel metabolik yolları düzenler.GCKRgeni, karaciğerde glikoz fosforilasyonu için kritik bir enzim olan glukokinazın aktivitesini kontrol eden glukokinaz düzenleyici proteini kodlar.[8] GCKR’deki rs1260326 varyantı, değişmiş trigliserit seviyeleri ve karaciğer yağı ile ilişkilidir, bu da artan hepatik VLDL üretimine ve dolayısıyla büyük VLDL partiküllerinde daha yüksek serbest kolesterole yol açabilir. ChREBP olarak da bilinenMLXIPL geni, glikoza yanıt olarak yağ asidi ve trigliserit sentezinde rol oynayan genleri aktive eden bir transkripsiyon faktörüdür. Onun rs34060476 varyantı, VLDL üretimini ve bileşimini düzenlemede önemli bir faktördür ve taşınan serbest kolesterol miktarını doğrudan etkiler.[8] Benzer şekilde, rs28601761 gibi TRIB1AL genindeki varyantlar, trigliseritler ve kolesterol dahil olmak üzere plazma lipid seviyeleriyle güçlü bir şekilde bağlantılıdır. TRIB1, lipid sentezini düzenleyen transkripsiyon faktörlerinin yıkımında rol oynar ve modülasyonu, hepatik VLDL salgılanmasını ve bu büyük partiküller tarafından taşınan serbest kolesterol miktarını etkileyebilir.
Son olarak, ZPR1 ve DOCK7 gibi genler, lipid profillerini dolaylı olarak etkileyebilen ve metabolik düzenlemenin karmaşıklığına katkıda bulunan yeni roller üstlenmektedir. ZPR1 geni (rs964184 ), proliferasyon ve hayatta kalma gibi temel hücresel süreçlerde yer alır ve bu süreçlerdeki bozukluklar, lipid sentezi ve taşınımının düzenlenmesi dahil olmak üzere metabolik sağlık üzerinde aşağı yönlü etkilere sahip olabilir, böylece büyük VLDL’deki serbest kolesterolü etkiler.[8] DOCK7 geni (rs11207997 ), öncelikle nöronal gelişimdeki rolüyle bilinir; ancak, son araştırmalar, adipogenezi veya insülin duyarlılığını potansiyel olarak etkileyen daha geniş metabolik sonuçlar olduğunu öne sürmektedir. Bu tür etkiler, karaciğerin VLDL üretimini ve kolesterol içeriğini dolaylı olarak değiştirebilir, bu varyantları genel lipid homeostazı ve dolaşımdaki lipoproteinlerin özellikleriyle ilişkilendirir.[8] Bu çeşitli genetik ilişkilendirmeler, bir bireyin lipid profilini ve dolaşımdaki lipoproteinlerin spesifik özelliklerini şekillendirmede birden fazla yolun karmaşık etkileşimini vurgular.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs964184 | ZPR1 | very long-chain saturated fatty acid measurement coronary artery calcification vitamin K measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement |
| rs1260326 | GCKR | urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification lipid measurement |
| rs115849089 | LPL - RPL30P9 | high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement mean corpuscular hemoglobin concentration Red cell distribution width lipid measurement |
| rs328 rs144503444 | LPL | high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement level of phosphatidylcholine sphingomyelin measurement diacylglycerol 36:2 measurement |
| rs2954021 rs28601761 | TRIB1AL | low density lipoprotein cholesterol measurement serum alanine aminotransferase amount alkaline phosphatase measurement body mass index Red cell distribution width |
| rs676210 | APOB | lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement level of phosphatidylethanolamine depressive symptom measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement anxiety measurement, triglyceride measurement |
| rs10455872 | LPA | myocardial infarction lipoprotein-associated phospholipase A(2) measurement response to statin lipoprotein A measurement parental longevity |
| rs584007 | APOE - APOC1 | alkaline phosphatase measurement sphingomyelin measurement triglyceride measurement apolipoprotein A 1 measurement apolipoprotein B measurement |
| rs13240065 rs34060476 | MLXIPL | amount of growth arrest-specific protein 6 (human) in blood level of phosphatidylcholine-sterol acyltransferase in blood hepatocyte growth factor-like protein amount alcohol consumption quality triacylglycerol 52:4 measurement |
| rs821840 rs183130 | HERPUD1 - CETP | triglyceride measurement total cholesterol measurement high density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement metabolic syndrome |
Lipoprotein Metabolizması ve Kolesterol Taşınımı
Section titled “Lipoprotein Metabolizması ve Kolesterol Taşınımı”Lipoproteinler, kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere lipidleri kan dolaşımı yoluyla taşıyan karmaşık partiküllerdir. Çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL), esas olarak karaciğerde sentezlenen trigliseritleri periferik dokulara taşımaktan sorumludur, ancak aynı zamanda kolesterol de içerirler. Bu lipoproteinlerin metabolizması, vücut genelinde enerji dengesini ve hücresel fonksiyonu sürdürmek için kritik olan, hassas bir şekilde ayarlanmış bir süreçtir.[9]Bu taşıma sistemindeki bozulmalar, kanda lipid birikimine yol açarak, özellikle kardiyovasküler hastalık olmak üzere çeşitli sistemik sonuçlara katkıda bulunabilir. VLDL’in, serbest kolesterol içeriği de dahil olmak üzere kompozisyonu, sentez, modifikasyon ve temizlenme yollarının dinamik etkileşimini yansıtır.
Karaciğer, daha sonra dolaşıma salınan VLDL partiküllerini sentezlemede merkezi bir rol oynar. VLDL dolaşırken, enzimler üzerinde etki ederek trigliseritleri uzaklaştırır ve bileşimini değiştirir, sonunda onu orta yoğunluklu lipoprotein (IDL) ve daha sonra düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) haline dönüştürür. Bu metabolik kaskad, lipidlerin enerji, membran sentezi veya hormon üretimi için bunlara ihtiyaç duyan hücrelere ulaştırılmasını sağlar. Bu sistemin dengesi çok önemlidir, çünkü VLDL içindeki serbest kolesterol dahil olmak üzere dolaşımdaki lipoproteinlerin hem miktarı hem de kalitesi metabolik sağlığın hayati göstergeleridir.[3]
Lipid Homeostazisinin Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Homeostazisinin Genetik Düzenlenmesi”Plazma lipid seviyeleri yüksek kalıtsallık gösterir; bu da kanlarındaki konsantrasyonları üzerinde güçlü bir genetik etki olduğunu işaret eder.[3]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü, LDL kolesterol ve trigliseritlerdeki varyasyonlarla ilişkili çok sayıda genetik lokus ve spesifik gen tanımlamıştır. Bunlar arasındaABCA1, APOB, CELSR2, CETP, DOCK7, GALNT2, GCKR, HMGCR, LDLR, LIPC, LIPG, LPL, MLXIPL, NCAN, PCSK9 ve TRIB1gibi genler bulunmaktadır. Bu genlerdeki varyantlar, lipid metabolizmasının sentezden alıma kadar çeşitli yönlerini etkileyebilir, böylece büyük VLDL gibi lipoproteinlerdeki serbest kolesterol seviyelerini etkiler.[3] Spesifik genetik mekanizmalar, transkripsiyon faktörleri ve düzenleyici elementlerin gen ekspresyonu üzerindeki etkisini içerir. Örneğin, MLXIPL geni, trigliserit sentez genlerinin promotorlarındaki spesifik motiflere bağlanıp onları aktive eden bir protein kodlar ve bu, yeni oluşan VLDL partiküllerinin lipid yükünü doğrudan etkiler.[1] Benzer şekilde, transkripsiyon faktörü MAFB’nin LDL ile ilişkili proteinle etkileşime girdiği gösterilmiştir; ancak LDL kolesterolünü ve dolayısıyla VLDL kalıntılarını etkilemedeki kesin mekanizması daha fazla tanımlama gerektirmektedir.[5] HMGCR gibi genlerdeki varyasyonlar, alternatif eklenmeyi (splicing) de etkileyebilir, bu da sırasıyla LDL kolesterol seviyelerini etkileyerek lipid homeostazisinde rol oynayan karmaşık düzenleyici ağları vurgular.[7]
Lipoprotein İşlenmesinde Anahtar Proteinler ve Enzimatik Yollar
Section titled “Lipoprotein İşlenmesinde Anahtar Proteinler ve Enzimatik Yollar”Lipoprotein metabolizmasının hassas düzenlenmesi, kritik proteinler, enzimler ve reseptörlerden oluşan bir ağa dayanır.APOC3tarafından kodlanan Apolipoprotein C-III, trigliserit metabolizmasının anahtar bir modülatörüdür. İnsanAPOC3’teki bir null mutasyonunun, uygun bir plazma lipid profili ile sonuçlandığı ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir; bu da, VLDL katabolizması ve trigliserit temizlenmesindeki önemli rolünü düşündürmektedir.[10]
Bir diğer önemli protein, LDL reseptörünün (LDLR) degradasyonunu hızlandıran ve böylece LDL’nin ve VLDL kalıntıları gibi öncüllerinin kan dolaşımından temizlenmesini etkileyen Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin tip 9 (PCSK9)’dur.[11]
Enzimatik aktiviteler de hayati bir rol oynar. Angiopoietin benzeri 4 proteini (ANGPTL4), VLDL partiküllerinden trigliseritleri hidrolize etmek için kritik bir enzim olan lipoprotein lipazı inhibe ettiği bilinmektedir. Dolayısıyla,ANGPTL4’ü etkileyen varyasyonlar, VLDL’nin metabolize edilme hızını değiştirebilir, bu da onun boyutunu ve kolesterol içeriğini etkiler.[5] Kolesterol sentezi bağlamında, MVK (mevalonat kinaz) yolaktaki erken bir adımı katalize ederken, MMABkolesterol degradasyonuna katılır; bu da metabolik süreçlerin lipoprotein montajı için kolesterolün mevcudiyetini doğrudan nasıl kontrol ettiğini göstermektedir.[1] Lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT), lipid metabolizmasında iyi bilinen bir role sahip başka bir enzimdir; lipoproteinler içindeki kolesterolün esterifikasyonunu etkileyerek genel lipid konsantrasyonları üzerinde etkilidir.[1]
Dislipideminin Patofizyolojik İmplikasyonları
Section titled “Dislipideminin Patofizyolojik İmplikasyonları”Büyük VLDL’daki değişmiş serbest kolesterol de dahil olmak üzere dolaşımdaki lipitlerin anormal seviyeleri ile karakterize edilen dislipidemi, kardiyovasküler hastalık (CVD) için önemli bir risk faktörüdür.[1]Koroner arter hastalığı ve inme gibi durumların altında yatan patoloji olan ateroskleroz, LDL kolesterolünün arter duvarlarında kümülatif birikimini içerir.[1]LDL doğrudan ilişkili olsa da, önceki VLDL ve kalıntıları, özellikle metabolizmaları bozulduğunda, uzun süreli dolaşıma ve arter duvarı penetrasyonu için artan fırsata yol açarak aterojenik sürece katkıda bulunur. Bu nedenle, büyük VLDL’deki serbest kolesterol de dahil olmak üzere tüm lipit bileşenlerinin sağlıklı seviyelerini sürdürmek kardiyovasküler sağlık için hayati öneme sahiptir.
Lipit metabolizmasındaki homeostatik bozukluklar hem genetik yatkınlıklardan hem de çevresel faktörlerden kaynaklanabilir. Örneğin, apoptoza uğramış hücreleri yutmaya dahil olan makrofajlar üzerinde fosfatidilserin reseptörleri olarak işlev gören TIMD4 ve HAVCR1 gibi genlerdeki yaygın varyantlar, LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilendirilmiş olup, ateroskleroza bağlı enflamatuar ve temizleme süreçlerinde potansiyel bir rol oynadığını düşündürmektedir.[5]Dislipideminin sistemik sonuçları, kardiyovasküler sistemin ötesine uzanarak genel metabolik sağlığı etkilemekte ve lipoprotein bileşimini ve işlevini yöneten karmaşık mekanizmaları anlamanın önemini vurgulamaktadır.
Hepatik Kolesterol ve Trigliserit Sentez Yolları
Section titled “Hepatik Kolesterol ve Trigliserit Sentez Yolları”Büyük VLDL partiküllerine dahil edilen serbest kolesterolün sentezi, başlıca mevalonat yolu olmak üzere hepatik metabolik yollarla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Bu yoldaki hız sınırlayıcı enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR), kolesterol biyosentezinin akışını belirler.[12] Aktivitesi, kolesterol biyosentezinde erken bir adımı katalizleyen mevalonat kinaz (MVK) ve kolesterol yıkımında rol alan MMAB gibi diğer anahtar enzimlerin ekspresyonunu da kontrol eden bir transkripsiyon faktörü olan sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP2) tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.[1] Aynı zamanda, trigliserit sentezi genlerinin promotörlerindeki spesifik motifleri aktive eden bir proteini kodlayan MLXIPL geni, büyük VLDL partiküllerinin birincil yükü olan trigliseritlerin hepatik üretiminde önemli bir rol oynar.[1] Bu koordineli biyosentez, yeni oluşan VLDL’ye paketlenmek üzere hem kolesterolün hem de trigliseritlerin bulunurluğunu sağlar.
Lipoprotein Montajı, Yeniden Yapılanması ve Reseptör Etkileşimleri
Section titled “Lipoprotein Montajı, Yeniden Yapılanması ve Reseptör Etkileşimleri”Sentezlendikten sonra, serbest kolesterol ve trigliseritler karaciğerde nascent VLDL partikülleri halinde birleştirilir, ardından dolaşıma salgılanır. Bu VLDL partiküllerinin yeniden yapılanması ve bunların ardından gelen katabolizması, serbest kolesterolün dolaşımdaki seviyelerini önemli ölçüde etkiler. Apolipoprotein C-III (APOC3) önemli bir regülatördür, çünkü bu gendeki bir nul mutasyon, muhtemelen trigliserit hidrolizini modüle ederek, uygun bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağlar.[10] Bu süreç, aktivitesi ANGPTL4gibi proteinler tarafından inhibe edilebilen bir enzim olan lipoprotein lipaz (LPL) tarafından aracılık edilir ve VLDL trigliserit ve kolesterol içeriğini daha da etkiler.[5] Hepatik lipaz (LIPC) de lipoproteinlerdeki trigliseritleri parçalamada rol oynar; LIPC’deki yaygın genetik varyantlar, HDL kolesterol ve trigliserit seviyeleriyle birlikte çeşitli gliserofosfatidilkolin ve gliserofosfatidiletanolamin konsantrasyonlarıyla ilişkilidir.[13]
Transkripsiyonel Ağlar ve Post-Translasyonel Kontrol
Section titled “Transkripsiyonel Ağlar ve Post-Translasyonel Kontrol”Lipid homeostazı, VLDL’daki serbest kolesterolün düzenlenmesi dahil olmak üzere, karmaşık bir transkripsiyonel ve post-translasyonel düzenleyici mekanizmalar ağı tarafından derinden etkilenir. Hepatosit nükleer faktör 4 alfa (HNF4A) ve hepatosit nükleer faktör 1 alfa (HNF1A) gibi transkripsiyon faktörleri, hepatik gen ekspresyonunun ve lipid homeostazının sürdürülmesi için esastır; bunların düzensizliği plazma kolesterol seviyelerinde değişikliğe yol açar.[5]Post-translasyonel modifikasyonlar da kritik bir rol oynar; buna örnek olarak, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünün (LDLR) degradasyonunu teşvik ederek VLDL kalıntılarının ve LDL’nin temizlenmesini etkileyen proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) verilebilir.[5] Ayrıca, HMGCR’nin ekson 13’ünü etkileyenler gibi alternatif ekleme (splicing), enzim fonksiyonunu ve kolesterol sentezini etkileyebilir.[7]
Genetik Varyasyon, Yolak Çapraz Etkileşimi ve Klinik İlişki
Section titled “Genetik Varyasyon, Yolak Çapraz Etkileşimi ve Klinik İlişki”Çeşitli lipit metabolik yolakları ve bunların düzenleyici mekanizmaları arasındaki karmaşık etkileşim, genetik varyasyonlarla bozulabilen ve dislipidemiye yol açabilen bir sistem düzeyinde entegrasyonu vurgulamaktadır. APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 bölgesi gibi gen kümeleri, ilişkili fonksiyonlara sahip birden fazla genin plazma lipit konsantrasyonlarını modüle etmek için nasıl etkileşime girdiğini göstermektedir.[3]Bu birbiriyle bağlantılı yolaklardaki düzensizlik, genellikle yaygın genetik varyantlardan kaynaklanarak, poligenik dislipidemiye katkıda bulunur ve kardiyovasküler hastalık riskini artırır.[5] Bu karmaşık etkileşimleri anlamak ve PCSK9 veya APOC3gibi temel düzenleyici düğümleri belirlemek, lipit profillerini normalleştirmeyi ve hastalık riskini azaltmayı hedefleyen terapötik hedefler geliştirmek için kritik bilgiler sağlar.[5]
References
Section titled “References”[1] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[2] Kooner, J. S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-51.
[3] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1412-20.
[4] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[5] Kathiresan, S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 180-188.
[6] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.
[7] Burkhardt, R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2078-2086.
[8] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.” Nat Genet, 2009.
[9] Havel, R. J., and J. P. Kane. “Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins.” Harrison’s Principles of Internal Medicine, 8th ed., McGraw-Hill, 2005, chap. 114.
[10] Pollin, T. I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5904, 2008, pp. 1090-93.
[11] Maxwell, K. N., et al. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proc Natl Acad Sci USA, vol. 102, no. 6, 2005, pp. 2069-74.
[12] Goldstein, JL, and Brown MS. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, 1990, pp. 425-430.
[13] Gieger, C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.