Büyük LDL'deki Serbest Kolesterol
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, önemli bir lipid biyobelirtecidir ve kandaki düzeyleri, kardiyovasküler sağlık üzerindeki etkileriyle yaygın olarak bilinmektedir.[1]Toplam LDL kolesterolü yaygın bir ölçüm olmakla birlikte, büyük LDL parçacıklarındaki serbest kolesterol konsantrasyonu gibi özel lipid fenotipleri, lipid metabolizması ve bunun sonuçları hakkında daha ayrıntılı bir anlayış sağlamak amacıyla incelenmektedir.[2] Bu daha ayrıntılı ölçümler, lipid konsantrasyonlarını etkileyen genetik varyantlarla ilişkili fenotipik sonuçların tüm spektrumunu tanımlamaya yardımcı olur.[2]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”LDL kolesterol seviyelerinin düzenlenmesi, çok sayıda gen ve varyantları tarafından etkilenen karmaşık bir genetik özelliktir.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla ilişkili birden fazla genetik lokus tanımlamıştır. İlgili anahtar genler arasında HMGCRyer almaktadır; burada yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[3] Diğer önemli lokuslar arasında kromozom 1p13 üzerinde CELSR2, PSRC1 ve SORT1 gibi genleri içeren bir bölge bulunmaktadır; burada rs599839 ve rs646776 gibi SNP’ler LDL kolesterol ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[4] Ek ilişkilendirmeler, LDL kolesterol düzenlemesindeki rollerine dair daha önce kanıtlar bulunan APOE/APOC kümesi, APOB ve LDLR genleri ile bulunmuştur.[4] Ek olarak, MAFB ve NCAN gibi genler, LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkileri nedeniyle belirtilmiştir.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Yüksek LDL kolesterolü, kardiyovasküler hastalıklar, özellikle de koroner arter hastalığı (CAD) için iyi bilinen bir risk faktörüdür.[1] Lipid konsantrasyonlarını etkileyen genetik varyantlar da sıklıkla CAD riskinin artmasıyla ilişkilidir.[5]LDL parçacıklarının spesifik bileşimini, örneğin büyük LDL’deki serbest kolesterol miktarını anlamak, bir bireyin dislipidemi ve ilgili kardiyovasküler durumlar için risk profiline dair daha rafine bilgiler sağlayabilir.[2]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, dünya genelinde önde gelen bir morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Büyük LDL’daki serbest kolesterol dahil olmak üzere, lipid fenotiplerini etkileyen genetik faktörleri belirleyerek, araştırmacılar risk tahmin modellerini geliştirebilir ve potansiyel olarak terapötik müdahale için yeni hedefler belirleyebilirler.[1]Poligenik dislipidemiye katkıda bulunan genetik varyantların kapsamlı incelenmesi, lipid seviyelerindeki ve hastalık yatkınlığındaki bireyler arası değişkenliği açıklamaya yardımcı olarak, nihayetinde önleme ve kişiselleştirilmiş tıpı hedefleyen halk sağlığı çabalarına katkıda bulunmaktadır.[4]
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Meta-analizler aracılığıyla elde edilen, 1. aşama çalışmalarda 19.840 ve 2. aşama çalışmalarda 20.623 bireye kadar ulaşan büyük örneklem büyüklüklerine rağmen, lipid özelliklerinin karmaşık, poligenik yapısı, daha büyük kohortların ek genetik varyantların, özellikle de daha küçük etki büyüklüklerine veya daha düşük frekanslara sahip olanların keşfini artıracağını düşündürmektedir.[4] Popülasyon tabakalanmasını azaltma çabaları düşük genomik kontrol parametreleri aracılığıyla belirgin olsa da, tüm katkıda bulunan loküsleri belirlemedeki doğal istatistiksel güç sınırlamaları devam etmektedir. Kapsamlı olmasına rağmen replikasyon çabaları, bazen yalnızca sınırda anlamlı ilişkilendirmeler verdi veya orijinal sinyali tam olarak yakalayamayabilecek vekil SNP’lerin kullanılmasını gerektirdi; bu da potansiyel olarak gerçek genetik manzaranın hafife alınmasına veya ölçüm değişkenliğinin ortaya çıkmasına yol açabilir.[4] Ayrıca, belirli loküsler için genotipleme analizleri tasarlamadaki zorluklar gibi teknik zorluklar, bazı umut vadeden sinyallerin replikasyona ilerlemesini engelledi; bu da dislipideminin tam genetik mimarisine ilişkin mevcut anlayışta potansiyel boşluklara işaret etmektedir.[4] Farklı kohortlarda gözlemlenen etki büyüklüklerindeki değişkenlik, örneğin bir çalışmada aç olmayan LDL’de %6’lık bir artış gösteren bir genetik varyantın, başka bir çalışmada aç LDL’de %25’lik bir artış göstermesi gibi durumlar, bulguların belirli çalışma tasarımlarına ve fenotipik tanımlamalara duyarlılığının altını çizmektedir.[1] Bu tür tutarsızlıklar, sonuçların doğrudan karşılaştırılmasını ve genelleştirilmesini zorlaştırabilir; bu da gelecekteki araştırmalarda daha fazla standardizasyon ihtiyacının altını çizmektedir. Çalışmalar arasında verileri sentezlemek için sabit etkili meta-analiz ve genomik kontrol düzeltmesi gibi istatistiksel yöntemler uygulanmış olsa da, bazı aile tabanlı kohortlar hala daha büyük aşırı dağılım değerleri sergiledi; bu da belirli çalışma bileşenlerinde kalıntı karıştırıcılığın veya modellenmemiş akrabalığın devam edebileceğini düşündürmektedir.[6] Bu istatistiksel nüanslar, büyük ölçekli genetik analizlerde tam homojenlik ve sağlamlık elde etmenin devam eden zorluğunu vurgulamaktadır.
Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik”Lipid fenotiplerinin tanımı ve ölçümü, çeşitli çalışmalarda tutarsızlıklar göstermiş olup, bu durum gözlemlenen genetik ilişkilerdeki heterojeniteye katkıda bulunabilir. Örneğin, LDL kolesterol ağırlıklı olarak Friedewald formülü kullanılarak hesaplanmıştır; bu yöntem, özellikle yüksek trigliserit seviyelerine sahip bireylerde sınırlamaları olduğu bilinen ve fenotipin doğruluğunu potansiyel olarak etkileyebilecek bir metottur.[4] Yaş, cinsiyet ve diyabet durumu gibi karıştırıcı faktörler için çeşitli düzeltmeler yapılmış olsa da, lipid düşürücü tedaviye yaklaşım önemli ölçüde farklılık göstermiştir; bazı kohortlar tedavi gören bireyleri dışlarken, diğerleri tedavi edilmemiş değerleri atamış ve bazıları ise tarihsel bağlam nedeniyle bunu hiç dikkate almamıştır.[4] Çalışmalar arasındaki fenotip işleme ve kovaryat düzeltmelerindeki bu farklılıklar, değişkenlik yaratmakta ve genetik etkilerin karşılaştırılabilirliğini ve yorumlanmasını etkileyebilir.
Genellenebilirlikle ilgili önemli bir sınırlama, bu meta-analizlere dahil edilen kohortların baskın olarak Avrupa kökenli olmasından kaynaklanmaktadır.[4] Bazı araştırmalar Mikronezyalı ve Avrupa Kafkas grupları gibi farklı popülasyonlardaki bağlantı dengesizliği kalıplarını kabul etmiş ve incelemiş olsa da, birçok analizde Avrupalı olmayan bireylerin açıkça dışlanması, bulguların daha geniş uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır.[3] Bu soy kökeni yanlılığı, tanımlanan genetik varyantların ve tahmini etki büyüklüklerinin, diğer etnik kökenlerden bireyler için doğrudan aktarılabilir veya tam olarak temsil edici olmayabileceği anlamına gelmektedir. Sonuç olarak, farklı popülasyonlarda dislipidemi için kritik olan popülasyona özgü genetik varyantlar veya gen-çevre etkileşimleri keşfedilmemiş kalabilir ve bu da daha heterojen kohortlarda ileri araştırmalar yapılmasını gerektirmektedir.
Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları”Lipid seviyeleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu yaygın varyantlar topluca toplam fenotipik değişkenliğin yalnızca mütevazı bir kısmını (örneğin, LDL kolesterol için %7,7) açıklayabilmektedir.[4] Bu önemli “kayıp kalıtım”, lipid özelliklerindeki genetik etkinin büyük bir kısmının açıklanamadığını düşündürmektedir. Bu boşluğa potansiyel katkıda bulunanlar arasında daha büyük etkilere sahip nadir genetik varyantlar, yapısal varyasyonlar, genler arasındaki karmaşık epistatik etkileşimler veya bu çalışmalarda yeterince yakalanamayan veya analiz edilemeyen kodlamayan bölgelerde bulunan varyantlar yer almaktadır. Bu karakterize edilmemiş genetik bileşenlerin daha derinlemesine anlaşılması, dislipideminin genetik mimarisinin tam bir resmini elde etmek için kritik öneme sahiptir.
Çalışmalar, yaş ve cinsiyet gibi temel demografik faktörler için ayarlama yapıldıktan sonra öncelikli olarak genetik ilişkilendirmeleri belirlemeye odaklanmıştır, ancak ölçülmemiş çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık karşılıklı etkileşimi kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır. Diyet, fiziksel aktivite ve sigara alışkanlıkları gibi yaşam tarzı öğelerinin lipid profillerini önemli ölçüde etkilediği bilinmektedir ve genetik yatkınlıklarla olan etkileşimleri gözlemlenen etkileri modüle edebilir.[4]Bu karmaşık etkileşimler kapsamlı bir şekilde hesaba katılmadığında, genetik varyantları lipid seviyelerine bağlayan tam biyolojik yollar eksik anlaşılmış kalmaktadır. Ayrıca, araştırmalar lipid konsantrasyonları üzerindeki genetik etkileri tanımlasa da, bu bulguların koroner arter hastalığı veya uzun ömürlülük gibi daha geniş sağlık sonuçlarına doğrudan çevirisi daha fazla araştırma gerektirmektedir, çünkü lipid seviyeleri ile hastalık riski arasındaki ilişki multifaktöriyeldir ve yalnızca genetik lipid modüle edici etkilerle belirlenmemektedir.[5]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bireylerin lipid profilini, büyük düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partiküllerindeki serbest kolesterol seviyeleri dahil olmak üzere, modüle etmede önemli bir rol oynar. Kolesterol sentezi, taşınması ve katabolizmasında doğrudan rol oynayan genlerdeki varyasyonlar, aterosklerotik riskin genel yükünü etkileyebilir. Örneğin,PCSK9, LDLR, HMGCR ve APOBgibi genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), dolaşımdaki LDL kolesterolün temel belirleyicileridir.PCSK9 genindeki rs11591147 , rs472495 ve rs11206517 gibi varyantlar, genellikle LDL reseptörünün (LDLR) degradasyonunu teşvik eden PCSK9 proteininin aktivitesini değiştirebilir. Spesifik varyantlara bağlı olarak azalmış PCSK9 fonksiyonu, karaciğer hücrelerinde daha yüksek LDLR seviyelerine yol açabilir, bu da LDL partiküllerinin kan dolaşımından temizlenmesini artırır ve sonuç olarak büyük LDL’deki serbest kolesterolü düşürür. Tersine, LDLR geninin kendisindeki rs6511720 gibi varyantlar, reseptörün LDL’yi bağlama ve içselleştirme yeteneğini bozarak yüksek LDL kolesterolüne yol açabilir. Kolesterol sentezinde merkezi bir enzim olan HMGCR geni, enzim aktivitesini ve vücudun genel kolesterol üretimini etkileyebilen rs12916 gibi varyantlardan etkilenir, bu da LDL kolesterol seviyelerini etkiler.[7] Benzer şekilde, LDL partiküllerinin ana yapısal proteinini kodlayan APOB, bu lipoproteinlerin montajını ve metabolizmasını etkileyebilen, reseptörlerle etkileşimlerini ve nihayetinde dolaşımdaki konsantrasyonlarını etkileyen rs563290 ve rs562338 gibi varyantlara sahiptir.[7] Kromozom 1 üzerindeki CELSR2-PSRC1-SORT1 gen kümesi, LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü ilişkisi açısından iyi bilinmektedir. CELSR2’deki rs646776 ve rs12740374 gibi varyantlar, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) salgılanmasında ve LDL partikül katabolizmasında rol oynayanSORT1gibi yakındaki genlerin ekspresyonunu etkileyerek, değişmiş lipid profilleriyle ilişkilidir. Bu genetik etkiler, büyük LDL partikülleri içinde taşınan serbest kolesterol miktarını değiştirerek, bir bireyin kardiyovasküler hastalık riskini etkileyebilir.[7] Bölgenin LDL metabolizması üzerindeki etkisi derindir; spesifik alleller, ya daha yüksek ya da daha düşük dolaşımdaki LDL kolesterol ile ilişkilidir.
Diğer genler de lipid metabolizmasının ve büyük LDL’deki serbest kolesterolün karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur. SMARCA4-LDLR bölgesinde yer alan rs12151108 varyantı, SMARCA4 tarafından kromatin yeniden modellenmesinin LDLR ekspresyonunu modüle edebileceği ve dolaylı olarak LDL temizlenmesini etkileyebileceği bir etkileşimi düşündürmektedir. rs12916 ile de ilişkili olan CERT1 (Seramid Transfer Proteini), insülin duyarlılığını ve genel lipid homeostazını etkileyebilen bir lipid olan seramid transportunda rol oynar. ALDH1A2’deki rs261291 ve rs10468017 gibi varyantlar, aldehit dehidrogenaz aktivitesini etkiler, bu da lipid metabolizması dahil olmak üzere çeşitli metabolik süreçleri düzenleyen retinoik asit sinyal yollarını etkiler. Ayrıca, NECTIN2 (rs7254892 ) ve CEACAM16-AS1-BCL3 lokusu (rs62117160 ) gibi genlerdeki varyantlar, daha az doğrudan mekanizmalar aracılığıyla etkilerini gösterebilir; bunlar potansiyel olarak hücre adezyonu, bağışıklık yanıtları veya kodlamayan RNA düzenlemesi içerebilir ve bunların hepsi lipid işlenmesi ve lipoprotein partiküllerinin bileşimi üzerinde aşağı akım etkilerine sahip olabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolünün Tanımı ve Biyolojik Rolü
Section titled “Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolünün Tanımı ve Biyolojik Rolü”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), kolesterolü kan dolaşımında taşıyan kritik bir lipoprotein sınıfıdır.[8]Genellikle “kötü kolesterol” olarak adlandırılan LDL parçacıkları, arter duvarlarında lipid açısından zengin plakların birikmesiyle karakterize kronik bir enflamatuar hastalık olan aterosklerozun patogenezinde merkezi bir rol oynar.[5]LDL kolesterolün arterlerdeki bu kümülatif birikimi, nihayetinde kan akışını bozarak miyokard enfarktüsü veya inme gibi kritik kardiyovasküler olaylara yol açabilir.[5]Kandaki LDL kolesterol konsantrasyonu, kardiyovasküler hastalık riski için yaygın olarak kabul görmüş ve önemli bir biyobelirteçtir.[5]LDL kolesterolü çevreleyen kavramsal çerçeve, onu, küresel olarak kardiyovasküler hastalık insidansı ile güçlü bir şekilde bağlantılı olan lipoproteinle ilişkili lipid konsantrasyonlarının temel bir bileşeni olarak konumlandırır.[5]LDL içindeki kolesterolün spesifik bileşimi (örn. serbest kolesterol) veya LDL parçacıklarının boyutu (örn. büyük LDL) lipoprotein metabolizmasının yönleri olsa da, mevcut çalışmalarla desteklendiği üzere, genel klinik ve araştırma odağı birincil bir gösterge olarak toplam LDL kolesterol seviyeleri üzerinde yoğunlaşmaktadır.[5] LDL kolesterolün rolünü anlamak, lipidle ilişkili sağlık sonuçlarını kavramak için temeldir.
LDL Kolesterolün Ölçümü ve Operasyonel Kriterleri
Section titled “LDL Kolesterolün Ölçümü ve Operasyonel Kriterleri”LDL kolesterolün hassas ölçümü ve operasyonel tanımı, hem klinik tanı hem de araştırma çalışmaları için kritik öneme sahiptir. LDL kolesterol konsantrasyonları genellikle Friedewald formülü kullanılarak hesaplanır.[4] Ancak, bu formülün sınırlamaları vardır ve trigliserit seviyeleri 400 mg/dl’yi aşan bireyler için LDL kolesterol için eksik değerler tipik olarak atanır.[4] Doğru değerlendirme için, LDL kolesterol dahil olmak üzere lipid özellikleri için kan örneklerinin genellikle bir gece açlığından sonra alınması gerekmektedir ve diyabetli bireyler karıştırıcı faktörlerden kaçınmak amacıyla lipid analizlerinden sıklıkla hariç tutulur.[7] LDL kolesterol ölçümü için ek operasyonel kriterler, aktif olarak lipid düşürücü tedavi alan bireylerin ilişkilendirme analizlerinden hariç tutulmasını içerir; ancak bazı çalışmalar, spesifik algoritmalar kullanarak tedavi edilmemiş LDL kolesterol değerlerini tahmin edebilir.[2]Demografik değişkenliği hesaba katmak için, lipoprotein konsantrasyonları sıklıkla cinsiyet, yaş ve yaşın karesi gibi faktörlere göre ayarlanır ve genotip-fenotip ilişkilendirme analizleri için tutarlı fenotipler sağlamak amacıyla artıklar genellikle standartlaştırılır.[2] Bu titiz ölçüm yaklaşımları, geniş ölçekli genetik ve epidemiyolojik çalışmalarda LDL kolesterol verilerinin güvenilirliğini sağlar.
Klinik Sınıflandırma ve Patofizyolojik Önem
Section titled “Klinik Sınıflandırma ve Patofizyolojik Önem”Yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları, dünya genelinde morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olan koroner arter hastalığı (CAD) riskinin artmasıyla doğrudan ilişkilidir.[5]Bu nedenle, LDL kolesterol seviyelerinin sınıflandırılması, bir bireyin kardiyovasküler risk profilini değerlendirmede hayati bir rol oynamaktadır. LDL kolesterol birikimiyle tetiklenen aterosklerozun patolojik süreci, miyokard enfarktüsü ve inme dahil olmak üzere ciddi sağlık sonuçlarına yol açabilir.[5]Bu durum, LDL kolesterolü kardiyovasküler tıpta önleyici ve tedavi edici müdahaleler için birincil bir hedef haline getirmektedir.
LDL kolesterolün aksine, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolün yüksek konsantrasyonları, farklı lipoprotein fraksiyonları arasındaki dengenin önemini vurgulayarak CAD riskinin azalmasıyla ilişkilidir.[5] Yüksek LDL kolesterol dahil olmak üzere anormal lipid konsantrasyonları, lipid seviyelerini etkileyen genetik varyantları içeren poligenik dislipidemi gibi durumlara katkıda bulunur.[2]Bu nedenle, LDL kolesterolün klinik önemi, yaygın kardiyovasküler hastalıklar için anahtar bir risk faktörü olarak sınıflandırılmasına derinden bağlıdır.
Büyük LDL’daki Serbest Kolesterolün Nedenleri
Section titled “Büyük LDL’daki Serbest Kolesterolün Nedenleri”Büyük düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri içindeki serbest kolesterol seviyeleri; genetik faktörler, lipid metabolizmasını düzenleyen moleküler mekanizmalar ve yaş ile komorbiditeler gibi çeşitli genetik olmayan unsurların karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir. Büyük LDL’deki serbest kolesterol üzerine yapılan spesifik çalışmalar detaylandırılmamış olsa da, araştırmalar; tüm LDL alt fraksiyonlarının bileşimi ve miktarı için temel olan genel LDL kolesterol konsantrasyonlarına katkıda bulunan nedenleri kapsamlı bir şekilde açıklamaktadır. Bu faktörler, bir bireyin dislipidemiye yatkınlığını ve ilişkili kardiyovasküler riskleri topluca belirler.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtım
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kalıtım”Genetik faktörler, bir bireyin LDL kolesterol düzeylerinin belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır; dolaşımdaki lipid düzeyleri yüksek kalıtım sergilemektedir.[6] Hem belirli genleri içeren monogenik (Mendeliyen) dislipidemi formları hem de karmaşık poligenik yapılar, LDL kolesteroldeki varyasyonlara katkıda bulunmaktadır.[6] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), poligenik dislipidemiye toplu olarak katkıda bulunan birçok loküs üzerinde çok sayıda yaygın genetik varyant tanımlamıştır; ancak bu tanımlanan yaygın loküsler, popülasyon içindeki lipid konsantrasyonlarındaki toplam varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır.[2] Birkaç spesifik genetik bölge, LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Örneğin, CELSR2, PSRC1, MYBPHL ve SORT1 gibi genleri kapsayan 1p13.3 kromozomunda yer alan önemli bir loküs, artmış serum LDL düzeyleri ile güçlü bir şekilde ilişkili olan rs599839 gibi tek nükleotid polimorfizmlerini içermektedir.[1] LDL kolesterolü etkileyen diğer iyi bilinen loküsler arasında APOE/APOC kümesi, APOB ve LDLR bulunmaktadır.[5] HMGCR genindeki varyantlar, örneğin rs7703051 , rs12654264 ve rs3846663 , LDL kolesterol düzeylerini artırdığı ve gendeki bir eksonun alternatif eklenmesini etkilediği bulunmuştur.[3] Ek olarak, NCAN geni içinde yer alan eşanlamlı olmayan bir kodlayıcı SNP olan rs2228603 (Pro92Ser), LDL kolesterol ile güçlü bir ilişki göstermiştir.[5] 5q23 kromozomundaki TIMD4 ve HAVCR1 gibi genlerle, 20q12’deki MAFB ile ve 11. kromozomdaki FADS1-FADS2 loküsü ile ek ilişkiler kaydedilmiştir.[2] Bu genetik yatkınlıklar, LDL kolesterol düzenlenmesinin altında yatan karmaşık bir genetik mimariyi vurgulamaktadır.
Moleküler Mekanizmalar ve Yolak Etkileri
Section titled “Moleküler Mekanizmalar ve Yolak Etkileri”Tanımlanmış genetik varyantlar, lipid metabolizması yolakları içinde çeşitli moleküler mekanizmalar aracılığıyla LDL kolesterol üzerinde etkilerini gösterir. Örneğin, HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkilediği, böylece kolesterol sentezinde anahtar bir enzim olan HMG-CoA redüktazın fonksiyonunu veya ekspresyonunu potansiyel olarak değiştirdiği gösterilmiştir.[3] Bazı genlerin, örneğin NCAN gibi, LDL kolesterolü etkileme mekanizmaları hemen belirgin olmasa da, TIMD4 ve HAVCR1 gibi diğerleri makrofajlar üzerinde fosfatidilserin reseptörleri olarak tanınır ve MAFB, LDL ile ilişkili proteinle etkileşime girdiği bilinen bir transkripsiyon faktörüdür.[5] FADS1-FADS2 genleri, yağ asidi metabolizmasında rol oynayan desatürazları kodlar ve bunların LDL ile ilişkisi, yağ asidi profilleri ile LDL seviyeleri arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[7] Genom çapında ilişkilendirme ağı analizleri, lipid özellikleriyle ilişkili genler arasındaki biyolojik yolakların zenginleşmesini ayrıca araştırmakta, bu genlerin dolaşımdaki lipid seviyelerini etkilemek için karmaşık metabolik ağlar içinde sıklıkla birlikte hareket ettiğini göstermektedir.[6]
Genetik Olmayan ve Değiştirici Faktörler
Section titled “Genetik Olmayan ve Değiştirici Faktörler”Genetiğin ötesinde, LDL kolesterol seviyelerindeki varyasyona birçok genetik olmayan faktör katkıda bulunmaktadır. Yaş önemli bir belirleyicidir; çalışmalar lipid konsantrasyonlarının analizlerinde rutin olarak yaş ve yaşın karesine göre ayarlama yapmakta, bu da yaşın lipid profilleri üzerindeki etkisini göstermektedir.[2] Cinsiyet de bir rol oynamaktadır, zira lipid metabolizmasındaki cinsiyete özgü farklılıkları hesaba katmak için istatistiksel modellerde yaygın olarak bir kovaryat olarak dahil edilmektedir.[2] Diyabet gibi komorbiditeler, lipid seviyelerini etkileyen önemli faktörler olarak kabul edilmektedir. Araştırma çalışmaları, diğer nedensel etkileri izole etmek amacıyla sıklıkla diyabet durumuna göre ayarlama yapmakta, bu da diyabetin LDL kolesterol konsantrasyonlarını bağımsız olarak etkileyebileceğini ima etmektedir.[2] Ayrıca, lipid düşürücü tedavilerin kullanımı LDL kolesterolün doğrudan bir modülatörüdür. Bu tür ilaçları kullanan bireyler, karıştırıcı etkiyi önlemek amacıyla genetik ilişkilendirme analizlerinden sıklıkla dışlanmakta, bu da farmakolojik müdahalelerin LDL seviyelerini düşürmedeki önemli etkisini vurgulamaktadır.[2] Bu faktörler, LDL kolesterol regülasyonunun multifaktöryel yapısını vurgulamaktadır.
Lipoprotein Metabolizması ve Kolesterol Taşınımının Biyolojisi
Section titled “Lipoprotein Metabolizması ve Kolesterol Taşınımının Biyolojisi”Lipid metabolizması, vücut genelindeki yağların ve kolesterolün sentezini, taşınımını ve yıkımını yöneten, çok sayıda gen ve proteinin yer aldığı karmaşık bir biyolojik süreçtir.[9]Bu sistemin merkezinde, lipitleri kan dolaşımında taşınmak üzere paketleyen moleküler kompleksler olan lipoproteinler yer alır. Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, genellikle “kötü” kolesterol olarak adlandırılır ve kolesterolü hücrelere ulaştırmada kritik bir rol oynar, ancak aşırı birikimi zararlı sağlık sonuçlarına yol açabilir.[5]Lipoprotein dinamiklerinde rol oynayan önemli bir biyomolekül,APOC3geni tarafından kodlanan, başlıca karaciğerden ve daha az ölçüde bağırsaklar tarafından salgılanan bir protein olan Apolipoprotein C-III (ApoC-III)‘tür.[10], [11]ApoC-III hem yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) hem de apoB içeren lipoprotein partiküllerinin bir bileşenidir ve varlığının, bu apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını bozduğu bilinmektedir.[10] Ayrıca, ApoC-III’ün HDL’ün katabolizmasını artırdığı, dolaşımdaki kolesterolün genel dengesini etkilediği görülmektedir.[10]
LDL Kolesterol Düzeyleri Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “LDL Kolesterol Düzeyleri Üzerindeki Genetik Etkiler”LDL kolesterol dahil olmak üzere dolaşımdaki lipid düzeyleri yüksek oranda kalıtsaldır ve genetik mekanizmalar bireysel varyasyonda önemli bir rol oynamaktadır.[9] Çalışmalar, lipid metabolizmasında rol oynayan çok sayıda gen ve protein tanımlamıştır ve birden fazla lokustaki yaygın genetik varyantlar poligenik dislipidemiye katkıda bulunmaktadır.[4], [12] Örneğin, insan APOC3’teki bir null mutasyonun olumlu bir plazma lipid profili ile sonuçlandığı ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir; bu durum, lipid regülasyonu üzerindeki kritik genetik etkinin altını çizmektedir.[10] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), HDL kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritlerin serum düzeylerini kontrol eden, ABCA1, APOB, CELSR2, CETP, DOCK7, GALNT2, GCKR, HMGCR, LDLR, LIPC, LIPG, LPL, MLXIPL, NCAN, PCSK9 ve TRIB1 gibi genler dahil olmak üzere toplam 19 lokusu işaret etmiştir.[9] APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 ve APOE-APOC1-APOC4-APOC2 gibi belirli gen kümelerinin de lipid konsantrasyonlarını etkilediği bilinmektedir.[9] HMGCR (HMG-CoA redüktaz) gibi genlerdeki polimorfizmlerin alternatif eklemeyi etkilediği bulunmuştur; bu da genetik varyasyonun kolesterol sentezindeki temel enzimatik süreçleri nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[3]
LDL Homeostazında Temel Düzenleyici Moleküller
Section titled “LDL Homeostazında Temel Düzenleyici Moleküller”Birçok kritik protein ve enzim, LDL kolesterol düzeylerinin temel düzenleyicisi olarak görev yapar. Proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9), düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünün (LDLR) endoplazmik retikulum sonrası bir kompartmanda bozunmasını hızlandıran önemli bir enzimdir.[13] Bu mekanizma, hücre yüzeyinde LDLR bulunabilirliğinin azalmasına yol açarak dolaşımdaki LDL kolesterol düzeylerini yükseltir.[14], [15] PCSK9’daki dizi varyasyonları ve anlamsız mutasyonlar, daha düşük LDL kolesterol düzeyleri ve koroner kalp hastalığına karşı koruma ile ilişkilidir; bu durum, enzimin terapötik önemini vurgulamaktadır.[4], [16], [17], [18] Diğer önemli düzenleyiciler arasında, trigliseritleri diasil- ve monoasilgliserollere ve yağ asitlerine parçalayan, uzun zincirli lipid metabolizması için kritik bir enzim olan LIPC (hepatik lipaz) yer almaktadır.[19] LIPC’deki varyantlar, çeşitli gliserofosfatidilkolinler, gliserofosfatidiletanolaminler ve sfingomiyelinlerin konsantrasyonları ile, ayrıca HDL kolesterol ve trigliserit düzeyleriyle ilişkilidir.[19] MAFBgibi transkripsiyon faktörleri de ilgili moleküller arasındadır, çünkü LDL ile ilişkili proteinle etkileşime girdiği gösterilmiş olup, lipoprotein metabolizmasının düzenlenmesinde bir rol oynadığını düşündürmektedir.[4] Ek olarak, ANGPTL4(anjiyopoietin benzeri 4)‘ün farelerde lipoprotein lipazı inhibe ettiği bilinmektedir; bu da lipid profillerini kontrol eden karmaşık düzenleyici ağları daha da örneklendirmektedir.[4]
LDL Kolesterol, Ateroskleroz ve Kardiyovasküler Hastalık
Section titled “LDL Kolesterol, Ateroskleroz ve Kardiyovasküler Hastalık”Düzensiz LDL kolesterolün sistemik sonuçları derin etkilere sahiptir ve yüksek seviyeleri kardiyovasküler hastalık için birincil bir risk faktörüdür.[5]Koroner arter hastalığı (CAD) ve inmenin ana altında yatan patolojisi olan ateroskleroz, LDL kolesterolün arter duvarlarında kümülatif birikimini içerir; bu durum sonunda kalp ve beyin gibi hayati organlara kan akışını bozarak miyokard enfarktüsü veya inmeye yol açar.[5]Tutarlı kanıtlar, lipoproteinle ilişkili lipid konsantrasyonları ile dünya genelindeki kardiyovasküler hastalık insidansı arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermektedir.[5]Tersine, daha düşük LDL kolesterol konsantrasyonları, Koroner Arter Hastalığı riskinin azalmasıyla ilişkilidir; LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki her %1’lik düşüşün koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 azalttığı tahmin edilmektedir.[5]Bu patofizyolojik süreçlerin genetik temeli, hastalık patogenezi ve tedavisi hakkında bilgi sağlayan monogenik hiperkolesterolemi gibi durumlarda belirgindir.[20]LDL kolesterol regülasyonundaki genetik, moleküler ve hücresel faktörlerin karmaşık etkileşimini anlamak, kardiyovasküler hastalıkları önleme ve tedavi etme stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
Lipoprotein Partikül Metabolizmasının Düzenlenmesi
Section titled “Lipoprotein Partikül Metabolizmasının Düzenlenmesi”Büyük LDLpartikülleri içindeki serbest kolesterol konsantrasyonu, lipoprotein montajını, yeniden şekillenmesini ve katabolizmasını yöneten metabolik ve sinyal yollarının karmaşık bir etkileşimiyle dinamik olarak düzenlenir. Temel bir düzenleyici eksen, endoplazmik retikulum sonrası bir bölmedeLDLR’nin yıkımını hızlandırarak LDL kolesterol seviyelerini derinden etkileyen proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) içerir.[13] PCSK9’daki genetik varyasyonlar, daha düşük LDL kolesterol ve koroner kalp hastalığına karşı koruma ile ilişkilidir ve LDLR bulunabilirliğinde ve sonraki LDL partikül temizliğindeki rolünü vurgular.[17] Ayrıca, genellikle APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 gen kümesinde bulunan apolipoprotein APOC3, plazma lipid profillerini önemli ölçüde etkiler; insan APOC3’teki bir null mutasyon, uygun bir lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağlar; bu da normal işlevinin lipoprotein katabolizmasını engellemeyi içerdiğini düşündürmektedir.[10]Çok düşük yoğunluklu lipoprotein partikülleri üzerindeki artanAPOC3, azalmış bir fraksiyonel katabolik hıza yol açar; bu durum, apolipoprotein bileşiminin lipoprotein yarı ömrünü ve dolayısıyla serbest kolesterol bulunabilirliğini belirlediği bir geri bildirim döngüsünü göstermektedir.[21]
Kolesterol Biyosentezi ve Hücre İçi Homeostaz
Section titled “Kolesterol Biyosentezi ve Hücre İçi Homeostaz”Büyük LDLpartiküllerine yönelik serbest kolesterol de dahil olmak üzere hücresel kolesterol seviyeleri, kolesterol biyosentezi için merkezi bir metabolik yol olan mevalonat yolu aracılığıyla titizlikle kontrol edilir. 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimi, bu yolda hız sınırlayıcı bir adımı katalize eder ve aktivitesi metabolik düzenlemenin önemli bir noktasıdır.[22] HMGCR’deki yaygın genetik varyantların alternatif eklenmeyi etkilediği, LDL-kolesterol seviyelerini etkilediği ve bu durumun kolesterol üretimini hassas bir şekilde ayarlayan karmaşık transkripsiyon sonrası düzenleyici mekanizmaları vurguladığı gösterilmiştir.[3] Kolesterol biyosentezinde erken bir adımı katalize eden mevalonat kinaz (MVK) ve kolesterol yıkımında rol oynayan MMAB gibi diğer enzimler, her ikisi de sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP2) tarafından düzenlenir; bu da kolesterol homeostazının hem sentetik hem de katabolik kollarında koordineli bir transkripsiyonel kontrol olduğunu göstermektedir.[5] Hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8 de kolesterol eflüksünde rol oynar ve LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir, sistemik kolesterol dengesine daha fazla katkıda bulunur.[2]
Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar”Gen regülasyonu, protein modifikasyonu ve allosterik kontrol, lipid dengesini sürdürmek ve LDL’deki serbest kolesterol seviyelerini etkilemek için hayati öneme sahiptir.MLXIPL (aynı zamanda ChREBP olarak da bilinir) gibi transkripsiyon faktörleri, gen promotörlerindeki spesifik motiflere bağlanarak ve onları aktive ederek trigliserit sentezini doğrudan etkiler.[23] Benzer şekilde, hepatosit nükleer faktör 4 alfa (HNF4A) ve hepatosit nükleer faktör 1 alfa (HNF1A), safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasını düzenleyerek hepatik gen ekspresyonu ve lipid homeostazisi için esastır.[24]Bu faktörler, serbest kolesterol öncüllerinin mevcudiyetini ve lipoprotein montaj mekanizmasını etkileyen geniş bir transkripsiyonel programı yönetir. Post-translasyonel modifikasyonlar,PCSK9 aracılı LDLR bozunmasıyla örneklendirildiği gibi, protein fonksiyonu üzerinde hızlı ve etkili kontrol sağlayarak metabolik taleplere dinamik adaptasyonu temin eder.[13] Lipid metabolizmasında iyi bilinen bir role sahip olan Lesitin-Kolesterol Açiltransferaz (LCAT) gibi enzimler, serbest kolesterolü esterleyerek lipoproteinleri modifiye eder, böylece plazma içindeki formunu ve dağılımını etkiler; LCAT’taki genetik varyantlar ise lipid konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkiler.[5]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi”Büyük LDL’deki serbest kolesterolün regülasyonu izole değildir, ancak kapsamlı yolak çapraz etkileşimi olan entegre bir metabolik ağın parçasıdır; burada disregülasyon poligenik dislipidemiye ve artmış kardiyovasküler hastalık riskine yol açabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları,FADS1-FADS2-FADS3 kümesi gibi yağ asidi bileşiminde rol oynayan genler ve ANGPTL3, ANGPTL4, TRIB1 ve LIPC gibi trigliserit metabolizmasını etkileyenler de dahil olmak üzere, lipid konsantrasyonlarını etkileyen çok sayıda lokus tanımlamıştır.[25] Örneğin, LIPC trigliseritleri parçalar ve varyantları çeşitli gliserofosfatidilkolin konsantrasyonları ile ilişkilidir; bu durum trigliserit parçalanmasını daha geniş fosfolipid metabolizmasına ve HDL kolesterol seviyelerine bağlar.[19] Bu birbiriyle ilişkili yolakların ve genetik varyantlarının tanımlanması, lipid metabolizmasının ortaya çıkan özelliklerine dair kritik bilgiler sunarak, PCSK9 veya APOC3 gibi belirli bileşenleri modüle ederek LDLkolesterol seviyelerini olumlu yönde değiştirmek suretiyle kardiyovasküler hastalık için potansiyel terapötik hedefleri ortaya çıkarmaktadır.[17]
Prognostik Değer ve Kardiyovasküler Risk Stratifikasyonu
Section titled “Prognostik Değer ve Kardiyovasküler Risk Stratifikasyonu”LDL kolesterol düzeylerinin yüksekliği, koroner arter hastalığı (CAD) ve inme dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalık (CVD) sonuçları için önemli ve iyi bilinen bir prognostik göstergedir. LDL kolesterolün arter duvarlarında birikmesi, bozulmuş kan akımına ve miyokard enfarktüsü gibi kritik olaylara yol açabilen aterosklerozun birincil temel mekanizmasıdır.[5]Araştırmalar, yüksek LDL kolesterol konsantrasyonlarının CAD riskinin artmasıyla doğrudan ilişkili olduğunu, hatta LDL kolesterolde %1’lik bir düşüşün koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında azaltabileceğini göstermektedir.[5] Genetik çalışmalar, bu prognostik faydayı daha da açıklığa kavuşturmuş, artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkili spesifik genetik varyantların, her allel başına bireysel genetik risk tahminleri küçük olsa da, aynı zamanda CAD riskinin artmasıyla da bağlantılı olduğunu göstermiştir.[5] Genetik profillerin yaş, cinsiyet, BMI ve genel lipid değerleri gibi geleneksel klinik risk faktörleri ile entegre edilmesi, KKH risk sınıflandırmasının doğruluğunu artırabilir.[6]Örneğin, LDL’yi de içeren toplam kolesterol ile ilişkili genlerden türetilen bir genetik skorun, ateroskleroz ve KKH olaylarını tahmin etmek için güçlü bir araç olduğu gösterilmiştir.[6]Allellerin LDL kolesterol konsantrasyonları üzerindeki etkisi ile CAD ile ilişkilerinin gücü arasında güçlü bir korelasyon mevcutken, yüksek LDL kolesterol ile bağlantılı bazı alleller CAD ile anlamlı bir ilişki göstermeyebilir; bu durum, hastalık progresyonundaki genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[5]
Genetik Belirleyiciler ve Klinik Uygulamalar
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Klinik Uygulamalar”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL kolesterol düzeylerini önemli ölçüde etkileyen çok sayıda genetik lokus tanımlamış, biyolojik düzenlenmesine dair içgörüler ve klinik uygulamalar için potansiyel sağlamıştır. Örneğin, CELSR2, PSRC1, MYBPHL ve SORT1 gibi genleri içeren bir bölgede yer alan 1p13 kromozomu üzerindeki rs599839 ve rs646776 gibi SNP’ler için, 3 × 10−29 kadar düşük birleşik P-değerleri ile güçlü ilişkilendirmeler bulunmuştur.[4] Bu bölgedeki yaygın bir allel, hem açlık dışı hem de açlık serum LDL’sinde dikkate değer bir artışla ilişkilendirilmiştir.[1] Diğer önemli lokuslar arasında LDLR, HMGCR, PCSK9, APOB ve varyantların LDL kolesterol konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyebileceği APOE-APOC1-APOC4-APOC2 kümesi bulunmaktadır.[4] Bu genetik belirteçler, tanısal fayda ve kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi için umut vaat etmektedir. Örneğin, bir intronik LDLR SNP’sinin, minör allelin her kopyası başına LDL kolesterol düzeylerini yaklaşık 7 mg/dl kadar değiştirdiği gösterilmiştir; ancak rs7703051 , rs12654264 ve rs3846663 gibi HMGCR lokusundaki spesifik SNP’ler, artmış LDL-C ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[4] Bu tür bulgular, bu varyantlar için genotiplemenin, yüksek LDL kolesterole yatkın bireyleri belirlemeye yardımcı olabileceğini ve erken müdahale stratejilerine bilgi sağlayabileceğini düşündürmektedir. Rutin LDL kolesterolü genellikle Friedewald gibi formüller kullanılarak hesaplansa da, genetik içgörüler, bazı araştırma ortamlarında lipid düşürücü tedavilerin etkilerini bile hesaba katarak, bir bireyin doğuştan gelen metabolik profiline dair ek bir anlayış katmanı sağlar.[4]
Kişiselleştirilmiş Tıp ve Tedavi Stratejileri İçin Çıkarımlar
Section titled “Kişiselleştirilmiş Tıp ve Tedavi Stratejileri İçin Çıkarımlar”LDL kolesterol seviyelerini etkileyen genetik varyantların tanımlanması, hastalık önleme ve yönetimine yönelik daha kişiselleştirilmiş yaklaşımlara zemin hazırlamaktadır. Bir bireyin yüksek LDL kolesterole genetik yatkınlığını anlamak, kişiye özel önleme stratejilerine yön verebilir; potansiyel olarak yüksek riskli bireylerde yaşam tarzı değişikliklerine veya farmakoterapinin daha erken başlatılmasına rehberlik edebilir. Örneğin, 1p13.3 gibi lokuslardaki (PSRC1 ve CELSR2yakınında) hem artmış LDL hem de Koroner Arter Hastalığı (KAH) riski ile güçlü bir şekilde ilişkili olan alleller, kişiselleştirilmiş önleme için hedefler olarak hizmet edebilir.[1] Ayrıca, LDL kolesterol üzerindeki belirli genetik etkilerin bilgisi, tedavi seçimi ve izlenmesinde yardımcı olabilir. Bağlam bu genetik bulguların ilaç seçimini doğrudan nasıl değiştirdiğini açıkça detaylandırmasa da, belirli genler (örneğin, statinlerin hedefi olan HMGCR ve PCSK9 inhibitörlerinin hedefi olan PCSK9) ile LDL seviyeleri arasındaki güçlü ilişkiler, bireysel genetik profillerin nihayetinde en etkili lipid düşürücü ajanların seçimini yönlendirebileceğini düşündürmektedir.[4] Ortak allellerin tek başına toplam LDL kolesterol varyansının mütevazı bir kısmını açıklamasına rağmen, geleneksel risk faktörleriyle birlikte ele alındığında kümülatif etkileri, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi ve hedefe yönelik terapötik müdahalelerin geliştirilmesi için daha kapsamlı bir tablo sunar.[4]
References
Section titled “References”[1] Wallace C, et al. Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia. Am J Hum Genet. 2008 Feb;82(2):333-43.
[2] Kathiresan S, et al. Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia. Nat Genet. 2009 Jan;41(1):56-65.
[3] Burkhardt R, et al. Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Nov;28(11):2071-8.
[4] Kathiresan S, et al. Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans. Nat Genet. 2008 Feb;40(2):189-97.
[5] Willer CJ, et al. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet. 2008 Feb;40(2):161-9.
[6] Aulchenko YS, et al. Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts. Nat Genet. 2009 Jan;41(1):47-55.
[7] Sabatti C et al. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet. 2009. PMID: 19060910.
[8] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 77.
[9] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, 2008.
[10] Pollin, T. I. et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, 2008.
[11] Havel, R. J., and J. P. Kane. “Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins.” McGraw-Hill, New York, 2005, chap. 114.
[12] Breslow, J. L. “Genetics of lipoprotein abnormalities associated with coronary artery disease susceptibility.”Annual Review of Genetics, vol. 34, 2000, pp. 233–254.
[13] Maxwell, K. N. et al. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2005.
[14] Park, S. W. et al. “Post-transcriptional regulation of low density lipoprotein receptor protein by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9a in mouse liver.”J. Biol. Chem., 2004.
[15] Benjannet, S. et al. “NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol.”J. Biol. Chem., 2004.
[16] Abifadel, M., et al. “Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia.” Nature Genetics, vol. 34, no. 2, 2003, pp. 154–156.
[17] Cohen, J. C. et al. “Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.”N. Engl. J. Med., 2006.
[18] Cohen, J., et al. “Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9.” Nature Genetics, vol. 37, no. 2, 2005, pp. 161–165.
[19] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.
[20] Rader, D. J., J. Cohen, and H. H. Hobbs. “Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment.” Journal of Clinical Investigation, vol. 111, no. 12, 2003, pp. 1795–1803.
[21] Yoshida, K. et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J. Lipid Res., 2002.
[22] Edwards, P. A. et al. “Improved methods for the solubilization and assay of hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase.” J Lipid Res, 1979.
[23] Kooner, J. S. et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, 2008.
[24] Odom, D. T. et al. “Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors.” Science., 2004.
[25] Schaeffer, L. et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, 2006.