Büyük HDL'de Serbest Kolesterol

Giriş

Arka Plan

Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), öncelikle ters kolesterol taşınımındaki (RCT) rolü aracılığıyla lipid metabolizmasında önemli bir rol oynayan karmaşık bir plazma lipoprotein grubudur. Genellikle “iyi kolesterol” olarak adlandırılan HDL, fazla kolesterolün periferik hücrelerden ve dokulardan uzaklaştırılmasını kolaylaştırır, onu atılım veya geri dönüşüm için karaciğere geri taşır. HDL partikülleri, boyut, yoğunluk ile protein ve lipid bileşimi açısından farklılık gösteren heterojen yapıdadır. “Büyük HDL”, bu partiküllerin olgun ve kolesterol açısından zengin bir alt fraksiyonunu temsil eder ve kolesterol eflüksünde özellikle etkili olduğu kabul edilir. “Serbest kolesterol”, hücre zarlarının kritik bir bileşeni ve yeni oluşan HDL partikülleri tarafından alınan kolesterolün ilk formu olan esterleşmemiş kolesterolü ifade eder. Büyük HDL partikülleri içindeki serbest kolesterol konsantrasyonu, kolesterol trafiğinin ve HDL partikül olgunlaşmasının belirli bir yönünü yansıtır.

Biyolojik Temel

Büyük HDL partiküllerinin oluşumu ve olgunlaşması ile serbest kolesterol içerikleri, karmaşık bir protein ve enzim ağı tarafından yönetilir. Hücrelerden kolesterol efüzyonu, başlıcaATP-binding kaset taşıyıcı A1 (ABCA1) aracılığıyla, yeni oluşan, lipid fakiri HDL partiküllerini oluşturur. Bu yeni oluşan partiküller serbest kolesterol alır ve bu kolesterol daha sonralesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) enzimi tarafından esterlenir. Bu esterleşme süreci, serbest kolesterolü daha hidrofobik olan ve HDL partikülünün çekirdeğine hareket eden kolesterol esterlerine dönüştürerek, partikülün şişmesine ve daha büyük, küresel HDL partikülleri olarak olgunlaşmasına neden olur. Kolesterol esterleri (serbest kolesterolden türetilmiş) açısından zengin bu büyük HDL partikülleri, ters kolesterol taşınımı olarak bilinen bir süreç olan kolesterolün karaciğere verimli bir şekilde geri taşınmasında merkezi bir role sahiptir. Kolesteril ester transfer proteini (CETP) gibi diğer önemli proteinler, HDL’deki kolesterol esterlerini diğer lipoproteinlerdeki trigliseritlerle değiştirebilir ve böylece HDL boyutunu ve bileşimini etkiler. Lipoprotein lipaz (LPL), hepatik lipaz (LIPC) ve endotelyal lipaz (LIPG) gibi lipazlar da HDL partiküllerini yeniden şekillendirerek kolesterol içeriklerini ve boyutlarını etkiler.

Klinik Önemi

HDL kolesterolün yüksek seviyeleri, genellikle kardiyovasküler hastalık (CVD) riskinin azalmasıyla ilişkilidir. Ancak, son araştırmalar HDL’nin koruyucu etkisinin sadece miktarına değil, aynı zamanda kalitesine ve fonksiyonel kapasitesine de, büyük HDL gibi alt fraksiyonlarındaki serbest kolesterolün spesifik içeriği de dahil olmak üzere, bağlı olabileceğini öne sürmektedir. Büyük HDL’nin serbest kolesterol içeriğindeki veya bu partiküllerin genel metabolizmasındaki değişiklikler, ters kolesterol taşınımını etkin bir şekilde gerçekleştirme yeteneklerini etkileyebilir. HDL metabolizmasında rol oynayan genlerdeki genetik varyasyonlar,ABCA1, CETP, LPL, LIPC, LIPG ve GALNT2genlerini kodlayanlar gibi, tutarlı bir şekilde HDL kolesterol seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir ve poligenik dislipidemi ve koroner arter hastalığı riski ile ilişkilidir. . Bu ayrım çok önemlidir, çünkü total HDL’nin biyolojik mekanizmaları ve klinik etkileri, spesifik HDL alt fraksiyonlarının veya kolesterol bileşenlerinin mekanizmalarından önemli ölçüde farklılık gösterebilir, bu da bu bulguların ilgilenilen kesin fenotipe doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamaktadır. Ayrıca, araştırma, HDL kolesterolün ilk meta-analizi için 8.816 katılımcıyı kapsayan birden fazla kohortun bir meta-analizini içerse de, bu bireylerin spesifik demografik ve atalara ait kökenleri sağlanan bağlamda detaylandırılmamıştır.^[1] Popülasyon yapısı ve çeşitliliği hakkında bu açık bilgi eksikliği, genetik mimari ve allel frekansları popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebileceğinden, bu genetik ilişkilendirmelerin farklı etnik gruplar arasında güvenle genellenebilme yeteneğini engellemektedir.

Genetik Keşif Kapsamı ve İstatistiksel Kısıtlamalar

İlk genom çapında ilişkilendirme analizi, lipid konsantrasyonlarını etkileyen birkaç lokusu P < 5 × 10−7’lik keyfi bir anlamlılık eşiğine dayanarak tanımladı.^[1] Bu eşik, büyük ölçekli genetik çalışmalarda ilk keşif aşamaları için yaygın olarak kullanılsa da, bu tür bulgular genellikle geçerliliklerini doğrulamak ve etki büyüklüklerinin daha kesin tahminlerini sağlamak için bağımsız kohortlarda titiz bir replikasyon gerektirir; zira bu büyüklükler ilk keşif taramalarında bazen şişirilmiş olabilir. Örneğin, CETP yakınındaki rs3764261 için A alleli başına HDL kolesterolde 2,42 mg/dl’lik bir artışın bildirilen etki büyüklüğü bu ilk aşamadan türetilmiştir ve sonraki doğrulama çalışmalarıyla iyileştirmeye tabi olabilir.^[1] Çalışma, popülasyon tabakalaşması ve modellenmemiş akrabalığın ilişkilendirme sonuçları üzerinde ihmal edilebilir bir etkiye sahip olduğunu belirtse de, daha küçük genetik etkileri veya karmaşık etkileşimlere sahip olanları tespit etmek için genel istatistiksel güç, ilk meta-analizin örneklem büyüklüğüyle hala sınırlı olabilir.

Keşfedilmemiş Biyolojik ve Çevresel Etkiler

Araştırma, esas olarak lipid özellikleriyle ilişkili yeni genetik lokusları tanımlamaya odaklanmış, büyük HDL’deki serbest kolesterolün kapsamlı regülasyonuna ilişkin birkaç kritik alanı keşfedilmemiş bırakmıştır. Çalışma, tanımlanan genetik varyantlar ile diyet alışkanlıkları, yaşam tarzı seçimleri veya eşlik eden tıbbi durumlar gibi çeşitli çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi derinlemesine incelememiştir; bunların tümünün lipid metabolizmasını derinden etkilediği bilinmektedir. Sonuç olarak, gen-çevre etkileşimlerinin gözlemlenen genetik etkileri ne ölçüde değiştirebileceği veya lipid düzeylerindeki genel değişkenliğe ne kadar katkıda bulunabileceği nicel olarak belirlenmemiştir. Ayrıca, tanımlanan lokuslar lipid konsantrasyonları üzerindeki genetik etkileri anlamamıza önemli ölçüde katkıda bulunsa da, çalışma “eksik kalıtım” kavramını ele almamakta veya bu karmaşık fenotiplerdeki toplam kalıtsal varyasyonu açıklayan genetik ve genetik olmayan faktörlerin tüm spektrumunu tam olarak açıklığa kavuşturmamaktadır.

Varyantlar

Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL)‘in bileşimi ve metabolizması, özellikle büyük parçacıklardaki serbest kolesterol içeriği, genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle belirlenir. Lipit taşınımı, hidroliz ve yağ asidi sentezinde yer alanlar da dahil olmak üzere çeşitli genlerdeki varyasyonlar, bir bireyin lipit profilini ve kardiyovasküler riskini belirlemede önemli bir rol oynar. Bu genetik yatkınlıklar, enzim aktivitesini, protein fonksiyonunu veya düzenleyici yolları değiştirerek dolaşımdaki lipit seviyelerinde ölçülebilir farklılıklara yol açabilir.

Kolesteril Ester Transfer Proteini (CETP), kolesteril esterlerin yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL)‘den diğer lipoproteinlere ve trigliseritlerin ters yönde değişimine aracılık eden kritik bir enzimdir.CETP’deki rs72786786 ve rs183130 gibi genetik varyantlar bu değişimi etkileyebilir, böylece HDL kolesterol seviyelerini ve büyük HDL parçacıkları içindeki serbest kolesterolün dağılımını modüle eder. Örneğin, CETP’deki rs3764261 ’nin A alleli, HDL kolesterolde 2.42 mg/dl’lik bir artışla ilişkilidir ve bu durum HDL bileşimini etkileyen değişmiş CETP aktivitesini yansıtır.^[1] Başka önemli bir sinyal olan rs289714 de HDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir ilişki göstermektedir.^[2] Hepatik Lipaz (LIPC), HDL’deki trigliseritlerin ve fosfolipitlerin hidrolizinden öncelikli olarak sorumlu bir enzimdir ve HDL parçacıklarının boyutunu ve lipit içeriğini, serbest kolesterolleri de dahil olmak üzere etkiler. ALDH1A2 ile de ilişkili olan rs1077835 gibi varyantlar, LIPCaktivitesini değiştirebilir, HDL’nin nasıl yeniden şekillendirildiğini ve serbest kolesterol dışa akışını yönetme kapasitesini etkileyebilir. Özellikle,LIPC yakınındaki rs10468017 , T alleli başına HDL kolesterol konsantrasyonlarında 1.76 mg/dl’lik bir artışla bağlantılıdır ve sağlıklı HDL profillerini sürdürmedeki rolünü vurgulamaktadır.^[1]Benzer şekilde, Lipoprotein Lipaz (LPL), dolaşımdaki lipoproteinlerdeki trigliseritleri hidrolize eder ve trigliserit açısından zengin parçacıkları işleyerek HDL seviyelerini ve serbest kolesterolü dolaylı olarak etkiler. LPL’deki rs15285 , rs325 ve rs144503444 gibi varyasyonlar enzimin fonksiyonunu değiştirebilir; rs12678919 HDL kolesterolde 2.44 mg/dl’lik bir artışla ilişkiliyken, rs6993414 trigliserit seviyeleriyle güçlü bir şekilde bağlantılıdır.^[1] Yaygın LPL anlamsız mutasyonu S447X (rs328 ) de lipit metabolizması üzerindeki etkisiyle tanınmaktadır.^[2]Apolipoprotein E (APOE), trigliserit ve kolesterol metabolizmasında yer alan, kan ve beyindeki lipitlerin taşınmasında merkezi bir rol oynayan anahtar bir lipit bağlayıcı proteindir. APOE’deki iyi bilinen bir polimorfizm olan rs429358 varyantı, APOE’nin lipoprotein reseptörlerine bağlanmasını önemli ölçüde etkiler, böylece karaciğer ve diğer dokular tarafından kolesterol açısından zengin parçacıkların alımını etkiler ve sonuç olarak LDL ile HDL kolesterolün dolaşımdaki seviyelerini etkiler.APOE-APOC1-APOC4-APOC2 gen kümesi LDL kolesterol ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve rs4420638 gibi varyantlar, artan LDL kolesterol seviyeleriyle önemli bir ilişki gösterir, bu da büyük HDL’deki serbest kolesterol dengesini dolaylı olarak etkileyebilir.^[1] Başka bir varyant olan rs1985096 , bu küme içinde LDL ilişkisi için ek bir sinyal temsil eder.^[2] Aldehit Dehidrojenaz 1 Aile Üyesi A2 (ALDH1A2), lipit metabolizmasıyla ilişkili gen ekspresyonunu etkileyebilen bir sinyal molekülü olan retinoik asit sentezinde yer alır. rs261291 , rs1601935 ve rs1077835 (LIPC ile de ilişkili) gibi varyantlar, ALDH1A2aktivitesini değiştirebilir, potansiyel olarak kolesterol sentezini veya dışa akışını düzenleyen yolları ve dolayısıyla HDL parçacıkları içindeki serbest kolesterol seviyelerini etkileyebilir.

FADS1 ve FADS2’yi kapsayan Yağ Asidi Desatüraz (FADS) gen kümesi, HDL de dahil olmak üzere lipoproteinler içindeki fosfolipitlerin ve kolesteril esterlerin ayrılmaz bileşenleri olan çoklu doymamış yağ asitlerini sentezlemek için hayati enzimler kodlar. rs174574 ve rs174564 gibi varyantlar, desatüraz verimliliğini değiştirebilir, böylece HDL parçacıklarının lipit bileşimini ve serbest kolesterolü taşıma kapasitelerini etkiler. FADS1-FADS2 loküsü, LDL de dahil olmak üzere metabolik özelliklerle önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir ve lipit profilleri üzerindeki geniş etkisini göstermektedir.^[3] Fosfolipit Transfer Proteini (PLTP), çeşitli lipoprotein sınıfları arasında fosfolipitlerin ve serbest kolesterolün transferi için esastır; bu, HDL yeniden şekillenmesinde ve ters kolesterol taşınım yolunda önemli bir süreçtir.PLTP’deki rs6065904 ve rs6073958 gibi genetik varyasyonlar aktivitesini değiştirebilir, HDL parçacık boyutunu, lipit içeriğini ve serbest kolesterol dışa akışının verimliliğini etkileyebilir.^[4] Çinko Parmak Proteini, Rekombinant 1 (ZPR1)‘in lipit metabolizmasındaki doğrudan rolü daha az anlaşılmış olsa da, varyantı rs964184 trigliserit konsantrasyonlarıyla önemli ölçüde ilişkilidir ve bu nedenle HDL bileşimini dolaylı olarak etkileyebilir.^[1]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs261291 rs1601935	ALDH1A2	high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement depressive symptom measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement anxiety measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement
rs72786786 rs183130	HERPUD1 - CETP	depressive symptom measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement HDL cholesterol change measurement, physical activity total cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement free cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement phospholipid amount, high density lipoprotein cholesterol measurement
rs1077835	ALDH1A2, LIPC	triglyceride measurement high density lipoprotein cholesterol measurement level of phosphatidylcholine level of phosphatidylethanolamine total cholesterol measurement
rs6065904	PLTP	lipid measurement pathological gambling ADGRE5/SEMA7A protein level ratio in blood blood protein amount gut microbiome measurement
rs15285 rs325 rs144503444	LPL	blood pressure trait, triglyceride measurement waist-hip ratio coronary artery disease level of phosphatidylcholine sphingomyelin measurement
rs964184	ZPR1	very long-chain saturated fatty acid measurement coronary artery calcification vitamin K measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement
rs174574	FADS2	low density lipoprotein cholesterol measurement, C-reactive protein measurement level of phosphatidylcholine heel bone mineral density serum metabolite level phosphatidylcholine 34:2 measurement
rs6073958	PLTP - PCIF1	triglyceride measurement HDL particle size high density lipoprotein cholesterol measurement alcohol consumption quality, high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement, alcohol drinking
rs174564	FADS2, FADS1	triglyceride measurement level of phosphatidylcholine serum metabolite level cholesteryl ester 18:3 measurement lysophosphatidylcholine measurement
rs429358	APOE	cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia, Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement

Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolün Tanımı

Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol, kardiyovasküler sağlıkta oynadığı önemli rolüyle bilinen kritik bir lipid özelliği ve biyobelirteçtir. Kavramsal olarak, HDL kolesterol, kolesterol dahil olmak üzere lipidleri kan dolaşımında taşıyan karmaşık partiküller olan lipoproteinlerin bir bileşeni olarak anlaşılır.^[1]Sunulan çalışmalar genel HDL kolesterol seviyelerine odaklanırken, bu genel anlayış, büyük HDL partikülleri içindeki serbest kolesterol gibi daha spesifik bileşenlerin veya alt tiplerin tanımlanması için bir temel oluşturur. Terminoloji sıklıkla “HDL kolesterol” veya kısaca “HDL”yi içerir ve “Toplam/HDL kolesterol” oranı gibi ilgili kavramlar, lipid profillerini değerlendirmek amacıyla klinik ve araştırma ortamlarında kullanılır.^[5]

HDL Kolesterolün Ölçümü ve Operasyonel Tanımı

HDL kolesterolün hassas ölçümü, hem klinik teşhislerde hem de araştırma çalışmalarında operasyonel tanımı için temeldir.^[2] Kan örnekleri, doğru lipid konsantrasyonu belirlenmesini sağlamak amacıyla genellikle bir gecelik açlıktan sonra alınır.^[3] Serum HDL konsantrasyonlarını ölçmek için standart enzimatik yöntemler kullanılır ve ölçümler genellikle otomatik klinik kimya analizörleri kullanılarak yapılır.^[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları gibi araştırmalarda, HDL kolesterol konsantrasyonları sıklıkla cinsiyet, yaş ve yaşın karesi gibi karıştırıcı faktörler için ayarlanır ve genotip-fenotip ilişkilendirme analizlerini kolaylaştırmak için artık değerler standartlaştırılır.^[3] Kan alımından önce aç kalmamış veya diyabetik olan bireyler, veri bütünlüğünü korumak amacıyla HDL kolesterol gibi lipid özelliklerinin analizlerinden tipik olarak hariç tutulur.^[3]

HDL Kolesterolünün Klinik Önemi ve Sınıflandırması

HDL kolesterolü, kardiyovasküler hastalık bağlamında anahtar bir risk faktörü olarak kritik bir şekilde sınıflandırılır (CVD). Yüksek HDL kolesterol konsantrasyonları, koroner arter hastalığı (CAD) riskinin azalmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilidir; tahminlere göre, HDL kolesterol konsantrasyonlarındaki her %1’lik artış, CAD riskini yaklaşık %2 oranında azaltabilir.^[1]Aksine, düşük HDL kolesterol seviyeleri, koroner kalp hastalığı için önemli bir risk faktörü olarak kabul edilir.^[6] Genetik çalışmalar, HDL kolesterol seviyeleriyle ilişkili olan, örneğin MMAB-MVK ve GALNT2 yakınındaki gibi belirli lokusları tanımlamış, bu da dislipideminin poligenik yapısını ve bu özelliğin kalıtsallığını vurgulamıştır.^[2] Bu genetik etkileri ve “düşük” veya “yüksek” HDL kolesterol için klinik eşikleri anlamak, risk sınıflandırması ve lipid düşürücü tedavilere rehberlik etmek için hayati öneme sahiptir.^[1]

Yüksek Yoğunluklu Lipoproteinler ve Kolesterol Homeostazisi

Yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL), vücuttaki kolesterol dengesinin korunmasında çok önemli bir rol oynar; bu süreç, periferik dokulardan gelen fazla kolesterolün atılım veya geri dönüşüm için karaciğere geri taşınmasıyla gerçekleşen ve sıklıkla ters kolesterol taşınımı olarak adlandırılan bir süreçtir. HDL kolesterolünün yüksek konsantrasyonları, koroner arter hastalığı (CAD) riskinin azalmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilidir; HDL kolesterol konsantrasyonlarındaki her %1’lik artışın KAH riskini yaklaşık %2 oranında azalttığı tahmin edilmektedir.^[1] Bu faydalı etki kısmen, apolipoprotein A-I (APOA1) ve çeşitli enzimler gibi anahtar bileşenleri içeren HDL partiküllerinin bileşimi ve işlevine atfedilir.

HDL’in, serbest kolesterolü işleme yeteneği de dahil olmak üzere işlevselliği, birkaç kritik biyomolekül tarafından etkilenir. Örneğin, fosfolipid transfer proteini (PLTP) ve lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT), HDL yeniden modellenmesi ve kolesterol esterifikasyonunda merkezi enzimlerdir. Çalışmalar, farelerde insan PLTP ve APOA1 transgenlerinin artan ekspresyonunun, prebeta-HDL, APOA1 ve fosfolipid seviyelerinde artışa yol açtığını ve HDL partikül özelliklerinin şekillenmesindeki rollerini gösterdiğini ortaya koymuştur.^[7] LCAT’ın lipid metabolizmasında, serbest kolesterolü HDL içinde kolesterol esterlerine dönüştürerek iyi bilinen bir rolü vardır ve genindeki yaygın varyantlar HDL konsantrasyonlarını etkileyebilir.^[1]Karaciğer ve bağırsaklar tarafından salgılanan Apolipoprotein C-III (APOC3), HDL’nin başka bir bileşenidir ve HDL katabolizmasını artırdığı görülmektedir.^[8]

Lipid Metabolizmasının Genetik Belirleyicileri

HDL kolesterol dahil olmak üzere dolaşımdaki lipid seviyeleri yüksek oranda kalıtsaldır ve çok sayıda gen ve protein ürünleri karmaşık metabolizmalarında rol oynamaktadır.^[9]Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve nadir mutasyonlar gibi genetik varyasyonlar, bireysel lipid profillerini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, insanAPOC3’teki bir null mutasyonun, uygun bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir.^[8] Benzer şekilde, ANGPTL4 (anjiyopoietin benzeri 4) genindeki yaygın bir varyant (rs2967605 ), HDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[2] Bu durum, HDL üzerindeki spesifik genetik etkileri vurgulamaktadır.

Diğer genler, HNF4A (hepatosit nükleer faktör-4 alfa) ve HNF1A (hepatosit nükleer faktör-1 alfa) dahil olmak üzere, değişmiş plazma kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir; belirli bir HNF1AG319S varyantı ise plazma lipoprotein varyasyonu ile ilişkilendirilmiştir.^{[2], [10]} Büyük ölçekli genetik analizler, APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 ve APOE-APOC1-APOC4-APOC2 gibi gen kümelerini, lipid konsantrasyonlarını etkileyen kritik bölgeler olarak da tanımlamıştır.^[9] Bunların ötesinde, HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A redüktaz), ABCA1, CETP, LDLR, LPL ve PCSK9 gibi genlerin, lipid seviyelerinin genetik mimarisine katkıda bulunduğu da bilinmektedir.^[9]

Lipoprotein Dinamiklerini Düzenleyen Moleküler ve Hücresel Yollar

Lipit metabolizması, lipoproteinlerin sentezini, taşınmasını ve katabolizmasını kontrol eden karmaşık moleküler ve hücresel yolları içerir. Esas olarak karaciğerden ve daha az ölçüde bağırsaklardan salgılanan APOC3, apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını bozarak, aynı zamanda HDL partiküllerinin katabolizmasını artırıyor gibi görünerek ikili bir rol oynar.^[8] ANGPTL4proteini, dolaşımdaki lipoproteinlerden trigliseritlerin hidrolizi için kritik bir enzim olan lipoprotein lipaz (LPL) inhibitörü olarak işlev görerek, moleküler bir düzenleyicinin başka bir örneğini sunar.^[2] Genetik varyasyonlar, kolesterol sentezinde anahtar bir enzim olan HMGCR’de görüldüğü gibi, transkripsiyon sonrası düzenlemeyi de etkileyebilir. HMGCR’deki yaygın SNP’ler, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek farklı mRNA varyantlarına yol açabilir.^[11] Δekson13 HMGCR mRNA varyantının toplam HMGCR mRNA’sına oranının genotipe bağlı olarak önemli ölçüde farklılık gösterdiği gözlemlenmiştir; bu durum, HMGCR’nin ekspresyonunu ve dolayısıyla kolesterol sentezini etkileyen düzenleyici bir mekanizmayı düşündürmektedir.^[11] Ayrıca, TCF1 ve MAFB gibi transkripsiyon faktörleri lipit düzenlemesinde rol oynamaktadır; MAFB’nin LDL ile ilişkili proteinle etkileşime girdiği bilinmekte olup, bu da hücresel düzeyde karmaşık düzenleyici ağları işaret etmektedir.^[2]

Dislipideminin Patofizyolojik Etkileri

Lipid homeostazındaki bozukluklar, yaygın olarak dislipidemi olarak adlandırılır ve kardiyovasküler hastalıkların (KVH’ler) gelişimine önemli katkıda bulunur. Birçok KVH’nin altında yatan patoloji olan ateroskleroz, LDL kolesterolün arter duvarlarında birikmesini içerir ve nihayetinde bozulmuş kan akışına ve miyokard enfarktüsü veya inme gibi olaylara yol açar.^[1]Tutarlı kanıtlar, lipoprotein ilişkili lipid konsantrasyonları ile dünya çapındaki KVH insidansı arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermektedir.^[1] Yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları CAD riskinin artmasıyla bağlantılıyken, yüksek HDL kolesterol konsantrasyonları bağımsız olarak azalmış bir risk ile ilişkilidir.^[1] Bu durum, HDL’nin aterosklerozun patofizyolojik süreçlerini hafifletmedeki koruyucu rolünü vurgulamaktadır. Lipid seviyelerinin karmaşık genetik mimarisi, birden fazla gendeki varyasyonların bir bireyin riskini toplu olarak etkilediği dislipideminin poligenik yapısına katkıda bulunur.^{[2], [9]} Tip 2 diyabet gibi durumlar da değişmiş plazma kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir ve bozulmuş lipid metabolizmasının sistemik sonuçlarını daha da gözler önüne serer.^[12]

HDL Biyogenezi ve Yeniden Şekillenme Yolları

Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partiküllerinin oluşumu ve olgunlaşması, lipid taşıyıcıları ve enzimlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Başlangıçtaki HDL biyogenezi, serbest kolesterol ve fosfolipidlerin lipid fakiri apolipoprotein A-I (APOA1)’e eflüksünü aracılık eden ABCA1 taşıyıcısı tarafından kolaylaştırılır ve yeni oluşan HDL partiküllerini oluşturur.^[9] Oluştuktan sonra, yeni oluşan HDL, öncelikli olarak partikül içindeki serbest kolesterolü esterleştirerek çekirdeğe hareket etmesini sağlayan ve HDL’nin daha büyük, küresel partiküllere olgunlaşmasına olanak tanıyan lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) tarafından yönlendirilen bir yeniden şekillenme sürecinden geçer.^[2] Bu dinamik süreç, kolesterolün periferik dokulardan uzaklaştırılıp karaciğere geri döndürüldüğü ters kolesterol taşınımı için hayati öneme sahiptir.

HDL’nin daha ileri yeniden şekillenmesi ve katabolizması, birkaç anahtar protein tarafından etkilenir. HDL’nin bir bileşeni olan Apolipoprotein C-III (APOC3), HDL katabolizmasını artırırken, aynı zamanda apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını bozmaktadır.^[8] Hepatik lipaz (LIPC), uzun zincirli metabolizmada anahtar bir enzim görevi görür; trigliseritleri diasil- ve monoasilgliserollere ve yağ asitlerine parçalayarak, HDL partiküllerinin lipid bileşimini ve boyutunu önemli ölçüde etkileyebilir.^[13]

Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar

Büyük HDL’daki serbest kolesterolün düzenlenmesi dahil olmak üzere lipid metabolizması, hem transkripsiyonel hem de post-translasyonel düzeylerde sıkı bir şekilde kontrol edilir. Hepatosit nükleer faktör 4 alfa (HNF4A) ve hepatosit nükleer faktör 1 alfa (HNF1A) gibi temel transkripsiyon faktörleri, hepatik gen ekspresyonunu ve genel lipid ve safra asidi homeostazını sürdürmek için hayati öneme sahiptir.^[2] İnsan HDL kolesterolü üzerindeki doğrudan etkileri hala aydınlatılıyor olsa da, karaciğer fonksiyonundaki rolleri, lipid regülasyonundaki sistemik önemlerini vurgulamaktadır. Diğer önemli bir transkripsiyonel düzenleyici, trigliserit sentezinde yer alan genlerin promotörlerindeki spesifik motiflere bağlanan ve onları aktive eden MLXIPL’dir; bu sayede lipoprotein sentezi için lipidlerin mevcudiyetini etkiler.^[1] Post-translasyonel modifikasyonlar ve protein yıkım yolları da lipid düzeylerini modüle etmede kritik bir rol oynamaktadır. Örneğin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktazı kodlayan HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkiler ve bu da enzimin kolesterol biyosentezindeki aktivitesini değiştirebilir.^[11] Dahası, proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9), düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünün (LDLR) endoplazmik retikulum sonrası bir kompartmanda yıkımını hızlandırarak kolesterol düzeylerini önemli ölçüde etkiler.^[2]

Metabolik Akı ve Sistemik Lipid Homeostazı

Lipid sentezi, yıkımı ve taşıma yollarının dengesi, sistemik lipid homeostazı için kritik öneme sahiptir. Kolesterol biyosentezi için merkezi bir yol olan mevalonat yolu, süreçteki erken bir adımı katalize eden mevalonat kinaz (MVK) gibi enzimleri içerir.

Genetik Düzenleyiciler ve Dislipidemi

Büyük HDL’deki serbest kolesterolün düzenlenmesi, dislipidemiye toplu olarak katkıda bulunan çok sayıda loküs boyunca yaygın genetik varyantlardan etkilenen poligenik bir özelliktir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), dolaşımdaki lipid düzeylerini etkileyen ABCA1, APOA kümesi (A1/A4/A5/C3), CETP, LCAT, LIPC, LPL, HNF4A, HNF1A, ANGPTL4, MLXIPL, MVK, MMAB ve PCSK9 gibi birden fazla geni tanımlamıştır.^[9]Bu genetik varyasyonlar, koroner arter hastalığı ve diğer dislipidemi formları gibi durumlara katkıda bulunarak yolak disregülasyonuna yol açabilir.^[9] Bu genetik bulguların, Genom Çapında İlişkilendirme Ağı Analizi (GWANA) gibi analizler aracılığıyla biyolojik yolak bilgileriyle entegrasyonu, lipid metabolizması için merkezi olan zenginleştirilmiş yolakları ortaya koymaktadır.^[9] Bu tür kompansatuvar mekanizmaların ve terapötik hedeflerin belirlenmesi, lipid bozukluklarını yönetmek için stratejiler geliştirmek açısından çok önemlidir.

References

[1] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[2] Kathiresan, S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 149-51.

[3] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2008.

[4] Jiang, X., et al. “Increased prebeta-high density lipoprotein, apolipoprotein AI, and phospholipid in mice expressing the human phospholipid transfer protein and human apolipoprotein AI transgenes.”J Biol Chem, vol. 275, 2000, pp. 13300–13306.

[5] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[6] Gotto Jr, A. M., Brinton, E. A. “Assessing low levels of high-density lipoprotein cholesterol as a risk factor in coronary heart disease: a working group report and update.”J Am Coll Cardiol, 2004.

[7] Jiang, X, et al. “Increased prebeta-high density lipoprotein, apolipoprotein AI, and phospholipid in mice expressing the human phospholipid transfer protein and human apolipoprotein AI transgenes.” Am. Heart J, vol. 155, no. 5, 2008, p. 823.

[8] Pollin, T. I. et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5904, 2008, pp. 1088-1092.

[9] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1492-1497.

[10] Hegele, R. A. et al. “The private hepatocyte nuclear factor-1alpha G319S variant is associated with plasma lipoprotein variation in Canadian Oji-Cree.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 20, no. 1, 2000, pp. 217-222.

[11] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in Micronesians and Caucasians associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 10, 2008, pp. 1891-1897.

[12] Pare, G. et al. “Genetic analysis of 103 candidate genes for coronary artery disease and associated phenotypes in a founder population reveals a new association between endothelin-1 and high-density lipoprotein cholesterol.”Am J Hum Genet, vol. 80, no. 4, 2007, pp. 673-682.

[13] Gieger, C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.” PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.