LDL'de Serbest Kolesterol
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Kolesterol, hücre zarı yapısı, hormon üretimi ve D vitamini sentezi için temel olan hayati bir lipit molekülüdür. Vücut boyunca lipoprotein parçacıkları içinde taşınır. Serbest kolesterol, esas olarak bu lipoproteinlerin ve hücresel zarların yüzey tek tabakasında yer alan ve dinamik değişime olanak tanıyan esterleşmemiş kolesterolü ifade eder. Orta Yoğunluklu Lipoproteinler (IDL), çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (VLDL) metabolizması sırasında oluşan ve düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (LDL) öncüsü olarak hizmet eden geçici bir lipoprotein sınıfıdır. IDL içindeki serbest kolesterolün rolünü anlamak, genel lipit metabolizmasını ve sağlığa etkisini kavramak için çok önemlidir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”IDL partiküllerindeki serbest kolesterol, yüzeylerinin dinamik bir bileşenidir. Hücre zarlarındaki ve diğer lipoproteinlerdeki kolesterol ile kolayca yer değiştirir. Bu serbest kolesterol, Lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) enzimi tarafından esterleştirilerek kolesteril esterleri oluşturabilir; bu esterler daha sonra lipoproteinin çekirdeğine taşınır. IDL’nin metabolizması, IDL’yi daha ileri düzeyde LDL’ye işleyen hepatik lipaz gibi enzimleri içerir. Bu nedenle, IDL içindeki serbest kolesterolün miktarı ve aktivitesi, trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin dönüşümü ve ardından LDL kolesterol oluşumu dahil olmak üzere devam eden lipid metabolik süreçleri yansıtır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”IDL’nin yükselmiş seviyeleri ve dolayısıyla kolesterol içerikleri, kardiyovasküler hastalık (CVD) riskinin artmasıyla ilişkilidir. IDL partikülleri aterojenik olarak kabul edilir; yani, atardamarlarda plak birikimi ile karakterize bir durum olan ateroskleroz gelişimine katkıda bulunabilirler. Kandaki lipid dengesizliği olan dislipidemi, CVD için önemli bir risk faktörüdür. Araştırmalar, LDL kolesterol de dahil olmak üzere lipid konsantrasyonları ile koroner arter hastalığı arasında iyi bilinen ilişkilendirmeler göstermiştir.[1] Kromozom 1p13’teki CELSR2, PSRC1 ve SORT1 gibi genlerin yakınındaki SNP’ler gibi genetik varyantlar, LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[2] LDL kolesterolü artıran, rs599839 ve rs646776 gibi bu SNP’lerin minör allelleri, ayrıca koroner arter hastalığı riskinin artmasıyla da ilişkilidir.[3] Benzer şekilde, HMGCR ve LDLR’deki varyantlar da LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[2]IDL, LDL’nin doğrudan bir öncüsü olduğundan, IDL metabolizmasını ve serbest kolesterol içeriğini etkileyen faktörler, bu daha geniş lipid parametreleri ve kardiyovasküler sağlıkla içsel olarak bağlantılıdır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar dünya genelinde morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olmaya devam etmekte olup, bu da lipid bozukluklarının anlaşılmasını ve yönetilmesini önemli bir halk sağlığı önceliği haline getirmektedir. IDL’daki serbest kolesterol gibi belirli bileşenlerin ve bunları etkileyen genetik faktörlerin incelenmesi, daha hassas tanı araçlarına ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine yol açabilir. Olumsuz IDL kolesterol profillerine genetik olarak yatkın bireylerin belirlenmesiyle, aterosklerozun ilerlemesini önlemek veya hafifletmek için müdahaleler kişiselleştirilebilir ve kalp hastalığının toplumsal yükü azaltılabilir. Tüketici genetiği alanındaki devam eden araştırmalar, bireyleri ve sağlık hizmeti sağlayıcılarını kişisel risk faktörlerine dair içgörülerle daha da güçlendirmekte, böylece proaktif sağlık yönetimini teşvik etmektedir.
Metodolojik Değişkenlik ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Metodolojik Değişkenlik ve İstatistiksel Hususlar”Lipid konsantrasyonlarıyla genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, farklı kohortlardaki çalışma metodolojilerindeki tutarsızlıklardan etkilenmektedir. Örneğin, çoğu çalışma yaş, cinsiyet ve diyabet durumu için ayarlamaları standardize ederken, FINRISK97’de yaşın karesinin hariç tutulması veya InCHIANTI gibi çalışmalarda ilişkili bireylerin ele alınmasında farklı yaklaşımlar gibi bazı varyasyonlar mevcuttu. PCSK9 geni, LDL reseptörünün yıkımını teşvik eden bir proteini kodlar; bu da artan PCSK9 aktivitesinin daha az reseptöre ve daha yüksek dolaşımdaki kolesterole yol açtığı anlamına gelir. PCSK9 içindeki rs11591147 , rs472495 ve rs11206517 gibi varyantlar, onun ekspresyonunu veya işlevini değiştirebilir, böylece LDL reseptörünün kullanılabilirliğini modüle ederek IDL kolesterol seviyelerini etkiler. Tersine, LDLR geninin kendisi, özellikle rs6511720 varyantı, IDL ve LDL’nin dolaşımdan uzaklaştırılma verimliliğini doğrudan etkiler; belirli alleller potansiyel olarak azalmış reseptör fonksiyonuna ve IDL’de yükselmiş serbest kolesterole yol açabilir.[4]Diğer önemli genetik etkiler, lipoproteinlerin yapısı ve metabolizmasında yer alan genlerden ve daha geniş lipidle ilişkili yollardan kaynaklanmaktadır. Apolipoprotein B’yi kodlayanAPOB geni, IDL ve LDL partiküllerinin birincil yapısal proteinidir ve bunların birleşimi ile reseptör bağlanması için elzemdir. APOB-TDRD15 bölgesindeki rs563290 ve rs562338 gibi varyantlar, APOB’nin işlevini veya ekspresyonunu etkileyebilir, böylece IDL’nin bileşimini veya klirensini değiştirerek serbest kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[4] Benzer şekilde, rs646776 varyantına sahip CELSR2-PSRC1bölgesi, IDL’nin işlenmesi de dahil olmak üzere lipoprotein metabolizmasını etkileyen karmaşık bir etkileşim yoluyla, lipid özellikleriyle tutarlı bir şekilde ilişkilidir.FADS2 geni, rs174574 aracılığıyla, lipoprotein lipidlerinin ayrılmaz bileşenleri olan çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi için kritik öneme sahiptir ve varyantları, IDL partiküllerinin yağ asidi bileşimi ve serbest kolesterol içeriği de dahil olmak üzere genel lipid profillerini etkileyebilir.ALDH1A2 geni, rs261291 ve rs261290 varyantlarıyla, retinoik asit metabolizmasında rol oynar; bu da lipid homeostazını dolaylı olarak etkileyebilir ve potansiyel olarak IDL içindeki kolesterol esterifikasyonunu ve transferini etkileyebilir.
Doğrudan lipid metabolizmasının ötesinde, daha geniş hücresel işlevlere sahip genlerdeki bazı varyantlar, IDL’deki serbest kolesterolü hala etkileyebilir. Örneğin, rs12151108 ile temsil edilen SMARCA4-LDLR intergenik bölgesi, SMARCA4 aracılığıyla aracılık edilen kromatin yeniden şekillenmesinin, LDLRveya lipoprotein metabolizması için kritik olan diğer genlerin ekspresyonunu etkileyebileceği düzenleyici bir bağlantıyı düşündürmektedir. Bu tür düzenleyici etkiler, IDL’nin üretimini veya klirensini ustaca değiştirebilir, böylece serbest kolesterol içeriğini etkileyebilir.NECTIN2 (rs7254892 ), BCAM (rs118147862 ) ve TMEM258 (rs102275 ) gibi genler, hücresel yapışma, zar süreçleri veya diğer hücresel yollarda yer alır ki bunlar, birincil olarak lipid odaklı olmasalar da, lipoprotein işlenmesi, enflamasyon veya endotel fonksiyonu üzerinde aşağı akış etkilerine sahip olabilirler; bunların hepsi IDL metabolizması ve serbest kolesterolün düzenlenmesi ile birbirine bağlıdır. Bu varyantlar, hem doğrudan hem de dolaylı yolların bir bireyin kolesterol profiline katkıda bulunduğu, lipid özelliklerinin altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.[4]
Kalıtsal Genetik Mimari
Section titled “Kalıtsal Genetik Mimari”Orta yoğunluklu lipoproteinlerdeki (IDL) serbest kolesterol konsantrasyonu, genellikle düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyeleriyle yansıtılan bir durum olup, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir ve yüksek kalıtılabilirlik gösterir. VLDL dolaşırken, lipoprotein lipaz (LPL) gibi enzimler trigliseritlerini hidrolize ederek VLDL’ü orta yoğunluklu lipoproteinlere (IDL) dönüştürür.[5] IDL partikülleri geçicidir; ya karaciğer tarafından alınır ya da kolesterolün periferik dokulara birincil taşıyıcıları olan düşük yoğunluklu lipoproteinlere (LDL) daha fazla metabolize edilir.[5]IDL’deki serbest kolesterol, VLDL katabolizmasının dinamik durumunu ve ardından LDL oluşumunu yansıtan kritik bir bileşendir ve bu nedenle genel lipid profilinde bir rol oynar.
Yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL), genellikle “iyi kolesterol” olarak adlandırılır ve ters kolesterol taşınımında rol oynayarak fazla kolesterolü periferik hücrelerden toplar ve karaciğere geri döndürür.[6]Bu lipoprotein sınıfları arasındaki denge, özellikle içerdikleri serbest kolesterol miktarı, lipid homeostazını sürdürmek için kritik öneme sahiptir.APOB, APOA1 ve APOC3 gibi apolipoproteinler, bu lipoproteinlerin ayrılmaz yapısal ve işlevsel bileşenleridir ve metabolizmalarını, hücresel reseptörler ve enzimlerle etkileşimlerini belirler.[7] Örneğin, karaciğer ve bağırsaklar tarafından salgılanan APOC3, hem HDL’nin hem de apoB içeren lipoproteinlerin bir bileşenidir ve apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını bozduğu, aynı zamanda HDL katabolizmasını artırdığı bilinmektedir.[7]
Lipid Metabolizması Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Lipid Metabolizması Üzerindeki Genetik Etkiler”Dolaşımdaki lipid seviyeleri, IDL içindeki kolesterol dahil olmak üzere, yüksek oranda kalıtsaldır ve çok sayıda gen ile bunların ilgili proteinleri lipid metabolizmasında önemli roller oynamaktadır.[8] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), HDL kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserit konsantrasyonlarını etkileyen birden fazla genetik lokus tanımlamıştır.[8] Örneğin, insan APOC3’teki bir null mutasyonun, daha düşük trigliserit seviyeleri ve potansiyel olarak azalmış kardiyovasküler risk ile karakterize edilen olumlu bir plazma lipid profili sağladığı gösterilmiştir.[7]Bu durum, belirli genetik varyasyonların lipid regülasyonu üzerindeki ve uzantısı olarak, IDL gibi lipoprotein partiküllerinin bileşimi üzerindeki önemli etkisini vurgulamaktadır.
İlgili diğer önemli genler arasında PCSK9 bulunmaktadır; buradaki dizi varyasyonları düşük LDL kolesterol seviyelerine ve koroner kalp hastalığına karşı korumaya yol açabilir veya tam tersine, mutasyonlar otozomal dominant hiperkolesterolemiye neden olabilir.[9] Kolesterol sentezindeki hız sınırlayıcı enzim olan HMG-CoA redüktazı kodlayan HMGCR’deki polimorfizmler, LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilendirilmiş ve ekson 13’ünün alternatif eklenmesini etkileyebilir.[10] Ayrıca, ABCA1, CETP, LDLR, LPL, MLXIPL gibi lokuslar ve APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 ile APOE-APOC1-APOC4-APOC2 gibi gen kümelerinin hepsi lipid konsantrasyonlarını etkilediği kabul edilmekte ve dislipideminin poligenik doğasını vurgulamaktadır.[8]
Lipid Homeostazının Moleküler ve Hücresel Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Homeostazının Moleküler ve Hücresel Düzenlenmesi”Lipid homeostazı, karmaşık sinyal yollarını ve metabolik süreçleri içeren moleküler ve hücresel düzeylerde sıkı bir şekilde düzenlenir. Kritik bir düzenleyici mekanizma, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) proteinini transkripsiyon sonrası düzenleyen proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) içerir. PCSK9, LDLR’nin endoplazmik retikulum sonrası bir bölmede bozunmasını hızlandırır, böylece hücre yüzeyindeki LDLR sayısını azaltır ve dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerini artırır.[11] Tersine, anjiopoietin benzeri 4 (ANGPTL4), VLDL ve şilomikronlardaki trigliseritlerin hidrolizi için kritik bir enzim olan lipoprotein lipaz (LPL)‘ı inhibe ederek etki eder; bu da VLDL’nin IDL’ye ve ardından LDL’ye dönüşümünü doğrudan etkiler.[12] Transkripsiyon faktörleri, lipid metabolizmasıyla ilişkili gen ekspresyonunu modüle etmede de önemli bir rol oynar. Örneğin, hepatosit nükleer faktör 4 alfa (HNF4A) ve hepatosit nükleer faktör 1 alfa (HNF1A), hayvan modellerinde plazma kolesterol seviyelerindeki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir ve insan lipid profilleri üzerindeki düzenleyici etkilerini düşündürmektedir.[12] Benzer şekilde, bir transkripsiyon faktörü olan MLXIPL (ChREBP olarak da bilinir), plazma trigliserit konsantrasyonları ile ilişkilidir.[13] Makrofajlar tarafından apoptozlu hücrelerin yutulması gibi hücresel işlevler, TIMD4 ve HAVCR1 gibi reseptörleri içerir; bunlar aynı zamanda LDL kolesterol ile ilişkili genetik bölgelerde bulunur ve lipid işleme ve temizlenmesindeki daha geniş hücresel katılımı vurgulamaktadır.[12]
Lipid homeostazındaki bozukluklar, toplu olarak dislipidemi olarak bilinen, başta ateroskleroz olmak üzere patofizyolojik süreçlere önemli katkıda bulunan faktörlerdir. Bu hastalık, LDL kolesterolün arter duvarlarında kümülatif birikimini içerir; bu da kan akışını bozabilen veya engelleyebilen plak oluşumuna yol açarak miyokard enfarktüsü veya inme gibi şiddetli kardiyovasküler olaylarla sonuçlanır.[6]Yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları, koroner arter hastalığı (CAD) riskinin artmasıyla sürekli olarak ilişkilidir; LDL kolesterolde %1’lik bir düşüşün bile CAD riskini yaklaşık %1 oranında azalttığı tahmin edilmektedir.[6] Tersine, yüksek HDL kolesterol konsantrasyonları, CAD riskinin azalmasıyla ilişkilidir; her %1’lik artışın riskte yaklaşık %2’lik bir azalmayla bağlantılı olduğu belirtilmiştir.[6]Dislipideminin sistemik sonuçları, bireysel lipoprotein seviyelerinin ötesine geçerek IDL dahil tüm lipid partiküllerinin genel dengesine ve metabolizmasına uzanır. IDL’deki serbest kolesterolün hastalık progresyonundaki spesifik rolü daha geniş lipoprotein kaskadı ile iç içe geçmiş olsa da, IDL birikimini artıran veya kolesterol içeriğini değiştiren faktörler aterojenik süreçlere katkıda bulunabilir. Yüksek trigliserit konsantrasyonları, kardiyovasküler hastalık için bağımsız bir risk faktörü olarak da kabul edilmektedir.[6]Hepatik lipoprotein sentezi ve salgılanmasından periferik doku alımına ve arter duvarı birikimine kadar bu karmaşık doku ve organ düzeyindeki etkileşimleri anlamak, kardiyovasküler sağlık ve hastalığın tam resmini kavramak için çok önemlidir.
Kolesterol Biyosentezi ve Düzenlenmesi
Section titled “Kolesterol Biyosentezi ve Düzenlenmesi”Hücre içi serbest kolesterol konsantrasyonu, biyosentez, alım ve atımın dengesi aracılığıyla sıkı bir şekilde düzenlenir. Bu düzenlemedeki kritik bir metabolik yolak, mevalonat yolundaki erken adımları katalize eden 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) ve mevalonat kinaz (MVK) gibi enzimler tarafından büyük ölçüde kontrol edilen kolesterol biyosentezidir.[1] Bu yolak, kolesterol sentezinde yer alan genleri aktive eden sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP2) tarafından transkripsiyonel düzenlemeye tabidir.[1] Ayrıca, HMGCR’deki ekson 13’ün alternatif eklenmesi (splicing) gibi düzenleyici mekanizmalar, enzimin aktivitesini ve sonuç olarak hücresel kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[10] Başka bir enzim olan MMAB, kolesterol yıkımından sorumlu bir metabolik yolağa katılır ve ekspresyonu da SREBP2 tarafından düzenlenir; bu da kolesterolün hem sentezi hem de yıkımı üzerinde koordineli bir kontrolü göstermektedir.[1]Bu karmaşık akış kontrolü, hücrelerin membran bütünlüğü ve steroid hormon üretimi için gerekli olan uygun kolesterol seviyelerini korumasını sağlar. Bu biyosentetik veya katabolik yolaklardaki düzensizlik, serbest kolesterol mevcudiyetinin değişmesine yol açarak, IDL’deki serbest kolesterol dahil olmak üzere lipoprotein bileşimini etkileyebilir.
Lipoprotein Oluşumu, Yeniden Düzenlenmesi ve Katabolizması
Section titled “Lipoprotein Oluşumu, Yeniden Düzenlenmesi ve Katabolizması”IDL’deki serbest kolesterolün dinamikleri, lipoprotein oluşumunu, yeniden düzenlenmesini ve katabolizmasını yöneten karmaşık metabolik yollarla içsel olarak bağlantılıdır. Anahtar bir gen kümesi olanAPOA5-APOA4-APOC3-APOA1’in, dolaşımdaki lipid seviyelerini etkilediği ve belirli apolipoproteinlerin lipoprotein metabolizmasında farklı roller oynadığı bilinmektedir.[8] Örneğin, apolipoprotein CIII (APOC3) önemli bir düzenleyicidir; insan APOC3’teki bir null mutasyonun uygun bir plazma lipid profili ve kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir. Aşırı ekspresyonu ise, lipoprotein partiküllerinde artmışAPOC3 ve azalmış APOEile ilişkili olarak, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) fraksiyonel katabolik hızının azalmasına bağlı hipertrigliseridemiye yol açar.[7] Apolipoproteinlerin ötesinde, lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) gibi enzimler, özellikle serbest kolesterolü kolesterol esterlerine esterleştirerek lipoprotein yeniden düzenlenmesi için kritik öneme sahiptir; bu esterler daha sonra lipoprotein çekirdeğinde sekestre edilebilir.[2] LCATeksiklikleri çeşitli lipoprotein anormalliklerine yol açarak, lipoproteinlerdeki serbest kolesterol dengesini korumadaki rolünü vurgulamaktadır.[14] Dahası, anjiyopoietin benzeri protein 3 (ANGPTL3), lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olarak işlev görür ve lipoproteinler içindeki trigliseritlerin hidrolizi için gerekli olan lipoprotein lipaz (LPL) aktivitesini etkileyerek, bunların yeniden düzenlenmesini ve katabolizmasını etkiler.[1]
Reseptör Aracılı Lipid Alımı ve Yıkımı
Section titled “Reseptör Aracılı Lipid Alımı ve Yıkımı”Kolesterolün, IDL dahil olmak üzere, hücresel alımı ve yıkımı, başta düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) olmak üzere, spesifik reseptör sistemleri aracılığıyla gerçekleştirilir. Bu reseptör, kolesterol açısından zengin lipoproteinlerin dolaşımdan temizlenmesinde merkezi bir rol oynayarak genel lipid profilini etkiler.[8] LDLR seviyelerini etkileyen kritik bir düzenleyici mekanizma, proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9)‘dur. PCSK9, hücre yüzeyindeki LDLR’ye bağlanarak ve onu lizozomal yıkım için hedefleyerek işlev görür; böylece mevcut reseptör sayısını azaltır ve sonuç olarak dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerini artırır.[2] PCSK9 tarafından LDLR’nin bu translasyon sonrası düzenlenmesi, kolesterol homeostazında önemli bir akı kontrol noktasıdır ve hücresel süreçler için serbest kolesterolün kullanılabilirliğini etkiler.[2] Özellikle, PCSK9’daki dizi varyasyonları, daha düşük LDL kolesterol seviyeleri ve koroner kalp hastalığına karşı koruma ile ilişkilendirilmiştir; bu da onun önemli bir terapötik hedef olarak rolünü vurgulamaktadır.[2] LDLR aktivitesi ile PCSK9 düzenlemesi arasındaki etkileşim, reseptör aktivasyonunu ve kolesterol alımıyla ilgili aşağı akış hücresel içi sinyal kaskadlarını modüle eden kritik bir geri bildirim döngüsü oluşturur.
Lipid Metabolizmasının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrolü
Section titled “Lipid Metabolizmasının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrolü”Transkripsiyon faktörleri ve post-translasyonel modifikasyonları içeren gen regülasyonu, serbest kolesterolü etkileyen yollar üzerinde kapsamlı bir kontrol sağlar. Hepatosit nükleer faktör 4 alfa (HNF4A, nükleer reseptör 2A1 olarak da bilinir), hepatik gen ekspresyonunu ve genel lipid homeostazını sürdürmek için gerekli olan bir transkripsiyon faktörünün önemli bir örneğidir.[15] HNF4A, safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasının düzenlenmesinde kritik bir rol oynar, böylece lipoprotein bileşimini dolaylı olarak etkiler.[16] Bir gen ağı üzerindeki hiyerarşik düzenlemesi, karaciğer metabolik fonksiyonlarının koordineli kontrolünü sağlar.
Diğer önemli bir düzenleyici, trigliserit sentezinde rol alan genlerin promotörlerindeki spesifik motiflere bağlanan ve onları aktive eden bir protein olan MLXIPL’dir.[1] MLXIPL’deki varyantlar plazma trigliseritleri ile ilişkilidir ve metabolik kaynakları lipid depolanmasına veya kullanımına yönlendirmedeki rolünü vurgulamaktadır.[13] Ayrıca, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile ilişkili olan FADS1 ve FADS2gen kümesi, fosfatidilkolin sentezi dahil olmak üzere lipoprotein yapısının ve fonksiyonunun ayrılmaz bileşenleri olan uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezini etkiler.[17] Bu düzenleyici katmanlar, lipid metabolizmasının çeşitli yönlerini entegre eden yolak çapraz konuşmasını ve ağ etkileşimlerini göstermektedir.
Sistem Düzeyi Entegrasyonu ve Hastalık Patofizyolojisi
Section titled “Sistem Düzeyi Entegrasyonu ve Hastalık Patofizyolojisi”IDL’deki serbest kolesterolün düzenlenmesi, çok sayıda metabolik ve sinyal yolunun lipid homeostazını sürdürmek için etkileşim içinde olduğu sistem düzeyinde entegrasyonun bir göstergesidir. Yaygın bir durum olan poligenik dislipidemi, ABCA1, APOB, CELSR2, CETP, DOCK7, GCKR, HMGCR, LDLR, LIPC, LIPG, LPL, MLXIPL, NCAN, PCSK9 ve TRIB1 gibi genleri etkileyenler de dahil olmak üzere, birden fazla lokus üzerindeki yaygın genetik varyantların ve MVK-MMAB ile APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 gibi gen kümelerinin birleşik etkilerinden kaynaklanır.[8] Bu karmaşık ağ, bir yoldaki düzensizliğin kompansatuvar mekanizmaları tetikleyebileceği veya daha geniş metabolik bozukluklara dönüşebileceği plazma lipid profillerinin ortaya çıkan özelliklerini belirler.
Hastalıkla ilişkili bu mekanizmaları anlamak, terapötik hedefleri belirlemek için kritik öneme sahiptir. Örneğin, PCSK9’daki dizi varyasyonlarının daha düşük LDL ve koroner kalp hastalığına karşı koruma ile ilişkili olduğunun keşfi, LDL kolesterolü azaltmak için PCSK9’u hedefleyen yeni tedavilerin geliştirilmesine yol açmıştır.[2] Benzer şekilde, APOC3 ve ANGPTL3’ün trigliserit metabolizmasındaki rollerine ilişkin bilgiler, lipoprotein profillerini iyileştirmeyi ve kardiyovasküler riski azaltmayı amaçlayan müdahalelere olanak sağlamaktadır.[7] Bu yolların entegre incelenmesi, lipid bozukluklarının karmaşık moleküler temelini ortaya koymakta ve hassas tıp yaklaşımlarına yön vermektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”References
Section titled “References”[1] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[2] Kathiresan, S. et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-97.
[3] Wallace, C. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 109-16.
[4] Sabatti C et al. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet. 2009.
[5] Havel, R. J., and J. P. Kane. “Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins.” Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16th ed., McGraw-Hill, 2005.
[6] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2017, pp. 161-69.
[7] Pollin, T. I. et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5904, 2009, pp. 1702-05.
[8] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[9] Cohen, J. C. et al. “Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.”N Engl J Med, vol. 354, no. 12, 2006, pp. 1264-72.
[10] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 29, no. 1, 2009, pp. 114-20.
[11] Maxwell, K. N., E. A. Fisher, and J. L. Breslow. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 102, no. 6, 2005, pp. 2069-74.
[12] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2010, pp. 56-65.
[13] Kooner, J. S. et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-51.
[14] Kuivenhoven, J. A., et al. “The Molecular Pathology of Lecithin:Cholesterol Acyltransferase (LCAT) Deficiency Syndromes.” Journal of Lipid Research, vol. 38, no. 2, 1997, pp. 191–205.
[15] Hayhurst, G. P., et al. “Hepatocyte Nuclear Factor 4alpha (Nuclear Receptor 2A1) Is Essential for Maintenance of Hepatic Gene Expression and Lipid Homeostasis.” Molecular and Cellular Biology, vol. 21, no. 4, 2001, pp. 1393–403.
[16] Shih, D. Q., et al. “Hepatocyte Nuclear Factor-1alpha Is an Essential Regulator of Bile Acid and Plasma Cholesterol Metabolism.” Nature Genetics, vol. 27, no. 4, 2001, pp. 375–82.
[17] Schaeffer, L., et al. “Common Genetic Variants of the FADS1 FADS2 Gene Cluster and Their Reconstructed Haplotypes Are Associated with the Fatty Acid Composition in Phospholipids.” Human Molecular Genetics, vol. 15, no. 10, 2006, pp. 1745–56.