Şilomikronlar ve Aşırı Büyük VLDL'deki Serbest Kolesterol
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Kolesterol, hücre zarı yapısı, hormon sentezi ve D vitamini üretimi için gerekli hayati bir lipid molekülüdür. İnsan vücudunda, kolesterol diğer lipidlerle birlikte kan dolaşımı yoluyla lipoprotein partikülleri içinde taşınır. Şilomikronlar, yemek sonrası bağırsaklarda oluşan, diyetle alınan trigliseritleri ve kolesterolü sindirim sisteminden karaciğer ve yağ dokusu dahil olmak üzere çeşitli dokulara taşımaktan başlıca sorumlu büyük lipoprotein partikülleridir. Aşırı büyük Çok Düşük Yoğunluklu Lipoproteinler (VLDL) karaciğerde sentezlenir ve benzer şekilde endojen olarak üretilen trigliseritleri ve kolesterolü periferik dokulara taşınmasında rol oynar. Serbest kolesterol, bu lipoprotein partiküllerinin yüzeyinde bulunan kolesterolün esterleşmemiş formunu ifade eder ve bunların yapısal bütünlüğü ile hücreler ve enzimlerle etkileşimlerinde kritik bir rol oynar.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Şilomikronlar ve aşırı büyük VLDL içindeki serbest kolesterolün metabolizması, çok sayıda gen ve enzimatik yolak tarafından yönetilen karmaşık bir süreçtir. Oluşumdan sonra, şilomikronlar ve VLDL, lipoprotein lipaz tarafından lipolize uğrar, doku alımı için yağ asitleri salgılar ve kalıntı partiküllerin oluşumuna yol açar. Bu partiküllerin yüzeyindeki serbest kolesterol, diğer lipoproteinlere transfer edilebilir, lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) tarafından esterleştirilebilir veya hücreler tarafından alınabilir. Genetik varyasyonlar, bu süreçlerin verimliliğini etkileyerek, bu büyük lipoprotein partiküllerindeki serbest kolesterol seviyelerini etkileyebilir. Örneğin, şilomikron ve VLDL’nin sentezi, salgılanması veya katabolizmasında yer alan genler ya da kolesterol esterifikasyonunu ve transferini düzenleyenler, serbest kolesterol konsantrasyonlarını etkileyebilir. Araştırmalar, şilomikron ve VLDL’nin ana bileşenleri ve metabolik ürünleri olan LDL kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere, genel lipid konsantrasyonlarını etkileyen çeşitli genetik lokusları tanımlamıştır. Örneğin, kolesterol sentezinde anahtar bir enzim olanHMGCR lokusundaki yaygın varyantlar, LDL-kolesterol seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir.[1] Benzer şekilde, MLXIPL geni, şilomikron ve VLDL’nin birincil yükü olan plazma trigliserit seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir.[2] Kromozom 1p13.3 üzerindeki CELSR2, PSRC1 ve SORT1 gibi diğer genler de LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkiler göstermiştir.[3] Bu genetik faktörler, bireyler arasındaki lipid profillerindeki değişkenliğe katkıda bulunur.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Şilomikronlarda ve aşırı büyük VLDL’de serbest kolesterolün anormal seviyeleri, kandaki sağlıksız lipid profilleri ile karakterize bir durum olan dislipideminin göstergesidir. Bu büyük, trigliseritten zengin lipoproteinlerin yüksek seviyeleri, ateroskleroz, koroner arter hastalığı ve pankreatit dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar (CVD) için önemli bir risk faktörüdür. Dislipidemi, kompleks bir genetik özellik olarak kabul edilir; yani birden fazla genetik varyant, çevresel faktörlerle birlikte, bireyin yatkınlığına katkıda bulunur.[1]Bu lipoproteinlerdeki serbest kolesterol seviyelerinin genetik belirleyicilerini anlamak, hastalık mekanizmalarına dair içgörüler sağlayabilir ve potansiyel olarak CVD için daha yüksek risk taşıyan bireyleri belirleyebilir. Genetik çalışmalar, lipid seviyelerini ve koroner kalp hastalığı riskini etkileyen çok sayıda lokus tanımlamıştır.[4]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıkların küresel çaptaki yüksek yaygınlığı, dislipidemi ile ilişkili önemli halk sağlığı yükünün altını çizmektedir. Şilomikronlardaki ve aşırı büyük VLDL’deki serbest kolesterolü etkileyen genetik faktörlerin belirlenmesi, geliştirilmiş risk değerlendirmesi, kişiselleştirilmiş önleme stratejileri ve hedefe yönelik tedavi edici müdahalelere yol açabileceği için sosyal açıdan önemlidir. Genetik bilgiler, risk altındaki popülasyonları vurgulayarak ve yaşam tarzı önerilerine rehberlik ederek, KAH insidansını azaltmayı amaçlayan halk sağlığı girişimlerine yön verebilir. Dahası, lipid metabolizmasının genetik mimarisini anlamak, dislipidemi için yeni ilaçların ve tedavilerin geliştirilmesini kolaylaştırabilir; bu da nihayetinde hasta sonuçlarını iyileştirecek ve KAH yönetimiyle ilişkili sağlık hizmeti maliyetlerini azaltacaktır.
Çalışma Tasarımı ve Genellenebilirlikteki Zorluklar
Section titled “Çalışma Tasarımı ve Genellenebilirlikteki Zorluklar”Spesifik lipoprotein bileşenleri dahil olmak üzere lipid konsantrasyonlarına yönelik araştırmalar, çalışma tasarımı seçimlerinden ve kohortların demografik kapsamından kaynaklanan doğal sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Meta-analizler, binlerce bireyden gelen verileri birleştirerek istatistiksel gücü önemli ölçüde artırmış olsa da, ilgili tüm dizi varyantlarının keşfi mevcut örneklem büyüklükleriyle hala sınırlıdır; bu da ek genetik katkıları belirlemek için daha büyük kohortlara ihtiyaç duyulduğunu düşündürmektedir.[5] Ayrıca, çoğu çalışma ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyleri içermektedir ve Avrupa dışı kökenli bireyler genellikle analizlerden dışlanmaktadır; bu durum bulguların çeşitli küresel popülasyonlara genellenebilirliğini önemli ölçüde kısıtlamaktadır.[5] Bazı çalışmalar farklı kökenleri dahil etmeye ve ana bileşen analizi gibi yöntemlerle popülasyon alt yapısını hesaba katsa da, lipidle ilişkili varyantların genetik mimarisi ve etki büyüklükleri etnik gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir, bu da doğrudan ekstrapolasyonu sınırlamaktadır.[1] Kohorta özgü yanlılıklar da sonuçların yorumlanmasını etkileyebilir. Örneğin, bazı uzun süreli kohortlarda ikinci ve üçüncü nesil katılımcılara odaklanılması, istatistiksel olarak ele alınsa da daha geniş popülasyonları tam olarak temsil etmeyebilecek nesil etkileri veya spesifik ailesel korelasyonlar ortaya çıkarabilir.[5] Birçok analizde lipid düşürücü tedavi alan bireylerin dışlanması, temel genetik etkileri incelemek için gerekli olsa da, bulguların tedavi edilen popülasyonlara doğrudan uygulanamayacağı anlamına gelir; ancak bazı çalışmalar tedavi edilmemiş değerleri impute etmiştir.[5] Ek olarak, bazı kohortlarda aşırı lipid aykırı değerlerinin dışlanması, incelenen fenotipik aralığı daraltabilir ve şiddetli dislipidemi ile ilgili genetik etkileri gözden kaçırma potansiyeline sahiptir.
Genetik Mimarisinin Eksik Anlaşılması
Section titled “Genetik Mimarisinin Eksik Anlaşılması”Lipid konsantrasyonlarıyla ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu özelliklere ait kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı açıklanamamış olup, poligenik mimarilerindeki önemli bilgi boşluklarına işaret etmektedir. Tanımlanan varyantlar, lipid özelliklerindeki toplam değişkenliğin nispeten küçük bir yüzdesini (örneğin, LDL kolesterol için yaklaşık %7,7 ve HDL kolesterol için %9,3’ünü) toplu olarak açıklamakta olup, potansiyel olarak nadir varyantlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere çok daha fazla genetik faktörün henüz keşfedilmeyi beklediğini göstermektedir.[5]Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) yaygın tek nükleotid polimorfizmlerine (SNP’ler) güvenilmesi, potansiyel olarak daha büyük etkilere sahip daha az yaygın veya nadir varyantların gözden kaçırılabileceği anlamına gelmekte, bu da tüm genom dizileme yaklaşımlarını kullanan gelecekteki çalışmaları gerekli kılmaktadır.
Ayrıca, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki etkileşimler veya gen-çevre etkileşimleri, bu çalışmalarda genellikle tam olarak aydınlatılamamaktadır. Yaş, cinsiyet ve soy gibi temel karıştırıcı faktörler için yapılan düzeltmeler standart olsa da, yaşam tarzı, diyet ve diğer çevresel maruziyetlerin genetik ifade ve lipid metabolizması üzerindeki kapsamlı etkisi, daha derinlemesine araştırma gerektiren bir alan olmaya devam etmektedir. Bu etkileşimlerin karmaşıklığı, genetik etkilerin çevresel bağlamlar tarafından modüle edilebileceğini, bunun da mevcut modeller tarafından tam olarak yakalanamayan farklı fenotipik ifadelere yol açabileceğini düşündürmektedir.
Fenotipik Ölçüm ve İleri Yorumlamalar
Section titled “Fenotipik Ölçüm ve İleri Yorumlamalar”Lipid fenotiplerini ölçmek ve tanımlamak için kullanılan yöntemler, genetik ilişkilendirmelerin hassasiyetini ve yorumlanabilirliğini etkileyebilecek belirli sınırlamalar getirmektedir. Örneğin, LDL kolesterolü, yüksek trigliserit düzeylerine sahip bireylerde daha az doğru olduğu bilinen ve eksik değerlerin bazen atandığı Friedewald formülü kullanılarak sıklıkla hesaplanır.[5] Çeşitli demografik ve soy faktörlerine göre ayarlanmış kalıntı lipid konsantrasyonlarının, genotip-fenotip ilişkilendirme analizlerinde fenotip olarak kullanılması, istatistiksel olarak sağlam olsa da, odağı ham lipid seviyelerinden uzaklaştırır ve belirli bileşenler için doğrudan klinik çeviriyi zorlaştırabilir.[5] Çalışma protokollerindeki farklılıklar, örneğin farklı açlık durumları (örn. açlık dışı ile açlık serum LDL’si) gibi, aynı zamanda heterojeniteye yol açabilir ve kohortlar arasında doğrudan karşılaştırmaları veya tekrarlamaları zorlaştırabilir.[3] Doğrudan lipid seviyelerinin ötesinde, genetik ilişkilendirmeleri daha geniş fizyolojik ve klinik sonuçlara tam olarak bağlama konusunda hala bilgi boşlukları bulunmaktadır. Örneğin, koroner arter hastalığıyla güçlü bir şekilde ilişkili bazı genetik varyantlar (CAD), lipid konsantrasyonları üzerinde karşılık gelen bir etki göstermemektedir; bu da hastalığa yol açan ve daha fazla araştırma gerektiren karmaşık, lipid bağımsız yollar olduğunu düşündürmektedir.[6] Bu durum, tanımlanan genetik lokusların sağlığı ve hastalığı nasıl etkilediğine dair tam biyolojik mekanizmaları anlamak için devam eden araştırmaların gerekliliğini vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, lipid metabolizmasının düzenlenmesinde ve şilomikronlar ile aşırı büyük VLDL partiküllerindeki serbest kolesterol seviyelerini etkilemede kritik bir rol oynar.LPA, LPL ve APOE-APOC1 kümesi gibi genlerdeki varyantlar, bu trigliseritten zengin lipoproteinlerin işlenmesi ve temizlenmesinde merkezi bir öneme sahiptir. Örneğin, apolipoprotein(a)‘yı kodlayan LPA genindeki *rs10455872 * ve *rs73596816 *varyantları, lipoprotein(a) seviyelerindeki farklılıklarla ilişkilidir ve genel lipid ortamını dolaylı olarak etkileyerek serbest kolesterolün hücreler tarafından nasıl taşındığını ve metabolize edildiğini etkileyebilir.[7] Benzer şekilde, *rs117026536 * varyantının bulunduğu LPLgeni, şilomikronlardaki ve VLDL’deki trigliseritleri hidrolize etmek için kritik bir enzim olan lipoprotein lipaz üretir, böylece bunların parçalanmasını ve kolesterol içeriklerinin salınımını etkiler.[7] *rs1065853 * varyantına sahip APOE-APOC1kümesi, şilomikron ve VLDL kalıntılarının karaciğer tarafından alınması için temeldir ve serbest kolesterol yüklerinin dolaşımdan uzaklaştırılmasını doğrudan etkiler.
Apolipoprotein B’yi kodlayanAPOB geni, şilomikronların, VLDL’nin ve LDL’nin birincil yapısal bileşenidir, bu da *rs676210 *varyantını lipoprotein metabolizması için oldukça önemli kılar. Bu varyant, bu partiküllerin birleşmesini, salgılanmasını ve katabolizmasını etkileyebilir, taşıdıkları serbest kolesterol miktarını ve kan dolaşımındaki kalış sürelerini doğrudan etkileyebilir.[7] *rs1260326 * varyantına sahip GCKRgeni, glukoz metabolizmasında anahtar bir enzim olan glukokinaz aktivitesini düzenler ve hepatik de novo lipogenez ile trigliserit sentezi için daha geniş çıkarımlara sahiptir. Buradaki varyasyonlar, VLDL üretimini ve dolayısıyla bu büyük partiküllerdeki serbest kolesterol yükünü etkileyebilir.[7] Ek olarak, *rs34060476 * varyantını içeren MLXIPLgeni, yağ asidi ve trigliserit sentezinde yer alan genleri yukarı yönlü düzenleyen bir transkripsiyon faktörü olan karbonhidrat yanıt elementi bağlayıcı proteini (ChREBP) kodlar, VLDL üretimini ve serbest kolesterol paketlemesini daha da etkiler.
ZPR1, LPAL2, TRIB1 ve DOCK7 gibi diğer genler de lipid regülasyonunun karmaşık ağına katkıda bulunur. *rs964184 * varyantının bulunduğu ZPR1 geni, hücresel proliferasyon ve farklılaşmada rol oynar ve lipid metabolizması üzerindeki etkisi, lipid damlacık oluşumunu veya hücresel kolesterol eflüksünü etkileyen daha dolaylı hücresel yollar aracılığıyla olabilir.[7] LPAL2(Lipoprotein(a)-benzeri 2) genindeki*rs117733303 *varyantı, lipoprotein(a) metabolizması ile ilgili süreçlerde rol oynayabilir ve kolesterolden zengin partiküllerin işlenmesini potansiyel olarak etkileyebilir.*rs28601761 * varyantını içeren TRIB1geni (Tribbles homolog 1), VLDL sentezi ve salgılanmasında rol alan anahtar transkripsiyon faktörlerinin bozulmasını etkileyerek hepatik lipid metabolizmasını düzenlediği bilinmektedir, böylece bu lipoproteinlerdeki serbest kolesterol seviyelerini etkiler.[7] Son olarak, *rs11207997 * varyantına sahip DOCK7, nöronal gelişimde rol oynadığı düşünülen ancak aynı zamanda lipid özellikleriyle de ilişki gösteren bir guanin nükleotid değişim faktörüdür; bu da lipid işlenmesini ve şilomikronlar ile aşırı büyük VLDL’deki serbest kolesterolün işlenmesini dolaylı olarak etkileyebilecek hücresel sinyal yollarında bir rol oynadığını düşündürmektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Lipoprotein Metabolizması ve Taşınması
Section titled “Lipoprotein Metabolizması ve Taşınması”Şilomikronlar ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL), serbest kolesterol dahil olmak üzere lipitleri vücut boyunca taşımaktan sorumlu anahtar plazma partikülleridir. Şilomikronlar öncelikle diyet yağlarını bağırsaktan taşırken, VLDL ise endojen olarak sentezlenen trigliseritleri ve kolesterolü karaciğerden periferik dokulara taşır. Bu lipoproteinlerin etkin metabolizması ve temizlenmesi, lipit homeostazını sürdürmek ve kan dolaşımında serbest kolesterolün zararlı birikimini önlemek için esastır.[8]Bu karmaşık yapılar, trigliseritler ve kolesterol esterlerinden oluşan bir çekirdeğe sahiptir ve fosfolipit, serbest kolesterol ve çeşitli apolipoproteinlerden oluşan tek bir tabaka ile çevrilidir; bunlar yapısal bütünlükleri, enzim etkileşimleri ve reseptör tanıma için kritiktir.[8]
Apolipoprotein C-III’ün (APOC3) Düzenleyici Rolü
Section titled “Apolipoprotein C-III’ün (APOC3) Düzenleyici Rolü”APOC3geni tarafından kodlanan Apolipoprotein C-III (APOC3), şilomikronların ve VLDL’nin yüzeyinde bulunan önemli bir düzenleyici proteindir. APOC3, lipoprotein lipaz aktivitesini inhibe ederek ve karaciğerin trigliserid açısından zengin lipoprotein kalıntılarını alımını engelleyerek, böylece dolaşım sürelerini artırarak lipid metabolizmasında önemli bir rol oynar.[9] Bu inhibitör etki, APOC3’ün trigliseridlerin yıkımını ve temizlenmesini etkileyebileceği ve dolayısıyla bu lipoproteinlerle ilişkili serbest kolesterol seviyelerini etkileyebileceği anlamına gelir. Dolayısıyla,APOC3fonksiyonundaki değişiklikler, şilomikronlar ve VLDL içindeki serbest kolesterol konsantrasyonu dahil olmak üzere plazma lipid profilini doğrudan etkileyebilir.[9]
Lipid Düzenlemesinin Genetik Temeli
Section titled “Lipid Düzenlemesinin Genetik Temeli”Genetik mekanizmalar, plazma lipid seviyelerinin düzenlenmesinde esastır ve APOC3 geni dikkat çekici bir örnektir. İnsan APOC3’ündeki bir null mutasyon, metabolik süreçler üzerinde doğrudan genetik bir etki göstermekte, böylece uygun bir plazma lipid profiliyle sonuçlanmaktadır.[9] Bu tür mutasyonlar, işlevsiz bir APOC3proteinine yol açarak lipoprotein metabolizması üzerindeki düzenleyici etkilerini değiştirir.APOC3’teki bu spesifik genetik varyasyonlar, ekspresyonunu ve işlevini doğrudan etkileyerek, şilomikronların ve VLDL’nin sistemik düzenlenmesini ve bunlarla ilişkili serbest kolesterol seviyelerini derinden etkiler.[9]
Sistemik Sağlık Etkileri
Section titled “Sistemik Sağlık Etkileri”Şilomikronlar ve VLDL içindeki serbest kolesterolün titizlikle düzenlenmesi, genel sağlık, özellikle de kardiyovasküler sağlık açısından önemli sistemik etkilere sahiptir. Genellikle daha düşük trigliserit düzeyleri ve iyileşmiş kolesterol dağılımı ile karakterize edilen olumlu bir plazma lipid profili, kardiyovasküler hastalık riskinin azalmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.APOC3’teki null mutasyona sahip bireyler, belirgin kardiyoproteksiyon ile bağlantılı olan böyle faydalı bir lipid profili sergiler.[9] Bu durum, belirli genetik varyasyonların, moleküler ve hücresel yolları etkileyerek, önemli patofizyolojik sonuçlara nasıl dönüşebildiğini ve doku ve organ düzeyinde uzun vadeli sağlık faydalarına nasıl katkıda bulunabildiğini göstermektedir.[9]
Lipit Biyosentezi ve Lipoprotein Katabolizmasının Düzenlenmesi
Section titled “Lipit Biyosentezi ve Lipoprotein Katabolizmasının Düzenlenmesi”Şilomikronlar ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) içindeki serbest kolesterol ve trigliseridlerin karmaşık dengesi, bir metabolik yollar ağı tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir.MVK tarafından kodlanan mevalonat kinaz gibi anahtar enzimler, kolesterol biyosentezinin erken adımlarını katalize ederken, MMAB kolesterol yıkımına katılır; her ikisi de transkripsiyon faktörü SREBP2 tarafından düzenlenir.[6] Benzer şekilde, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR), kolesterol sentezi için mevalonat yolunda önemli bir enzimdir ve aktivitesi lipoprotein-X gibi faktörlerden etkilenir.[10]Trigliserid sentezi, bu süreçte yer alan genlerin belirli promotör motiflerine bağlanıp aktive edenMLXIPL gibi proteinlerden önemli ölçüde etkilenir.
Lipoproteinlerin, özellikle VLDL’in katabolizması da sıkı bir kontrole tabidir. Apolipoprotein C-III (APOC3) anahtar bir düzenleyicidir; VLDL partikülleri üzerindeki varlığı, bunların fraksiyonel katabolik hızını azaltır ve bu süreç kısmen bu partiküllerdeki azalmış APOE’ye atfedilir.[9] Anjiyopoietin benzeri protein 3 (ANGPTL3), lipit metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olarak tanınırken, ilişkili geni ANGPTL4ise lipoprotein lipazın bir inhibitörü olarak işlev görür.[6] Lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) eksikliği sendromlarında görülenler gibi kolesterol esterifikasyonundaki kusurlar, lipit homeostazını sürdürmek için uygun kolesterol işlenmesinin önemini vurgular.[11]
Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar”Gen regülasyonu ve protein modifikasyonları, lipid profillerini kontrol etmede temel rol oynar. Transkripsiyon faktörü SREBP2, sadece MVK ve MMAB’ı düzenlemekle kalmaz, aynı zamanda HMGCR üzerinde de kontrol sağlayarak kolesterol biyosentezi ve yıkımını koordine eder.[6] MLXIPL, trigliserit sentezinde yer alan genlerin promotörlerini aktive ederek trigliserit seviyelerini doğrudan etkiler.[2] Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, post-translasyonel mekanizmalar da önemli bir rol oynar; örneğin, HMGCR’daki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek enzim fonksiyonunu potansiyel olarak değiştirebilir.[1] Diğer düzenleyici unsurlar arasında, LDL ile ilişkili proteinle etkileşime girdiği gösterilen MAFB gibi transkripsiyon faktörleri bulunur.[5] Hepatik nükleer faktör 4 alfa (HNF4A) ve hepatik nükleer faktör 1 alfa (HNF1A) de rol oynar, zira farelerdeki yoklukları plazma kolesterol seviyelerinde değişikliklere yol açar.[5]Glikozilasyon gibi protein modifikasyonu, lipoprotein fonksiyonunu veya reseptör etkileşimlerini etkileyebilir; bu,GALNT2 gibi glikoziltransferazlar tarafından potansiyel olarak aracılık edilen bir mekanizmadır.[6] Ayrıca, HAVCR1, transkripsiyon faktörü TCF1 için bir hedef olarak belirtilmiştir ve bu da lipidle ilişkili süreçlerde başka bir transkripsiyonel düzenleme katmanına işaret etmektedir.[5]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Yol Etkileşimi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Yol Etkileşimi”Lipid metabolizması izole bir süreç değil, aksine kapsamlı yol etkileşimi ve hiyerarşik düzenlemeyi içeren entegre bir sistemdir. Örneğin, TRIB1 geni, mitojenle aktive olan protein kinazları (MAPK) düzenleyen bir G-proteinine bağlı reseptör tarafından indüklenen bir protein kodlar ve bu sinyal yolu aracılığıyla lipid metabolizmasında potansiyel bir rol oynadığını düşündürür.[6] Farklı bileşenler arasındaki etkileşim, APOA1, APOA4, APOA5 ve APOC3’ü içeren APOA kümesinde belirgindir ve bu küme topluca lipid profillerini etkiler.[4] Bu sistem düzeyindeki anlayış, genetik ilişkilendirmeleri biyolojik yol bilgisiyle birleştirerek yüksek düzeyde ilişkili genler arasında zenginleşmiş yolları tanımlayan genom çapında ilişkilendirme ağı analizi (GWANA) gibi yöntemlerle daha da geliştirilmiştir.[4] Doğrudan lipid sentezinin ötesindeki hücresel süreçler de sistemik lipid homeostazına katkıda bulunur. TIMD4 ve HAVCR1, makrofajlar üzerindeki fosfatidilserin reseptörleri olarak tanımlanmıştır ve apoptotik hücrelerin yutulmasını kolaylaştırırlar.[5]Şilomikronlardaki ve VLDL’deki serbest kolesterol üzerindeki doğrudan etkileri daha fazla tanımlama gerektirse de, bu hücresel temizleme mekanizması genel lipid yükünü dolaylı olarak etkileyebilir. Dahası,ABCtaşıyıcılarının diyet kolesterolünü yönetmedeki işlevi (mutasyonların sitosterolemi gibi durumlarda birikimine yol açabildiği), sistemik lipid dengesini korumada taşıma mekanizmalarının önemini vurgulamaktadır.[12]
Hastalıkla İlişkili Mekanizmalar ve Terapötik Hedefler
Section titled “Hastalıkla İlişkili Mekanizmalar ve Terapötik Hedefler”Bu yollardaki düzensizlik, değişmiş lipid profillerine ve artan hastalık riskine önemli ölçüde katkıda bulunur. Örneğin, insanAPOC3’teki bir null mutasyon, VLDL katabolizmasının inhibisyonunu önleyerek, uygun bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağlar.[9] MLXIPL’deki genetik varyasyonlar, plazma trigliserit seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve bu da onu hipertrigliseridemi için potansiyel bir terapötik hedef olarak öne çıkarır.[2] NCAN geni ayrıca, hem LDL kolesterol hem de trigliseritlerle güçlü bir ilişki gösteren, rs2228603 (Pro92Ser) nonsinonim bir kodlama SNP’si barındırır ve bu da lipid metabolizması üzerindeki çok yönlü etkisini gösterir.[6]Bu yolların klinik önemi, kardiyovasküler hastalık riskinin anlaşılmasına kadar uzanır. Açlık lipid seviyelerini etkileyen genetik polimorfizmlerden etkilenen açlık dışı trigliserit seviyeleri, artan kardiyovasküler olay riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir ve bu da bu metabolik yolların hem tok hem de aç durumdaki önemini vurgulamaktadır.[3] Ayrıca, ANGPTL4’teki varyantlar hem HDL hem de trigliserit konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir; bu da onun lipid metabolizmasındaki geniş düzenleyici rolünü ve terapötik müdahaleler için potansiyel bir hedef olma özelliğini işaret etmektedir.[5]
References
Section titled “References”[1] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 10, 2008, pp. 1824-30.
[2] Kooner, J.S. et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-51.
[3] Wallace, C. et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 141-51.
[4] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, 2008.
[5] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2008, pp. 56-65.
[6] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.
[7] Sabatti C et al. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet. 2010.
[8] Havel, RJ., and JP. Kane. “Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins.” McGraw-Hill, 2005.
[9] Pollin, T.I. et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5906, 2008, pp. 1386-9.
[10] Walli, A.K., and D. Seidel. “Role of lipoprotein-X in the pathogenesis of cholestatic hypercholesterolemia. Uptake of lipoprotein-X and its effect on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase and.”J Lipid Res, vol. 20, no. 1, 1979, pp. 40-6.
[11] Kuivenhoven, J.A. et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res, vol. 38, no. 2, 1997, pp. 191-205.
[12] Berge, K.E. et al. “Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters.” Science, vol. 290, no. 5497, 2000, pp. 1771-5.