Serbest Kolesterol
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Serbest kolesterol, tüm hayvan hücrelerinde bulunan önemli bir lipit molekülü olan kolesterolün esterleşmemiş formunu ifade eder. Kolesterol, çeşitli biyolojik süreçlerde temel bir rol oynayan yaşam için gereklidir. Kan dolaşımında, lipit ve protein kompleksleri olan lipoproteinler içinde dolaşır ve hem esterleşmiş (bir yağ asidine bağlı) hem de esterleşmemiş (serbest) formlarda bulunur.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Biyolojik olarak, serbest kolesterol, hücre zarlarının hayati bir bileşenidir ve burada zar akışkanlığını ve bütünlüğünü korumaya yardımcı olur. Aynı zamanda steroid hormonlarının (östrojen, testosteron ve kortizol gibi), D vitamininin ve yağ sindirimi için gerekli olan safra asitlerinin sentezi için bir öncüdür. Vücut, homeostazı korumak için kolesterolün sentezini, emilimini ve atılımını sıkı bir şekilde düzenler. Genetik faktörler, serbest kolesterol dahil olmak üzere çeşitli lipid türlerinin seviyelerini ve dağılımını etkileyerek lipid homeostazını önemli ölçüde etkiler.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Serbest kolesterol dahil olmak üzere kandaki kolesterol seviyeleri, çeşitli sağlık durumları için klinik olarak önemli belirteçlerdir. Kolesterol metabolizmasının düzenlenmesindeki bozukluklar, özellikle koroner arter hastalığı (CAD), kardiyovasküler hastalıklar (CVD) için iyi bilinen bir risk faktörüdür.[2]Geleneksel lipid panelleri genellikle toplam kolesterol, HDL-kolesterol ve trigliseritleri ölçerken, serbest kolesterol gibi spesifik lipid türlerinin daha ayrıntılı bir analizi, bir bireyin lipid profili ve ilişkili sağlık riskleri hakkında daha derin bir anlayış sağlayabilir. Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere genetik çalışmalar, çeşitli lipid türleri ve sınıflarının seviyeleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamış ve bunların hastalık duyarlılığı ile bağlantılarına dair içgörüler sağlamıştır.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Yüksek kolesterol, dünya çapında morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenleri olan kardiyovasküler hastalıklarla güçlü ilişkisi nedeniyle önemli bir küresel halk sağlığı sorunudur.[3]Serbest kolesterol seviyelerini etkileyen genetik ve metabolik faktörleri anlamak, gelişmiş tanı araçları, hedefe yönelik önleyici stratejiler ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımları geliştirmek için çok önemlidir. Bu alandaki ilerlemeler, kronik hastalıkların yükünü azaltmayı ve genel popülasyon sağlığını iyileştirmeyi amaçlayan daha geniş halk sağlığı çalışmalarına katkıda bulunmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Serbest kolesterol üzerine yapılan çalışmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Örneklem büyüklüğü sınırlamaları yinelenen bir sorundur; bazı araştırmalar geniş kohortları içerse de, farklı soylara sahip gruplarda ilişkileri saptama gücü genellikle kısıtlıdır.[4] Belirli kohortlarda veya belirli analizler için daha küçük örneklem büyüklükleri, düşük güçlü sonuçlara yol açabilir ve eksik veriler nedeniyle bireylerin dışlanması analitik gücü daha da azaltabilir.[5] Ek olarak, keşif meta-analizlerinin keşifsel doğası, özellikle bağımsız bir doğrulama örneği olmayanlar, tanımlanan bazı ilişkilerin sonraki çalışmalarda daha titiz bir şekilde doğrulanmasını gerektirebileceği anlamına gelir.[1] Potansiyel yanlılıklar, çalışma tasarım seçimlerinden ve istatistiksel düzenlemelerden de kaynaklanabilir. Avrupa kökenli olmayan veya belirli NMR platformlarından olan katılımcıların dışlanması, genellikle aşırı uyumu önlemek için yapılır ve kohort yanlılığına yol açabilir ve bulguların daha geniş uygulanabilirliğini sınırlayabilir.[2] Ayrıca, klinik lipid özelliklerine yönelik düzenlemeler çok önemli olsa da, kalıtsal kovariatların dahil edilmesi, istemeden çarpıştırıcı yanlılığına yol açabilir. Bunu azaltmak için, çok özellikli koşullu ve ortak analiz (mtCOJO) gibi gelişmiş yöntemler kullanılmaktadır, ancak APOE, FADS1/FADS2/FADS3 ve TMEM229B/PLEKHH1 gibi belirli gen bölgeleri için etki ölçülerinde bu tür düzenlemelerden sonra önemli farklılıklar gözlenmiştir ve bu da yanlı tahminler potansiyelini göstermektedir.[1]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Sorunları
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Sorunları”Serbest kolesterolü anlamadaki önemli bir sınırlama, araştırma bulgularının genellenebilirliğidir. Birçok çalışma ağırlıklı olarak Avrupa kökenli kohortları içermektedir ve bu da diğer etnik gruplardaki ilişkileri belirleme ve doğrulama gücünü kısıtlamaktadır.[4] Bazı genetik ilişkiler geniş ölçüde aktarılabilir görünse de, serbest kolesterolün genetik düzenlemesinin küresel ölçekte kapsamlı bir şekilde anlaşılması, özellikle Afrika kökenli olanlar olmak üzere çeşitli popülasyonları içeren daha büyük çalışmaları gerektirmektedir.[4] Ayrıca, hamilelik gibi belirli fizyolojik durumlarda tanımlanan ilişkiler, hamile olmayan bireyler için doğrudan geçerli olmayabilir ve bu da bağlam özelinde araştırmaların gerekliliğini vurgulamaktadır.[5]Fenotipik ölçümdeki zorluklar da serbest kolesterol verilerinin doğruluğunu ve karşılaştırılabilirliğini etkilemektedir. Nükleer Manyetik Rezonans (NMR) spektroskopisi ve kütle spektrometrisi gibi farklı analitik platformlar farklı avantajlar sunmaktadır; NMR, lipoprotein alt sınıflarının sağlam, yüksek verimli analizini sağlarken, daha hassas olan kütle spektrometrisine kıyasla daha az sayıda metabolik özelliği analiz edebilir.[4] Farklı kohortlarda değişen biyolojik matrislerin (örneğin, serum ve plazma) kullanılması, genellikle yüksek korelasyonlara rağmen, metabolitlerin mutlak konsantrasyonlarında farklılıklara yol açabilir.[1] Dahası, çalışma katılımcılarının lipid düşürücü ilaçlar kullanması, düzeltilmiş veya hariç tutulmuş olsa bile, özellikle ilaç kullanım oranlarının önemli olabileceği validasyon kohortlarında, gözlemlenen lipid profillerini ve genetik ilişkileri etkileyebilir.[1], [4], [6]
Hesaplanmamış Karmaşıklık ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Hesaplanmamış Karmaşıklık ve Kalan Bilgi Boşlukları”Kapsamlı genetik analizlere rağmen, serbest kolesterol seviyelerini etkileyen faktörlerin tam spektrumu henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Çalışmalar tipik olarak yaş, cinsiyet ve popülasyon yapısını ele almak için temel bileşenler gibi yaygın karıştırıcı faktörleri hesaba katarken,[1, 2, 4]çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık etkileşimi genellikle tam olarak yakalanamamaktadır. Bu ele alınmamış karmaşıklık, serbest kolesterol seviyelerindeki açıklanamayan varyansa katkıda bulunmakta ve ayrıntılı çevresel maruziyetleri içeren daha bütüncül bir yaklaşımın gerekli olduğunu düşündürmektedir.
Özellikle farklı küresel popülasyonlarda metabolizmanın genetik düzenlenmesi ile ilgili önemli bilgi boşlukları devam etmektedir ve daha geniş ve daha kapsayıcı çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[4]Sadece tek bir SNP’den oluşan genetik araçlara güvenmek, pleiotropiyi tam olarak değerlendirme yeteneğini sınırlayabilir, böylece serbest kolesterol ile ilgili nedensel çıkarımların sağlamlığını etkileyebilir.[5] Dahası, klinik lipitler için yapılan istatistiksel düzenlemelerin belirli genetik bölgeler için etki ölçülerinde önemli farklılıklara yol açtığı gözlemler, genetik ilişkilendirmelerin yanlı yorumlarını önlemek için daha derinlemesine araştırma gerektiren karmaşık genetik mimarilerin varlığının altını çizmektedir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin lipid profilini, kan dolaşımındaki serbest kolesterol seviyeleri ve dağılımı dahil olmak üzere belirlemede kritik bir rol oynar. Bu varyantlar genellikle, kolesterolü vücutta taşıyan lipoproteinlerin sentezi, taşınması ve metabolizmasında rol oynayan genleri etkiler. Bu genetik etkileri anlamak, lipidlerle ilişkili sağlık durumlarının altında yatan mekanizmalara dair içgörü sağlar.
Kolesterol taşınması ve lipoprotein metabolizmasının karmaşık düzenlenmesinde rol oynayan temel genler arasındaAPOE, APOC1, CETP ve PCSK9 bulunur. APOE geni, özellikle trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin karaciğer tarafından alınması olmak üzere lipidlerin taşınması için çok önemlidir ve bölgesindeki varyantlar, kapsamlı genetik analizlerde lipid özellikleri ile ilgili önemli farklılıklara sahip olarak tanımlanmıştır.[1]Benzer şekilde, apolipoprotein C-I’i kodlayanAPOC1 geni, kolesterol ester transfer proteinini (CETP) ve hepatik lipaz aktivitesini inhibe ederek lipid metabolizmasına katkıda bulunur, böylece serbest kolesterol dağılımını etkiler ve lipid metabolizması bozukluklarında etkileri vardır.[4] Kolesterol ester transfer proteininden sorumlu olan CETPgeni, lipoproteinler arasında kolesterol esterleri ve trigliseritlerin değişimini kolaylaştırır; bu, serbest kolesterol dengesi için hayati bir süreçtir;CETP aktivitesindeki varyasyonlar, HDL kolesterol seviyelerini derinden değiştirebilir. CETP, HDL kolesterolünü değiştirmeyi amaçlayan tedaviler için iyi bilinen bir hedeftir.[2] Ayrıca, PCSK9 geni LDL reseptörlerinin yıkımını düzenler; daha yüksek aktivite, yüksek LDL kolesterolüne ve serbest kolesterole yol açar. PCSK9’a yakın olan rs11591147 varyantı, kolesterol esterleri ve trigliseritler dahil olmak üzere çeşitli lipid türleri ile ilişkilendirilmiştir ve bu da lipid homeostazı üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır.[1] PCSK9için genetik araçlar, büyük LDL partiküllerinin ve çok büyük HDL partiküllerinin konsantrasyonlarını düşürme konusunda güçlü bir yetenek göstermiştir ve bu da doğrudan serbest kolesterol seviyelerini etkiler.[2] Lipid homeostazına katkıda bulunan diğer önemli genler arasında sırasıyla lipid hidrolizi ve retinoid metabolizmasını etkileyen LIPC ve ALDH1A2 bulunur. LIPCgeni, çeşitli lipoproteinler içindeki trigliseritleri ve fosfolipitleri hidrolize etmek için kritik bir enzim olan hepatik lipazı kodlar, böylece lipoprotein partikül boyutunu, bileşimini ve serbest kolesterolün döngüsünü etkiler.LIPC genomik bölgesi, fosfatidiletanolamin türleri ve sınıflarıyla güçlü ilişkiler gösterir ve bu da lipid profilleri üzerindeki geniş kapsamlı etkisini gösterir.[1] Özellikle, LIPC gen bölgesinde bulunan rs2043085 genetik varyantı, dolaşımdaki fosfatidiletanolamin seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir ve bu da lipid metabolizmasındaki rolünü daha da vurgulamaktadır.[1] Retinoik asit sentezinde rol oynayan bir aldehit dehidrojenazı kodlayan ALDH1A2 geni, lipid sentezi, taşınması ve yıkımı ile ilgili gen ekspresyonunu modüle ederek lipid metabolizmasını dolaylı olarak etkiler. Bu nedenle ALDH1A2’deki varyasyonlar, bu daha geniş düzenleyici yollar aracılığıyla serbest kolesterol seviyeleri dahil olmak üzere değişen lipid profillerine katkıda bulunabilir.
LPA geni ve PLTP de lipidlerin ve serbest kolesterolün karmaşık etkileşimine katkıda bulunur. LPAgeni, seviyeleri yüksek oranda kalıtsal olan ve koroner arter hastalığı riskinin artmasıyla ilişkili olan lipoprotein(a)‘nın (Lp(a)) bir bileşeni olan apolipoprotein(a)‘yı kodlar.[7] Yüksek Lp(a) seviyeleri, özellikle potansiyel olarak zararlı oksitlenmiş formlarda olmak üzere daha yüksek dolaşımdaki serbest kolesterole katkıda bulunur. LPA lokusundaki rs10455872 varyantı, önemli metabolik değişikliklerle ilişkilidir ve G-alleli, lipoprotein yapısı ve lipid içeriği üzerindeki etkisini gösteren çok düşük yoğunluklu lipoprotein partiküllerinin (VLDL.D) ortalama çapını etkiler.[7] Bu arada, PLTP geni, lipoproteinler arasında fosfolipitlerin ve serbest kolesterolün transferini kolaylaştıran bir enzim olan fosfolipid transfer proteini için talimatlar sağlar. Bu aktivite, HDL partiküllerinin yeniden modellenmesi ve hücrelerden kolesterolün dışarı atılması için gereklidir; bu, PLTP’deki varyasyonların HDL boyutunu ve bileşimini değiştirebileceği, böylece ters kolesterol taşınmasını ve vücuttaki serbest kolesterolün genel dengesini etkileyebileceği anlamına gelir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1057208 rs139953093 rs6073958 | PLTP - PCIF1 | red blood cell density high density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement free cholesterol measurement cholesterol:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs2070895 rs139566989 rs633695 | ALDH1A2, LIPC | high density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement level of phosphatidylcholine level of phosphatidylethanolamine triglyceride measurement, depressive symptom measurement |
| rs112450640 rs80168591 | CBLC | Alzheimer disease, family history of Alzheimer’s disease body weight low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipid amount |
| rs964184 rs139636218 | ZPR1 | very long-chain saturated fatty acid measurement coronary artery calcification vitamin K measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement |
| rs261290 rs2043085 rs261291 | ALDH1A2 | level of phosphatidylethanolamine level of phosphatidylcholine high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement VLDL particle size |
| rs1065853 rs584007 rs1081105 | APOE - APOC1 | low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement free cholesterol measurement protein measurement mitochondrial DNA measurement |
| rs821840 rs247616 rs3764261 | HERPUD1 - CETP | triglyceride measurement total cholesterol measurement high density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement metabolic syndrome |
| rs10455872 rs140570886 rs142231215 | LPA | myocardial infarction lipoprotein-associated phospholipase A(2) measurement response to statin lipoprotein A measurement parental longevity |
| rs118147862 | BCAM | metabolic syndrome low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipid amount triglycerides:totallipids ratio, low density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs11591147 rs472495 rs11206517 | PCSK9 | low density lipoprotein cholesterol measurement coronary artery disease osteoarthritis, knee response to statin, LDL cholesterol change measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, alcohol consumption quality |
Tanım ve Biyokimyasal Yapısı
Section titled “Tanım ve Biyokimyasal Yapısı”Serbest kolesterol, steroid halka yapısının C-3 pozisyonunda bir hidroksil grubu bulundurmasıyla ayırt edilen, esterleşmemiş bir sterol lipitini temsil eder.[1] Bu temel lipit türü, insan lipidomunun önemli bir bileşenidir ve çeşitli biyolojik roller oynar.[1]Bu hidroksil grubuna bir yağ asidi bağlandığında oluşan kolesterol esterlerinden farklı olarak, serbest kolesterol modifiye edilmemiş formda kalır ve doğrudan hücre zarlarına entegre olmasına olanak tanır. Bu zarlar içinde, akışkanlığı, geçirgenliği ve membrana bağlı proteinlerin aktivitesini düzenler, ayrıca steroid hormonları, safra asitleri ve D vitamini biyosentezi için hayati bir öncü görevi görür.
Lipoproteinler İçindeki Sınıflandırma ve Dağılım
Section titled “Lipoproteinler İçindeki Sınıflandırma ve Dağılım”Serbest kolesterol, öncelikle çeşitli lipoprotein alt sınıfları arasındaki dinamik dağılımı yoluyla sınıflandırılır ve anlaşılır.[8]Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) gibi bu lipoprotein partikülleri, dolaşım sistemi boyunca lipitler için taşıyıcı görevi görür. Çalışmalar, serbest kolesterolü özellikle bu fraksiyonlar içinde sıklıkla ölçer ve büyük LDL’teki serbest kolesterol, büyük HDL’teki serbest kolesterol ve çok büyük HDL’deki serbest kolesterol gibi farklı seviyeleri tanımlar.[8]Bu ayrıntılı sınıflandırma, lipoprotein metabolizmasının heterojenliğine ve genel lipit homeostazı üzerindeki etkilerine dair içgörüler sağlar.[1]
Ölçüm Yaklaşımları ve Operasyonel Tanımlar
Section titled “Ölçüm Yaklaşımları ve Operasyonel Tanımlar”Serbest kolesterolün kesin olarak ölçülmesi, ölçümü için operasyonel tanımlar sağlayan gelişmiş analitik teknikler aracılığıyla gerçekleştirilir. Yüksek verimli nükleer manyetik rezonans (NMR) spektroskopisi, serbest kolesterol gibi detaylı kolesterol ölçümleri de dahil olmak üzere metabolit biyobelirteçlerini profillemek için yaygın olarak kullanılan bir platformdur.[9] Bu ölçümler tipik olarak litre başına milimol (mmol/L) gibi mutlak konsantrasyonlarda raporlanır.[9] Bir diğer sağlam yöntem ise, serum veya plazma gibi biyolojik örneklerden sterol sınıfındakiler de dahil olmak üzere çok sayıda bireysel lipid türünün ölçülmesini sağlayan, sıvı kromatografisi eşliğinde elektrosprey iyonizasyon-tandem kütle spektrometrisi (LC-ESI-MS/MS) kullanan hedeflenmiş lipidomik profil oluşturmadır.[1]
Klinik ve Araştırma Önemi
Section titled “Klinik ve Araştırma Önemi”Serbest kolesterolün klinik ve bilimsel önemi, metabolik ve kardiyovasküler hastalıklarla, özellikle koroner arter hastalığı ile olan ilişkileriyle vurgulanmaktadır.[1], [8]Kritik bir metabolik biyobelirteç olarak, serbest kolesterol seviyelerindeki sapmalar ve lipoprotein alt sınıfları içindeki spesifik dağılımı, dislipidemi ve potansiyel kardiyovasküler riskin göstergeleri olarak kabul edilmektedir.[8] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, rs12130333 , rs13392272 ve rs55714927 gibi serbest kolesterol konsantrasyonlarındaki varyasyonlarla veya büyük HDL gibi belirli lipoprotein fraksiyonlarındaki varlığıyla ilişkili spesifik genetik varyantları tanımlamıştır.[8] Bu araştırma, lipid homeostazının altında yatan genetik mimarinin anlaşılmasını artırır ve daha hedefli tanı ve tedavi müdahaleleri geliştirmek için yollar sunar.
Serbest Kolesterol Metabolizması ve Taşınması
Section titled “Serbest Kolesterol Metabolizması ve Taşınması”Serbest kolesterol, insan lipidomundaki temel bir lipid bileşenidir ve esterleşmemiş bir formda bulunur.[1]Vücutta başlıca lipoprotein partikülleri içinde taşınır; bunlar arasında büyük düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), büyük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve çok büyük HDL partikülleri bulunur.[8]Serbest kolesterol dengesi, hücre zarı bütünlüğünü korumak ve steroid hormonları ve safra asitleri için bir öncü madde olarak hizmet etmek açısından çok önemlidir.
Birkaç önemli biyomolekül ve enzim, kolesterol metabolizmasını ve taşınmasını düzenler. Örneğin, hepatik lipazı kodlayan LIPCgenindeki varyantlar, daha düşük hepatik lipaz aktivitesi ile ilişkilidir ve bu da yüzen LDL ve daha yüksek HDL2 kolesterol dahil olmak üzere lipoprotein profillerinde değişikliklere yol açar.[10] Endotel lipazı da önemli bir rol oynar, çünkü genindeki kısmi veya tam fonksiyon kaybı mutasyonları HDL seviyelerini ve işlevselliklerini etkiler. Ayrıca, karaciğerin fosfolipid transfer proteini (PLTP) ekspresyonu, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) üretimini etkileyebilir ve bu da lipid partikül yeniden şekillenmesinin karmaşık ağını vurgular.[11]Diyet faktörleri, özellikle yağ asitleri ve karbonhidratlar, serum total kolesterolün HDL kolesterole oranını ve genel serum lipid profillerini etkilediği bilinmektedir ve bu da diyet ile endojen lipid metabolizması arasındaki etkileşimi vurgulamaktadır.[5]
Serbest Kolesterol Düzeyleri Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Serbest Kolesterol Düzeyleri Üzerindeki Genetik Etkiler”Serbest kolesterol düzeyleri, diğer lipid türleri gibi, karmaşık bir genetik mekanizma etkileşimiyle etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL-kolesterol ve HDL-kolesterol gibi geleneksel klinik lipidlerle bağlantılı çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır ve ilgili genler, lipid düzeyleri ve koroner arter hastalığı ile fonksiyonel bağlantılar göstermektedir.[1]Serbest kolesterol dahil olmak üzere insan lipidomu, kalıtsal bir özellik olarak kabul edilmektedir ve bu da bireysel lipid türlerini, nedensel biyolojik etkilere daha yakın genleri tanımlamak için değerli endofenotipler haline getirmektedir.[1] rs12130333 , rs13392272 , rs55714927 ve rs72836561 dahil olmak üzere belirli genetik varyantlar serbest kolesterol ile ilişkilendirilmiştir.[8] Doğrudan ilişkilendirmelerin ötesinde, HMGCR (HMG-CoA redüktaz) ve NPC1L1(Niemann-Pick C1-Like 1) gibi genler, LDL-K düzeylerini düzenlemedeki rolleriyle bilinir ve bu genlerdeki genetik varyasyonlar kardiyovasküler riski etkiler.[2]Ek olarak, Apolipoprotein B’yi kodlayanAPOB, çeşitli lipoproteinlerin kritik bir yapısal bileşenidir ve genetik varyasyonları lipid metabolizmasını etkileyebilir.[5] Kapsamlı genetik analizler ayrıca, genetik varyasyonların gen ekspresyonunu, metilasyon modellerini ve protein düzeylerini nasıl düzenlediğini anlamak ve böylece lipid türlerinin konsantrasyonlarını etkilemek için ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL), metilasyon QTL (meQTL) ve protein QTL (pQTL) araştırmalarını da içermektedir.[1]
Kardiyovasküler Hastalıklarla Patofizyolojik Bağlantılar
Section titled “Kardiyovasküler Hastalıklarla Patofizyolojik Bağlantılar”Serbest kolesterol homeostazındaki bozukluklar, özellikle koroner arter hastalığının (CAD) gelişimi olmak üzere patofizyolojik süreçlerle yakından ilişkilidir. Kolesterolün ana taşıyıcısı olan LDL-kolesterolü (LDL-K) düşürmek, genetik, epidemiyolojik ve klinik çalışmalarla desteklendiği gibi, kardiyovasküler riskte bir azalma ile tutarlı bir şekilde ilişkilidir.[2]Serbest kolesterol ve lipoprotein alt sınıfları arasındaki dağılımı da dahil olmak üzere insan lipidomu, CAD için öngörücüdür ve hastalığın biyolojisine dair daha derin bilgiler sağlar.[1] Lipid seviyeleriyle ilişkili genetik varyantlar genellikle CAD ile pleiotropik etkiler gösterir, yani hem lipid metabolizmasını hem de KAH riskini içeren birden fazla özelliği etkiler.[1]HDL partikül çapındaki veya çok büyük HDL partiküllerinin konsantrasyonundaki varyasyonlar gibi lipoprotein partikül alt sınıfı heterojenliğine yönelik araştırmalar, bunların insidental koroner kalp hastalığını anlamadaki önemini ortaya koymuştur.[12]Önemli olarak, koroner ateroskleroz ile genetik ilişkiler, geleneksel klinik lipid ölçümlerinden bağımsız olarak tanımlanabilir ve bu da serbest kolesterol dahil olmak üzere ayrıntılı lipidomik profil oluşturmanın, kardiyovasküler risk faktörlerinin daha ayrıntılı bir görünümünü sunduğunu göstermektedir.[1]
İleri Düzey Profillendirme ve Klinik Önemi
Section titled “İleri Düzey Profillendirme ve Klinik Önemi”Serbest kolesterolün kesin olarak ölçülmesi ve lipoprotein alt sınıfları içindeki dağılımı, lipid homeostazını ve bunun sağlık üzerindeki etkisini anlamak için çok önemlidir. Yüksek verimli nükleer manyetik rezonans (NMR) spektroskopisi gibi modern analitik teknikler, çeşitli kolesterol ölçümleri ve lipoprotein partikül çapları da dahil olmak üzere çok sayıda metabolit biyobelirtecinin ölçülmesini sağlayan ayrıntılı metabolik profillemeye olanak tanır.[9] Bu ileri düzey profilleme, tipik olarak toplam kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol ve trigliseritlere odaklanan geleneksel klinik lipid ölçümlerinden daha kapsamlı bir görünüm sunar.[1]Farklı lipoprotein partikülleri içindeki (örneğin, büyük LDL veya çok büyük HDL’de) serbest kolesterol gibi spesifik lipid türlerinin ölçülmesi, genlerin nedensel etkilerine daha yakın olabilecek ve böylece gen tanımlaması için değerli endofenotipler olarak hizmet edebilecek biyolojik olarak daha basit ölçüler sunar.[1]Bu tür ayrıntılı lipidomik analiz, lipid homeostazı ile bağlantılı binlerce genetik varyantın ve bunların koroner arter hastalığı gibi hastalıklarla olan fonksiyonel bağlantılarının ortaya çıkarılmasında etkili olmuştur.[1] Bu bilgiler, lipid metabolizmasının genetik yapısının ve bunun insan sağlığı üzerindeki sistemik sonuçlarının daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunur.
Kolesterol Sentezi ve Lipid Modifikasyonunun Metabolik Yolları
Section titled “Kolesterol Sentezi ve Lipid Modifikasyonunun Metabolik Yolları”Serbest kolesterolün sentezi ve modifikasyonu, lipid homeostazını koruyan karmaşık metabolik yolları içerir. Kolesterol biyosentezinde merkezi bir bileşen, mevalonat yolunda hızı sınırlayan bir adımı katalize eden ve bu nedenle metabolik düzenleme için önemli bir hedef olan HMGCR (HMG-CoA redüktaz)‘dir.[2] Kolesterolün ötesinde, daha geniş lipidom, uzun zincirli omega-3 ve omega-6 çoklu doymamış yağ asitleri ve 4,14-sfingadien gibi sfingoid bazlar gibi çeşitli yağ asitlerinin sentezini düzenleyen FADS1, FADS2 ve FADS3’ü içeren yağ asidi desatürazları gibi enzimler tarafından şekillendirilir.[13], [14], [15]Serin palmitoiltransferaz kompleksi, özellikleSPTLC3 alt birimi, kısa zincirli sfingoid bazlar üreterek lipid çeşitliliğine daha da katkıda bulunur ve spesifik enzimatik aktivitelerin hücresel fonksiyonlar için mevcut olan karmaşık lipidlerin spektrumunu nasıl belirlediğini gösterir.[16], [17]Bu biyosentetik ve modifikasyon yolları, uygun lipid seviyelerini sağlayan çeşitli mekanizmalarla sıkı bir şekilde kontrol edilir. Örneğin, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünün (LDLR) yıkımı, dolaşımdaki düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün (LDL-C) ve dolayısıyla genel kolesterol akışının temizlenmesini etkileyen bir enzim olanPCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) tarafından düzenlenir.[2] Sentez, alım ve katabolizma arasındaki denge çok önemlidir ve bozulmalar, belirli lipid türlerinin birikmesine yol açabilir ve bu metabolik süreçlerin birbirine bağlılığını vurgular.
Lipoprotein Dinamiği ve Sistemik Transport
Section titled “Lipoprotein Dinamiği ve Sistemik Transport”Serbest kolesterol ve diğer lipitler, sistemik dağılım ve uzaklaştırmayı sağlamak üzere dinamik olarak düzenlenen lipoproteinlerin bileşenleri olarak vücutta taşınır.APOB(Apolipoprotein B), çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve LDL partikülleri için kritik bir yapısal proteindir ve bunların birleşimi, salgılanması ve hücresel reseptörler tarafından tanınmasında temel bir rol oynar.[6], [18], [19] LDL ve VLDL’in hücreler tarafından alımı, aynı zamanda, düşük oksijen koşullarında VLDLR’nin (VLDL reseptörü) ekspresyonunu indükleyebilen ve böylece hücresel enerji durumunu lipit emilimine bağlayan hipoksi ile indüklenebilir faktör-1 (HIF-1) tarafından da etkilenir.[20]Bu etkileşimler, lipoprotein bileşiminin, reseptör kullanılabilirliğinin ve çevresel ipuçlarının toplu olarak kolesterol ve diğer lipitlerin sistemik dağılımını ve hücresel kullanılabilirliğini belirlediği karmaşık bir ağı vurgular.
Lipoproteinlerin birbirine dönüşümü ve yeniden modellenmesi, çeşitli temel enzimler ve transfer proteinleri tarafından kolaylaştırılır. Lipoprotein lipaz (LPL), şilomikronlar ve VLDL içindeki trigliseritleri hidrolize etmede ve doku alımı için yağ asitlerini serbest bırakmada önemli bir rol oynar.[21]Hepatik lipaz benzer şekilde trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) metabolizmasına katkıda bulunarak boyutlarını ve bileşimlerini etkiler.[22], [23] Ayrıca, CETP(kolesteril ester transfer proteini), HDL’den diğer lipoproteinlere kolesteril esterlerin transferini aracılık ederek ters kolesterol transport yolunu ve genel kolesterol dağılımını etkiler.[21] Enzimler ve yapısal proteinlerin bu karmaşık etkileşimi, lipitlerin verimli taşınmasını ve metabolik akışını sağlayarak, bireysel yolları lipit homeostazı için uyumlu bir sisteme entegre eder.
Lipid Homeostazının Genetik ve Transkripsiyonel Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Homeostazının Genetik ve Transkripsiyonel Düzenlenmesi”Serbest kolesterol seviyelerinin ve lipid metabolizmasının düzenlenmesi, genetik faktörlerden ve gelişmiş transkripsiyonel kontrol mekanizmalarından önemli ölçüde etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), toplam kolesterol (TC), HDL-C, LDL-C ve trigliserit (TG) dolaşım seviyeleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır ve lipid biyolojisinin altında yatan karmaşık bir genetik mimariyi ortaya koymuştur.[6], [24], [25] Yaygın varyantların ötesinde, nadir genetik varyantlar da metabolik biyobelirteçlerdeki bireysel farklılıklara önemli ölçüde katkıda bulunur; yerleşik GWAS sinyallerine yakın bazı genler, nadir varyant ilişkileri için zenginleşme gösterir ve lipid metabolizmasını ince ayar yapan efektör transkriptlerin varlığını düşündürür.[6] Bu çalışmalar, hem yaygın hem de nadir genetik varyasyonların toplu olarak lipid homeostazının karmaşık süreçlerini yönettiği hiyerarşik bir düzenleyici sistemin altını çizmektedir.
Transkripsiyonel düzenleme, genellikle spesifik transkripsiyon faktörlerinin ve geri bildirim döngülerinin aktivasyonu yoluyla lipid yollarını modüle etmede hayati bir rol oynar. Örneğin, ABCA6 geni kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir ve bu da kolesterol taşınması veya akış mekanizmalarındaki rolünü düşündürmektedir.[26] Benzer şekilde, HIF3A(Hipoksiyle indüklenebilir faktör 3 alfa) DNA metilasyonu ve bunun adipozite ile ilişkisi, epigenetik modifikasyonlar ile lipidle ilişkili özellikler arasında bir bağlantı olduğunu gösterir ve potansiyel olarak yağ depolanması ve metabolizmasında yer alan genlerin ekspresyonunu etkiler.[27], [28] Doğrudan gen aktivasyonundan epigenetik modifikasyonlara kadar uzanan bu düzenleyici mekanizmalar, lipid üretimi, taşınması ve kullanımı üzerinde çoklu kontrol katmanları sağlayarak hücresel ve sistemik metabolik dengeyi sağlar.
Kolesterol Yollarının Klinik Önemi ve Terapötik Modülasyonu
Section titled “Kolesterol Yollarının Klinik Önemi ve Terapötik Modülasyonu”Serbest kolesterol yollarının düzensizliği, başta kardiyovasküler hastalık (CVD) olmak üzere çeşitli hastalıklara önemli bir katkıda bulunmaktadır ve bu yolları terapötik müdahale için kritik hedefler haline getirmektedir. Genetik, epidemiyolojik ve klinik çalışmalardan elde edilen kapsamlı kanıtlar, LDL-K’yi düşürmek ile kardiyovasküler olay riskinin azalması arasında nedensel bir bağlantı olduğunu göstermektedir.[2], [21], [29] NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) ve HMGCRgibi kilit genlerde doğal olarak daha düşük LDL-K seviyelerine yol açan genetik polimorfizmler, koroner kalp hastalığı riskinin azalmasıyla ilişkilidir ve bu hedefleri terapötik stratejiler için doğrulamaktadır.[21] Bu anlayış, HMGCR’yi inhibe eden statinler ve LDLR yıkımını azaltan PCSK9 inhibitörleri dahil olmak üzere, her ikisi de LDL-K’yi etkili bir şekilde düşüren lipid düzenleyici tedavilerin geliştirilmesini sağlamıştır.[2] Hastalıkla ilgili mekanizmalara ilişkin daha fazla bilgi, ek terapötik fırsatları ve telafi edici yolları ortaya çıkarmıştır. Tipik olarak LPL’yi inhibe eden APOC3’teki (Apolipoprotein C3) işlev kaybı mutasyonları, daha düşük remnant kolesterol ve LDL-K’ye yol açarak kardiyovasküler riski azaltır.[30]Benzer şekilde, lipoprotein metabolizmasını düzenleyen bir protein olanANGPTL3’teki (Angiopoietin-like 3) eksikliğin koroner arter hastalığına karşı koruma sağladığı gösterilmiştir.[27], [31]Genetik varyasyonlardan nedenselliği çıkaran Mendelian randomizasyon çalışmaları tarafından sıklıkla desteklenen bu bulgular, faydalı sağlık sonuçları elde etmek için lipoprotein metabolizmasının belirli bileşenlerini hedefleme potansiyelini vurgulamakta ve hassas tıp yaklaşımları geliştirmek için bu yolları anlamanın önemini vurgulamaktadır.[2], [6]
Kardiyovasküler Risk Değerlendirmesi ve Prognozda Rolü
Section titled “Kardiyovasküler Risk Değerlendirmesi ve Prognozda Rolü”Serbest kolesterol, çeşitli lipoprotein partiküllerinin bir bileşeni olarak, kardiyovasküler riski değerlendirmede ve hastalık sonuçlarını öngörmede önemli bir rol oynar. Geleneksel lipid panelleri total, HDL ve LDL kolesterolüne odaklanırken, nükleer manyetik rezonans (NMR) spektroskopisi gibi teknikler kullanılarak elde edilen gelişmiş metabolomik profilleme yoluyla sıklıkla elde edilen serbest kolesterolün ayrıntılı ölçümleri, lipid metabolizmasının daha incelikli bir şekilde anlaşılmasını sağlar[1], [9]. Farklı lipoprotein alt fraksiyonlarındaki (örneğin, büyük LDL, büyük HDL) serbest kolesterol dahil olmak üzere bu ayrıntılı lipid profilleri, kardiyovasküler hastalık (CVD) gelişiminin anlaşılmasına katkıda bulunarak hastalık teşhisi ve prognozu için değerli biyobelirteçler olduğu gösterilmiştir[6], [32], [33]. Lipoprotein alt fraksiyonları bağlamında serbest kolesterol düzeylerini ve dağılımını anlamak, olumsuz kardiyovasküler olaylar için daha yüksek risk taşıyan bireyleri belirlemeye ve potansiyel olarak daha kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine rehberlik etmeye yardımcı olabilir (.[12]).
Tanısal Yarar ve Metabolik Sağlığın İzlenmesi
Section titled “Tanısal Yarar ve Metabolik Sağlığın İzlenmesi”Serbest kolesterolün ölçümü, tipik olarak plazma veya serum örneklerinden mutlak konsantrasyonda (mmol/L) ölçülür ve bir bireyin metabolik sağlığının değerlendirilmesinde tanısal yarar sağlar.[1], [9]Gelişmiş lipidomik profilleme platformları, standart klinik lipidlerin ötesinde kapsamlı bir değerlendirme sağlayarak, serbest kolesterol dahil olmak üzere yüzlerce lipid türünün hassas bir şekilde ölçülmesine olanak tanır (.[1]). Bu tür ayrıntılı metabolik bilgiler, lipid metabolizmasını düzenlemeyi amaçlayan yaşam tarzı müdahalelerinin veya farmakolojik tedavilerin etkinliğini izlemek için çok önemlidir. Örneğin, lipid düzenleyici tedavilerin veya diğer müdahalelerin etkisini araştıran çalışmalarda, araştırmacılar genellikle karıştırıcı etkilerden kaçınmak için lipid düşürücü ilaçlar kullanan bireyleri dışlar ve bu da bu biyobelirteçlerin terapötik değişikliklere duyarlılığını vurgular.[6], [7]
Genetik Bulgular ve Terapötik Etkileri
Section titled “Genetik Bulgular ve Terapötik Etkileri”Genetik araştırmalar, dolaşımdaki serbest kolesterol seviyeleriyle ilişkili spesifik lokusları ortaya çıkarmış, bu da biyolojik düzenlemesi ve potansiyel terapötik hedefleri hakkında fikir vermiştir. Örneğin,rs12130333 , rs55714927 gibi varyantlar ve diğer isimlendirilmemiş lokuslar, serbest kolesterol konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmiştir (.[8]). Serbest kolesterol üzerindeki bu genetik etkileri anlamak, lipid homeostazisinin ve hastalık durumlarındaki düzensizliğinin altında yatan mekanizmaları aydınlatmaya yardımcı olabilir (.[6]). Genomiği serbest kolesterol gibi biyobelirteçlerle entegre etmek, güçlü genetik desteğe sahip yeni terapötik hedefleri belirleyerek kardiyovasküler ilaç geliştirmeyi canlandırabilir ve potansiyel olarak daha etkili ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına yol açabilir (.[21], [34]).
References
Section titled “References”[1] Cadby, G et al. “Comprehensive genetic analysis of the human lipidome identifies loci associated with lipid homeostasis with links to coronary artery disease.”Nat Commun, vol. 13, no. 1, 2022, p. 3209.
[2] Richardson, T. G. et al. “Characterising metabolomic signatures of lipid-modifying therapies through drug target mendelian randomisation.” PLoS Biol, 2022.
[3] World Health Organization. “Cardiovasc Dis.” 2020. Available from: https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases/#tab=tab_1.
[4] Karjalainen, M. K., et al. “Genome-wide characterization of circulating metabolic biomarkers.” Nature, vol. 627, 2024, pp. 360–368.
[5] Fuller, H., et al. “Metabolic drivers of dysglycemia in pregnancy: ethnic-specific GWAS of 146 metabolites and 1-sample Mendelian randomization analyses in a UK multi-ethnic birth cohort.”Front Endocrinol (Lausanne), vol. 14, no. 1177695, 2023.
[6] Riveros-Mckay, F et al. “The influence of rare variants in circulating metabolic biomarkers.” PLoS Genet, vol. 16, no. 3, 2020, e1008630.
[7] Kettunen, J et al. “Genome-wide study for circulating metabolites identifies 62 loci and reveals novel systemic effects of LPA.” Nat Commun, vol. 7, 2016, p. 11122.
[8] Davis, J. P. et al. “Common, low-frequency, and rare genetic variants associated with lipoprotein subclasses and triglyceride measures in Finnish men from the METSIM study.”PLoS Genet, 2017. PMID: 29084231.
[9] Davyson, E et al. “Metabolomic Investigation of Major Depressive Disorder Identifies a Potentially Causal Association With Polyunsaturated Fatty Acids.”Biol Psychiatry, vol. 93, no. 7, 2023, pp. 605-616.
[10] Zambon, Alberto, et al. “Common variants in the promoter of the hepatic lipase gene are associated with lower levels of hepatic lipase activity, buoyant LDL, and higher HDL2 cholesterol.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 18, no. 11, 1998, pp. 1723-1729.
[11] Yazdanyar, Ali, and Xin-Cheng Jiang. “Liver phospholipid transfer protein (PLTP) expression with a PLTP-null background promotes very low-density lipoprotein production in mice.”Hepatology, vol. 56, no. 2, 2012, pp. 576-584.
[12] Petersen, AK et al. “Genetic associations with lipoprotein subfractions provide information on their biological nature.”Hum Mol Genet, vol. 21, no. 19, 2012, pp. 4432-44.
[13] Ameur, A. et al. “Genetic adaptation of fatty-acid metabolism: a human-specific haplotype increasing the biosynthesis of long-chain omega-3 and omega-6 fatty acids.” Am J Hum Genet, 2012.
[14] Koletzko, B. et al. “FADS1 and FADS2 polymorphisms modulate fatty acid metabolism.” Front Endocrinol (Lausanne), 2023.
[15] Jojima, K. et al. “Biosynthesis of the anti-lipid-microdomain sphingoid base 4,14-sphingadiene by the ceramide desaturase FADS3.” FASEB J., 2020.
[16] Hornemann, T. et al. “The SPTLC3 subunit of serine palmitoyltransferase generates short chain sphingoid bases.”J. Biol. Chem., 2009.
[17] Lone, M. A. et al. “Subunit composition of the mammalian serine-palmitoyltransferase defines the spectrum of straight and methyl-branched long-chain bases.”Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2020.
[18] MedlinePlus. “APOB gene national library of medicine (US): NIH.” NIH, 2021.
[19] Sniderman, A. D. et al. “Apolipoprotein B particles and cardiovascular disease: a narrative review.”JAMA Cardiol., 2019.
[20] Shen, G. et al. “Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) promotes LDL and VLDL uptake through inducing VLDLR under hypoxia.” Biochem J., 2012.
[21] Ference, B. A. et al. “Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis.”JAMA, 2016.
[22] Jansen, H., Verhoeven, A. J. M. & Sijbrands, E. J. G. “Hepatic lipase.” J. Lipid Res., 2002.
[23] Santamarina-Fojo, S. et al. “Hepatic lipase, lipoprotein metabolism, and atherogenesis.”Arterioscler. Throm. Vasc. Biol., 2004.
[24] Willer, C. J. et al. “Discovery and refinement of loci associated with lipid levels.” Nat. Genet., 2013.
[25] Klarin, D. et al. “Genetics of blood lipids among ~300,000 multi-ethnic participants of the Million Veteran Program.” Nat. Genet., 2018.
[26] van Leeuwen, E. M. et al. “Genome of The Netherlands population-specific imputations identify an ABCA6 variant associated with cholesterol levels.” Nat Genet, 2014.
[27] Wang, Q. et al. “Metabolic profiling of angiopoietin-like protein 3 and 4 inhibition: a drug-target Mendelian randomization analysis.” Eur Heart J, 2018.
[28] Pan, H. et al. “HIF3A association with adiposity: the story begins.” PLoS One, 2015.
[29] Silverman, M. G. et al. “Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis.”JAMA, 2016.
[30] Wulff, A. B. et al. “APOC3 Loss-of-Function Mutations, Remnant Cholesterol, Low-Density Lipoprotein Cholesterol, and Cardiovascular Risk: Mediation- and Meta-Analyses of 137 895 Individuals.”Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2018.
[31] Fernández-Ruiz, I. “ANGPTL3 deficiency protects from CAD.” Nat. Rev. Cardiol., 2017.
[32] Fischer, K et al. “Biomarker profiling by nuclear magnetic resonance spectroscopy for the prediction of all-cause mortality: an observational study of 19,634 individuals.”PLoS Med, vol. 11, no. 2, 2014, e1001606.
[33] Würtz, P et al. “Metabolite profiling and cardiovascular event risk: a prospective study of 3 population-based cohorts.”Circulation, vol. 131, no. 9, 2015, pp. 774-85.
[34] Holmes, MV et al. “Integrating genomics with biomarkers and therapeutic targets to invigorate cardiovascular drug development.”Nat Rev Cardiol, 2021.