Kırılganlık
Kırılganlık, fiziksel rezervde ve genel fonksiyonel kapasitede önemli bir düşüş ile karakterize, yaygın bir geriatrik sendromdur ve olumsuz sağlık sonuçlarına karşı artan hassasiyete yol açar. Normal yaşlanma veya engellilikten farklıdır ve birden fazla organ sisteminde azalmış fizyolojik dayanıklılık nedeniyle stres faktörlerine karşı artan duyarlılık durumunu temsil eder. Kırılganlık yaşayan bireyler genellikle istemsiz kilo kaybı, kendi bildirdiği tükenmişlik, güçsüzlük, yavaş yürüyüş hızı ve düşük fiziksel aktivite düzeyleri dahil olmak üzere bir semptom kümesi sergiler. Bu sendrom, bireyin yaşam kalitesini derinden etkiler ve hastaneye yatış, kurumsallaşma ve artan mortalitenin güçlü bir göstergesidir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kırılganlığın biyolojik temelleri karmaşıktır ve genetik yatkınlıkların ve çevresel faktörlerin çok yönlü bir etkileşimini içerir. Araştırmalar, kırılganlığın kronik düşük dereceli inflamasyon, hormonal dengesizlikler (endokrin disregülasyon), yaşa bağlı kas kaybı (sarkopeni) ve bağışıklık sistemi fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Genetik varyasyonların, bir bireyin bu biyolojik değişikliklere duyarlılığını etkilediği ve metabolizma, hücresel stres yanıtları ve doku onarım mekanizmaları ile ilgili kritik yolları etkilediği düşünülmektedir. Yaşlanan popülasyonları içeren çalışmalar, yaşlı yetişkinlerdeki çeşitli sağlık yörüngelerine katkıda bulunan çeşitli biyobelirteçleri ve genetik faktörleri sık sık araştırmaktadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Klinik açıdan bakıldığında, kırılganlığın tanımlanması, kişiselleştirilmiş sağlık hizmetleri stratejilerinin uygulanması için çok önemlidir. Sağlık hizmeti sağlayıcılarının, tıbbi tedavilerden, cerrahi işlemlerden veya akut hastalıklardan kaynaklanan komplikasyon riski yüksek olan yaşlı yetişkinleri tanımasına olanak tanır. Kırılganlığın değerlendirilmesi, ilaç yönetimi, kişiye özel rehabilitasyon programlarının geliştirilmesi ve bağımsızlığı korumayı ve dayanıklılığı artırmayı amaçlayan önleyici tedbirlerin uygulanmasıyla ilgili klinik kararlara bilgi sağlayabilir. Yapılandırılmış egzersiz rejimleri ve beslenme desteği gibi erken teşhis ve hedefe yönelik müdahaleler, ilerlemesini yavaşlatma ve zararlı etkilerini azaltma potansiyeline sahiptir.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Daha geniş bir toplumsal düzeyde, kırılganlık, büyük ölçüde yaşlanan nüfusun küresel demografik eğilimi nedeniyle önemli halk sağlığı sorunları sunmaktadır. Kırılganlığın ele alınması, sağlıklı yaşlanmayı teşvik etmek, sağlık sistemleri üzerindeki yükü hafifletmek ve yaşlı yetişkinlerin genel refahını iyileştirmek için çok önemlidir. Genetik ve çevresel belirleyicilerinin daha derinlemesine anlaşılması, kırılganlığı önlemek veya yönetmek için tasarlanmış etkili halk sağlığı politikalarının ve müdahalelerinin geliştirilmesine rehberlik edebilir, böylece daha uzun süre aktif ve bağımsız yaşamı destekleyebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Genetik çalışmalar, kırılganlık gibi karmaşık özellikleri araştıranlar da dahil olmak üzere, bulguların yorumlanmasını etkileyen önemli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla sık sık karşılaşır. Birçok başlangıç genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), küçük ila orta etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları güvenilir bir şekilde tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açabilen orta örneklem büyüklükleriyle yapılmıştır. Bu sınırlama, gerçek ilişkilerin gözden kaçabileceği yanlış negatif bulgular riskini artırır.[1] Aksine, bir GWAS’ta gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, doğası gereği yanlış pozitif ilişki potansiyelini artırır ve gerçek, ancak daha az penetran genetik etkileri istemeden gizleyebilen titiz istatistiksel eşikler gerektirir.[1] Genetik ilişkilerin doğrulanması, bağımsız kohortlarda tekrarlamaya kritik olarak bağlıdır, ancak çalışmalar sıklıkla değişken tekrarlama oranları bildirmektedir ve ilk bulguların yalnızca bir kısmı tutarlı bir şekilde doğrulanmaktadır.[1] Bu tekrarlama eksikliği, ilk raporlardaki gerçek yanlış pozitifler, çalışma kohortları arasındaki popülasyon özelliklerindeki önemli farklılıklar veya tekrarlama çalışmalarındaki yetersiz istatistiksel güç dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.[1] Ayrıca, önceki GWAS’lar genellikle yetersiz temsil veya genotiplenmiş belirteçlerle zayıf bağlantı dengesizliği nedeniyle gerçek nedensel varyantları veya genleri kaçırmış olabilecek 100K çip gibi sınırlı genomik kapsama sahip SNP dizileri kullanmıştır.[2] Farklı belirteç kümeleri kullanan çalışmalar arasında bulguları karşılaştırmak için imputasyona güvenmek, bildirilen ilişkilerin doğruluğunu etkileyebilecek imputasyon hataları potansiyelini de ortaya çıkarır.[3]
Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu”Çalışma kohortlarının demografik özellikleri, genetik bulguların genellenebilirliğine önemli sınırlamalar getirmektedir. Birçok erken GWAS, çoğunlukla beyaz Avrupa kökenli popülasyonlarda yapılmış olup, genellikle orta yaşlı ve yaşlı bireylerden oluşmaktadır.[1] Bu demografik homojenlik, bulguların daha genç popülasyonlara veya genetik yatkınlıkların, çevresel maruziyetlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği çeşitli etnik ve ırksal kökenlere sahip bireylere uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır.[1] Ek olarak, DNA örneği toplama zamanlaması gibi çalışma tasarımının belirli yönleri, hayatta kalma yanlılığını ortaya çıkarabilir ve belirli bir yaşa veya muayene noktasına kadar hayatta kalan bireyleri seçerek gözlemlenen genetik ilişkileri potansiyel olarak çarpıtabilir.[1] Sağlam genetik çalışmalar için kesin ve tutarlı fenotipleme esastır, ancak fenotip ölçümündeki zorluklar değişkenlik ve yanlış sınıflandırma getirebilir. Karmaşık özellikler, bazen onlarca yıla yayılan uzun süreler boyunca alınan ölçümlerin ortalaması alınarak karakterize edildiğinde, ölçüm teknolojilerindeki veya protokollerindeki değişiklikler sonuçları karıştırabilir.[4] Bu yaklaşım aynı zamanda, özelliği etkileyen genetik ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında tutarlı kaldığını varsayar ki bu doğru olmayabilir ve potansiyel olarak yaşa bağlı genetik etkileri veya fenotip üzerindeki gelişimsel etkileri maskeleyebilir.[4]
Hesaplanamayan Genetik ve Çevresel Faktörler
Section titled “Hesaplanamayan Genetik ve Çevresel Faktörler”Genetik varyantlar ve çevresel faktörler arasındaki etkileşim çok önemlidir, ancak karmaşık özellikleri anlamada önemli bir sınırlama sunarak genellikle yeterince araştırılmamıştır. Genetik varyantlar, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir, yani etkileri çevresel koşullar, beslenme alışkanlıkları veya yaşam tarzı faktörleri tarafından düzenlenebilir.[4] Bununla birlikte, birçok çalışma bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerini sistematik olarak araştırmamakta, potansiyel olarak temel biyolojik mekanizmaları gözden kaçırmakta ve genetik yatkınlıkların gerçek etkisini hafife almaktadır.[4] Gözlemlenen genetik ilişkiler tipik olarak karmaşık özelliklerdeki toplam varyasyonun yalnızca mütevazı bir oranını açıklamaktadır ve bu da önemli bir “kayıp kalıtılabilirliğe” işaret etmektedir. Bu açıklanamayan varyans, çok küçük bireysel etkilere sahip çok sayıda yaygın varyanta, daha nadir genetik varyantlara, yapısal genomik varyasyonlara veya ölçülmemiş çevresel faktörlere ve bunların genlerle etkileşimlerine atfedilebilir.[5] Gelecekteki araştırmalar, bu karmaşık genetik yapıları tam olarak aydınlatmak için daha büyük örneklem boyutları ve daha kapsamlı analitik çerçeveler gerektirecektir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bireyin kırılganlık gibi karmaşık durumlara yatkınlığında önemli bir rol oynar; kırılganlık, birden fazla fizyolojik sistemde düşüşü içerir. Birçok tek nükleotid polimorfizmi (SNP), bağışıklık yanıtları ve nörolojik fonksiyondan hücresel enerji ve yapısal bütünlüğe kadar çeşitli biyolojik yollar üzerindeki etkileri açısından araştırılmaktadır. Bu varyantlar, gen aktivitesini veya protein fonksiyonunu ince bir şekilde değiştirebilir ve bireyin yaşa bağlı düşüşe karşı direncini etkileyebilir.
HLA-DQB1’in yakınındaki rs9275160 gibi bağışıklıkla ilgili genlerin yakınındaki varyantlar özellikle ilgi çekicidir. HLA-DQB1, antijenleri T hücrelerine sunmak ve bağışıklık yanıtlarını düzenlemek için gerekli olan Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) sınıf II’nin bir bileşenidir; buradaki varyasyonlar, kırılganlıkta yaygın bir özellik olan bağışıklık düzenlemesini ve kronik inflamasyonu etkileyebilir. Nörolojik sağlık da kritik öneme sahiptir; HTT (Huntingtin) gibi genler, nöron gelişimi ve sürdürülmesinde geniş rollere sahiptir ve rs82334 nöronal dayanıklılığı ince bir şekilde etkileyebilir. Benzer şekilde, SYT14 (Synaptotagmin 14) sinaptik vezikül füzyonunda ve nörotransmitter salınımında yer alır ve rs12739243 ’yi sinaptik plastisite ve iletişim için potansiyel olarak önemli kılar; bu da bilişsel ve motor fonksiyonların korunması için hayati öneme sahiptir. Beyin gelişimi ve motor kontrolü için çok önemli bir transkripsiyon faktörü olan FOXP2 (Forkhead Box P2) ve varyantı rs2396766 , bu fonksiyonların altında yatan nöral yolları etkileyebilir. Ayrıca, temel bir postsinaptik adhezyon molekülü olan NLGN1 (Neuroligin 1), sinaps oluşumu ve fonksiyonu için gereklidir; rs583514 sinaptik gücü ve ağ bütünlüğünü etkileyebilir. Bu genler toplu olarak, bağışıklık yanıtını ve nöronal fonksiyonu etkileyen varyasyonların kırılganlığın karmaşık fenotipine nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.[6] Hücresel enerji ve yapısal bütünlük, genel fizyolojik fonksiyon ve dayanıklılık için temeldir. LRPPRCgeni (Lösin-Zengin PPR-Motif İçeren), mitokondriyal gen ekspresyonu ve hücresel solunum için hayati öneme sahiptir ve enerji üretiminde temel bir rol oynar.rs4952693 gibi bir varyant, mitokondriyal verimliliği etkileyebilir, doğrudan hücresel enerji seviyelerini etkileyebilir ve kırılganlığın yaygın özellikleri olan yorgunluğa ve kas güçsüzlüğüne katkıda bulunabilir.ANK3 (Ankyrin 3), özellikle nöronlarda iyon kanallarını ve hücre adezyon moleküllerini düzenlemek için gerekli olan bir iskele proteini olan ankyrin-G’yi kodlar. rs4146140 , yaşlanmada motor kontrolünü ve bilişsel fonksiyonu korumak için önemli olan nöronal uyarılabilirliği ve sinir ağlarının stabilitesini etkileyebilir.[7]Ek olarak, potansiyel bir potasyum kanalı geninin (örneğinKC6) ve psödogen NPM1P1’in yakınındaki bölge rs8089807 ’yiiçerir. Potasyum kanalları, kas ve sinir hücrelerinde hücresel uyarılabilirliği düzenlemek için çok önemlidir ve buradaki varyasyonlar, fiziksel kırılganlıkla ilgili olan kas gücünü, koordinasyonu ve kardiyak fonksiyonu etkileyebilir.[8] Düzenleyici elementler ve hücre iskeleti bileşenleri de bir bireyin fizyolojik rezervine katkıda bulunur. SEMA3F-AS1 geni, bir antisens uzun kodlayıcı olmayan RNA’dır ve nöronal yönlendirme ve doku gelişiminde yer alan SEMA3F genini potansiyel olarak etkileyerek gen ekspresyonunda düzenleyici bir rol olduğunu düşündürmektedir. Bu nedenle rs2071207 , bu gelişimsel veya sürdürme yollarını modüle ederek dokuların ve organ sistemlerinin yaşa bağlı düşüşe karşı direncini etkileyebilir. Benzer şekilde, NIHCOLE’ü (aktin hücre iskeleti organizasyonunda potansiyel olarak yer alan bir gen) ve psödogen RNU6-334P’yi kapsayan bölge rs1363103 ’uiçerir. Aktin hücre iskeletini etkileyen varyantlar, hücresel morfolojiyi, migrasyonu ve kas kasılmasını etkileyebilir; bunlar fiziksel fonksiyon ve hareketlilik için temeldir. Hücresel yapıya ve düzenleyici ağlara yapılan bu genetik katkılar, kırılganlığa yatkınlığı anlamak için kritik öneme sahiptir.[9]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9275160 | HLA-DQB1 - MTCO3P1 | frailty measurement complement C4 measurement prostate carcinoma |
| rs82334 | HTT | frailty measurement |
| rs12739243 | SYT14 | frailty measurement smoking status measurement |
| rs2396766 | FOXP2 | frailty measurement gastroesophageal reflux disease |
| rs583514 | NLGN1 | frailty measurement pain |
| rs8089807 | KC6 - NPM1P1 | frailty measurement |
| rs4146140 | ANK3 | frailty measurement |
| rs4952693 | LRPPRC | frailty measurement |
| rs2071207 | SEMA3F-AS1 | frailty measurement |
| rs1363103 | NIHCOLE - RNU6-334P | frailty measurement wellbeing measurement attention deficit hyperactivity disorder, bipolar disorder, autism spectrum disorder, schizophrenia, major depressive disorder insomnia |
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Kırılganlık, genellikle birden fazla organ sisteminde fizyolojik rezervde bir azalma ile karakterize edilen, olumsuz sağlık sonuçlarına karşı artan bir savunmasızlık durumunu temsil eder. Bu karmaşık özelliğin biyolojik temelleri, genetik yatkınlıklar, hücresel süreçler ve zamanla biriken sistemik bozukluklar arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir.
Sistemik Enflamasyon ve Metabolik Disregülasyon
Section titled “Sistemik Enflamasyon ve Metabolik Disregülasyon”Kronik düşük dereceli enflamasyon, kırılganlıkla ilişkili fizyolojik düşüşe önemli bir katkıda bulunur ve C-reaktif protein (CRP) ve tümör nekroz faktör-alfa (TNF-alpha) gibi enflamatuar biyobelirteçlerin yüksek seviyeleri olarak kendini gösterir.[1] CD40 ligandı, osteoprotegerin ve P-selektin dahil olmak üzere diğer enflamatuar belirteçler de bu sistemik enflamatuar durumu yansıtır.[1] Bu kalıcı enflamatuar sinyaller, normal hücresel fonksiyonları bozar ve doku hasarına katkıda bulunarak vücudun homeostazı sürdürme yeteneğini bozan kronik bir stres ortamı yaratır. Ayrıca, IL6R gibi genlerdeki genetik varyasyonlar plazma CRP seviyelerini etkileyebilir ve enflamatuar yanıtlara genetik bir bileşeni vurgular.[10]Metabolik disregülasyon, lipid ve glikoz metabolizması gibi temel süreçleri etkileyerek sistemik enflamasyonla yakından iç içedir. Leptin reseptörü (LEPR), HNF1A ve GCKR gibi genler, metabolik yollarda rol oynar ve plazma CRP seviyeleriyle ilişkiler gösterir, bu da ortak bir düzenleyici ağa işaret eder.[10] Örneğin, GCKR’deki polimorfizmler, yüksek açlık serum trigliseritleri, değişmiş insülin duyarlılığı ve tip 2 diyabet riskinin azalması ile bağlantılıdır ve metabolik sağlıkta rolünü vurgular.[10]Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliseritlerin anormal seviyeleri ile karakterize edilen dislipidemi dahil olmak üzere bu temel metabolik dengelerdeki bozulmalar, tehlikeye atılmış bir fizyolojik duruma katkıda bulunur.[5]
Genetik Mimari ve Gen Regülasyonu
Section titled “Genetik Mimari ve Gen Regülasyonu”Yaşa bağlı birçok sağlık özelliğinin altında yatan genetik mimari, toplu olarak hastalık yatkınlığına ve fizyolojik fonksiyona katkıda bulunan çok sayıda yaygın genetik varyantı içerir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, poligenik dislipidemiyi de içeren karmaşık özelliklerle ilişkili çoklu lokusları tanımlamıştır; burada birçok lokustaki yaygın varyantlar lipid konsantrasyonlarını etkiler.[5] Bu genetik varyasyonlar genellikle, genlerin ve bunlara karşılık gelen protein ürünlerinin ekspresyon seviyelerini doğrudan etkileyebilen cis-etkili düzenleyici varyantlar gibi düzenleyici mekanizmalar yoluyla etki eder.[1] Dikkat çekici bir örnek, CRP geni ile CRP protein konsantrasyonu arasında gözlemlenen güçlü ilişkidir ve genetik faktörlerin biyobelirteç seviyelerini nasıl doğrudan şekillendirdiğini gösterir.[1]Protein bolluğunu etkilemenin ötesinde, genetik varyantlar hücre sinyalini ve düzenleyici ağları da etkileyebilir. Bir monosit kemoatraktan proteini kodlayanCCL2 gibi genlerdeki polimorfizmler, bu molekülün serum seviyeleri ile ilişkilidir ve bağışıklık hücresi alımını ve inflamatuar süreçleri etkiler.[6] Boyu etkileyen HMGA2 ve vücut kitle indeksini ve obeziteyi etkileyen FTO gibi genlerdeki varyantlar da dahil olmak üzere çeşitli genetik yapı, genetik yatkınlıkların genel sağlık ve dayanıklılığı etkileyebilecek çok çeşitli fizyolojik özelliklere nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.[6]
Hücresel Biyoenerjetik ve Homeostatik Bakım
Section titled “Hücresel Biyoenerjetik ve Homeostatik Bakım”Hücresel biyoenerjetiği korumak ve hücresel strese etkin bir şekilde yanıt vermek, fizyolojik fonksiyonun korunması için kritiktir. Glutatyon S-transferaz süpergen ailesindeki enzimler, örneğin GSTM1’den GSTM5’e kadar, detoksifikasyon süreçlerinde hayati bir rol oynayarak hücreleri oksidatif hasardan korur.[6] Bu genlerdeki genetik polimorfizmler, aktivitelerini ve dolayısıyla bir bireyin oksidatif strese ve bunun aşağı akış etkilerine duyarlılığını etkileyebilir.[6] Yağ asidi işlenmesinin karmaşık yolları da dahil olmak üzere uygun hücresel metabolizma, hücresel sağlık için de gereklidir.
FADS1 gen kümesi, hücre zarlarının önemli bileşenleri olan uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin metabolizması için merkezi öneme sahiptir.[11] FADS1 içindeki genetik varyasyonlar, bu metabolik dönüşümlerin verimliliğini etkileyebilir, belirli yağ asitlerinin mevcudiyetini etkileyebilir ve dolayısıyla nöronal membran akışkanlığı gibi hücresel fonksiyonları etkileyebilir.[11]Ayrıca, K vitamini (fillokinon ve karboksilatlanmamış osteokalsin) ve D vitamini (25(OH)D) konsantrasyonları dahil olmak üzere vücudun vitamin durumu, kemik sağlığından bağışıklık fonksiyonuna ve metabolik düzenlemeye kadar çok sayıda fizyolojik süreç için gereklidir.[1]
Çoklu Organ Sistemi Gerilemesi ve Fonksiyonel Bütünlük
Section titled “Çoklu Organ Sistemi Gerilemesi ve Fonksiyonel Bütünlük”Kırılganlığın ilerlemesi, çoklu birbirine bağlı organ sistemlerinde kümülatif bir gerilemeyi içerir ve genel fonksiyonel kapasitede bir azalmaya yol açar. Kardiyovasküler sistem özellikle savunmasızdır; artmış karotis intima-media kalınlığı ile karakterize subklinik ateroskleroz, arter duvarı kalınlaşmasının bir belirteci olarak hizmet eder.[2]Bozulmuş brakiyal arter endotel fonksiyonu ve değişmiş ekokardiyografik boyutlar, kardiyovasküler tehlikeyi daha da yansıtır.[4] Beyin natriüretik peptid gibi natriüretik peptidler, kardiyak stresi ve fonksiyonu gösteren önemli biyobelirteçler olarak hizmet eder.[1]Kardiyovasküler sistemin ötesinde, yükselmiş aspartat aminotransferaz ve alanin aminotransferaz seviyeleri ile belirtilen karaciğer fonksiyonundaki bozulmalar, daha geniş sistemik sorunları gösterebilir.[1] Sinir sisteminin bütünlüğü de hayati öneme sahiptir; Slit gibi genler, oluşumu ve sürdürülmesindeki rolleri düşündürmektedir.[4] Bu organa özgü değişikliklerin toplu etkisi, metabolik düzensizlikten kalpteki ve diğer hayati organlardaki yapısal ve fonksiyonel gerilemelere kadar, vücudun stres faktörlerine dayanma ve fonksiyonel bağımsızlığı sürdürme yeteneğini azaltır ve sonuçta kırılganlığın klinik belirtisine katkıda bulunur.
Metabolik Düzensizlik ve Enerji Homeostazı
Section titled “Metabolik Düzensizlik ve Enerji Homeostazı”Kırılganlık, çeşitli metabolik yollardaki düzensizlikten derinden etkilenir ve bu da enerji homeostazının ve hücresel fonksiyonun bozulmasına yol açar. Poligenik dislipidemiyaya katkıda bulunan genetik varyantlar tanımlanmıştır ve bunlar, enerji depolama ve taşınmasının kritik bileşenleri olan düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ve trigliseritlerin plazma konsantrasyonlarını etkiler.[5] Örneğin, trigliserit metabolizmasında rol oynayan bir gen olan insan APOC3’teki bir null mutasyonunun, olumlu bir plazma lipid profili ve potansiyel kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir.[12] Benzer şekilde, ANGPTL3 ve ANGPTL4’teki varyasyonlar lipid metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynar ve bazı varyantlar trigliseritleri azaltır ve HDL seviyelerini artırır.[3] Bu lipid dengesizlikleri hücresel enerji tedarikini bozabilir, mitokondriyal disfonksiyona katkıda bulunabilir ve doku onarım mekanizmalarını bozabilir; bunların hepsi kırılganlığın ilerlemesi için merkezi öneme sahiptir.
Lipid metabolizmasının ötesinde, glikoz ve ürik asit dahil olmak üzere diğer metabolik yollar da rol oynamaktadır. Glukokinaz düzenleyici proteini kodlayanGCKRgeni, glikoz metabolizmasını inflamatuar yanıtlara bağlayan plazma C-reaktif protein seviyeleri ile ilişkilidir.[10] Ayrıca, GLUT9 olarak da bilinen SLC2A9geni, bir ürat taşıyıcısı olarak işlev görür ve serum ürik asit konsantrasyonlarını ve atılımını etkiler.[13]Ürik asit metabolizmasının düzensizliği, oksidatif strese ve inflamasyona katkıda bulunabilir ve kırılganlıkla ilişkili hücresel hasarı daha da kötüleştirebilir. Genomik çalışmalar ayrıca, genetik yatkınlıkların metabolik akışı nasıl değiştirebileceğini ve hastalık etiyolojisine nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulayan,FADS1gibi enzimlerin ve orta zincirli açil-CoA dehidrojenaz (MCAD) enziminin dolaylı substratları olan yağ asitleri ve açilkarnitinler dahil olmak üzere insan serumundaki genetik varyantlar ve metabolit profilleri arasındaki ilişkileri de ortaya koymuştur.[11]
Enflamasyon ve Hücresel Sinyalizasyon Ağları
Section titled “Enflamasyon ve Hücresel Sinyalizasyon Ağları”Kronik düşük dereceli inflamasyon, karmaşık hücresel sinyalizasyon ağları tarafından yönlendirilen kırılganlığın bir özelliğidir. Plazma C-reaktif protein (CRP), önemli bir inflamatuvar biyobelirteç, LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR dahil olmak üzere metabolik sendrom yollarıyla ilişkili lokuslarla ilişkilidir.[10] Örneğin, IL6Rlokusu, inflamatuvar kaskadlarda merkezi bir sitokin olan interlökin-6 (IL-6) sinyalini etkiler ve reseptör aktivasyonunun ve sonraki hücre içi sinyalleşmenin sistemik inflamasyona nasıl katkıda bulunduğunu gösterir.[10] Ayrıca, CCL2’deki (monosit kemoatraktan protein-1’i kodlayan) polimorfizmler, serum monosit kemoatraktan seviyeleriyle bağlantılıdır, immün hücre alımını modüle eder ve inflamatuvar süreçlere katkıda bulunur.[14] Mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu gibi hücre içi sinyalizasyon kaskadları, hücrelerin stres ve inflamasyona verdiği yanıtlar için kritiktir. TRIB1’deki (MAPK kaskadlarını düzenlemede yer alan bir gen) gibi genetik varyasyonlardan potansiyel olarak etkilenen bu yollardaki düzensizlik, değişmiş hücresel proliferasyona, farklılaşmaya ve sağkalıma yol açabilir ve kırılganlıkta doku hasarına ve bozulmuş rejeneratif kapasiteye katkıda bulunabilir.[3] Fosfodiesteraz 5A (PDE5A) ve klorür kanalı CFTRgibi diğer sinyal bileşenleri de vasküler düz kas hücre fonksiyonunda ve endotel aktivitesinde rol oynar ve bunların düzensizliği, sıklıkla kırılganlıkla birlikte görülen kardiyovasküler patolojilere katkıda bulunabilir.[15]
Kırılganlıkta Genetik ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Kırılganlıkta Genetik ve Düzenleyici Mekanizmalar”Genetik ve düzenleyici mekanizmalar, gen ifadesini ve protein fonksiyonunu kontrol ederek kırılganlığın yatkınlığını ve ilerlemesini destekler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), belirli proteinlerin bolluğunu etkileyen genetik varyantlar olan çok sayıda protein kantitatif özellik lokusu (pQTL) belirlemiştir.[6] Bu pQTL’ler temel bir düzenleyici mekanizmayı temsil eder, çünkü değişen protein seviyeleri, bağışıklık yanıtı veya metabolik akı gibi kırılganlıkla ilgili yol aktivitesini ve hücresel fenotipleri derinden etkileyebilir. Örneğin, HMGA2 (boy ile ilişkili) ve FTO(vücut kitle indeksi ve obezite ile ilişkili) gibi genlerdeki yaygın varyantlar, genetik yatkınlıkların genellikle kırılganlıkla bağlantılı olan karmaşık özellikleri nasıl etkilediğini vurgulamaktadır.[6] Transkripsiyon faktörü düzenlemesi, inflamatuar ve metabolik durumlarla ilişkili gen ekspresyon modellerini düzenlemede önemli bir rol oynar. Örneğin, transkripsiyon faktörü HNF-1 (Hepatosit Nükleer Faktör 1), genetik düzenlemeyi doğrudan inflamatuar belirteç üretimine bağlayarak, insan C-reaktif protein promoterinin sinerjik trans-aktivasyonunda yer alır.[16] Dahası, HNF1A geni kendisi metabolik sendrom yollarının bir parçasıdır ve plazma C-reaktif proteini ile ilişkilidir; bu da transkripsiyon faktörlerindeki genetik varyasyonların inflamatuar ve metabolik yolları modüle edebileceği hiyerarşik bir düzenleyici kontrolü göstermektedir.[10] Gen düzenlemesi ve protein modifikasyonunu kapsayan bu düzenleyici katmanlar, toplu olarak hücresel direnci ve kırılganlığa katkıda bulunan stres faktörlerine karşı savunmasızlığı belirler.
Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Ortaya Çıkan Fenotipler
Section titled “Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Ortaya Çıkan Fenotipler”Kırılganlık, yalnızca bireysel yolak işlev bozukluklarının toplamı değil, sistem düzeyinde entegrasyon ve çoklu biyolojik ağlar arasındaki çapraz etkileşimden kaynaklanan ortaya çıkan bir özelliktir. Yürüme yeteneği gibi fonksiyonel yeteneklerdeki azalmanın, epidemiyolojik gözlemleri geriatri pratiği ile birleştiren çoklu etkileşimli alt sistemlerden etkilendiği anlaşılmaktadır.[17]Örneğin, değişmiş lipid profilleri veya glikoz metabolizması gibi metabolik disregülasyon, inflamatuvar sinyal yolaklarını doğrudan etkileyebilir ve hücresel hasarı şiddetlendiren ve iyileşmeyi bozan bir geri bildirim döngüsü oluşturabilir. Bu yolak çapraz etkileşimi, bir sistemdeki dengesizliklerin diğerleri arasında nasıl kademeli olarak yayılabileceğini ve fizyolojik rezervde sistemik bir düşüşe yol açabileceğini vurgulamaktadır.
Genetik faktörlerin, metabolik yolakların ve inflamatuvar ağların karmaşık etkileşimi, bir bireyin çok faktörlü hastalıklara ve dolayısıyla kırılganlığa yatkınlığını etkileyen farklı “metabotiplere” katkıda bulunur.[11]Bu ağ etkileşimleri, genetik varyantların temel düzenleyici mekanizmaları etkilediği, bunun da tüm yolakların aktivitesini modüle ettiği ve sonuçta kırılganlığın makroskobik klinik belirtisini etkilediği hiyerarşik düzenlemeyi içerir. Kırılganlığın ortaya çıkan özellikleri, örneğin azalmış dayanıklılık ve stres faktörlerine karşı artmış kırılganlık, bu entegre biyolojik sistemlerin kümülatif bozulmasından kaynaklanır ve bu da onu altta yatan moleküler ve hücresel mekanizmalarının bütüncül bir şekilde anlaşılmasını gerektiren karmaşık bir sendrom haline getirir.
References
Section titled “References”[1] Benjamin EJ et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. 2007. PMID: 17903293.
[2] O’Donnell, Christopher J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 65.
[3] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, Feb. 2008, pp. 189-97.
[4] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, Oct. 2007, p. 73.
[5] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, Dec. 2008, pp. 1426-31.
[6] Melzer D et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet. 2008. PMID: 18464913.
[7] McArdle PF et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum. 2008. PMID: 18759275.
[8] Yuan X et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet. 2008. PMID: 18940312.
[9] Wilk JB et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet. 2007. PMID: 17903307.
[10] Ridker, P. M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKRassociate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, May 2008, pp. 1185-92.
[11] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, Nov. 2008, p. e1000282.
[12] Pollin, T. I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5908, Dec. 2008, pp. 1702-5.
[13] Li, S., et al. “The GLUT9gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, Nov. 2007, p. e194.
[14] McDermott, D. H., et al. “CCL2 polymorphisms are associated with serum monocyte chemoattractant.”Circulation, vol. 112, no. 8, Aug. 2005, pp. 1116-23.
[15] Kim, D., et al. “Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling.”J Mol Cell Cardiol, vol. 38, no. 1, Jan. 2005, pp. 175-184.
[16] Toniatti, C., et al. “Synergistic trans-activation of the human C-reactive protein promoter by transcription factor HNF-1 binding at two distinct sites.”EMBO J, vol. 9, no. 13, Dec. 1990, pp. 4467-75.
[17] Ferrucci, L., et al. “Subsystems contributing to the decline in ability to walk: bridging the gap between epidemiology and geriatric practice in the InCHIANTI study.” J Am Geriatr Soc, vol. 48, no. 12, Dec. 2000, pp. 1618-25.