Formiminoglutamat

Formiminoglutamat (FIGLU), histidin amino asidinin katabolizmasında (yıkımında) ara ürün olarak görev yapan organik bir bileşiktir. Normal metabolik yolda, FIGLU glutamat ve 5-formimino-tetrahidrofolata dönüştürülür. Bu dönüşüm, formiminotransferaz siklodeaminaz enzimi tarafından katalizlenir; bu süreç, folatın (B9 vitamini) bir türevi olan tetrahidrofolatın varlığına kritik olarak bağlıdır.

Klinik Önemi

FIGLUkonsantrasyonu, biyolojik sıvılarda, özellikle idrarda, bir bireyin beslenme durumu hakkında değerli bilgiler sağlayabilir. Yüksek FIGLU seviyeleri, özellikle histidin ile yapılan bir diyet yüklemesi (histidin yükleme testi olarak bilinir) sonrası, folat eksikliğinin klasik bir biyokimyasal göstergesidir. Folat seviyeleri yetersiz olduğunda, formiminotransferaz siklodeaminaz enzimi optimal şekilde işlev göremez, bu da metabolize olmamış FIGLU’nun birikimine ve ardından atılımına yol açar. Bu tanısal yaklaşım, yetersiz folat depolarına sahip bireylerin belirlenmesine yardımcı olur.

Sosyal Önem

Folat, DNA sentezi ve onarımı, hücre bölünmesi ve kırmızı kan hücresi oluşumu dahil olmak üzere çok sayıda vücut fonksiyonu için hayati öneme sahip temel bir vitamindir. Folat eksikliği, megaloblastik anemi gibi önemli sağlık sorunlarına yol açabilir ve yenidoğanlarda nöral tüp defektleri ile güçlü ilişkisi nedeniyle özellikle gebelik sırasında endişe vericidir. Bu nedenle, FIGLU gibi belirteçler aracılığıyla folat eksikliğinin tespiti, olumsuz sağlık sonuçlarını önlemek ve genel refahı teşvik etmek, özellikle de risk altındaki popülasyonlarda zamanında beslenme müdahalelerini, diyet düzenlemelerini ve takviye programlarını mümkün kılarak önemli halk sağlığı önemine sahiptir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), doğası gereği örneklem büyüklükleri ile sınırlıdır; bu durum, özellikle küçük etki büyüklüğüne sahip genetik varyantlar için ilişkileri sağlam bir şekilde tespit etmek için gereken istatistiksel gücü etkileyebilir.^[1] Bu kısıtlama, analizler cinsiyetler arasında birleştirildiğinde gözden kaçabilecek cinsiyete özgü etkiler gibi gerçek genetik ilişkilerin eksik tespit edilmesine yol açabilir.^[2] Sonuç olarak, yayımlanan bulgular öncelikli olarak en güçlü istatistiksel sinyalleri temsil edebilir ve diğer birçok katkıda bulunan genetik faktörün karakterize edilmeden kalmasına neden olabilir.

Ayrıca, bu çalışmaların genomik kapsamı genellikle kullanılan spesifik SNP dizileri ve imputasyon için HapMap gibi referans panellerine bağımlılıkları nedeniyle sınırlıdır; bu da bazı genlerin veya düzenleyici bölgelerin atlanabileceği anlamına gelir.^[2] İmputasyon genomik kapsamı genişletse de, bir derece belirsizlik yaratır; bazı analizlerde impute edilmiş alleller için tahmini hata oranları %1,46 ila %2,14 arasında değişmektedir.^[3] SNP kapsamındaki ve imputasyon doğruluğundaki bu kısıtlamalar, tanımlanan ilişkilerin hassasiyetini etkileyebilir ve karmaşık özelliklerin gerçek temel genetik mimarisini potansiyel olarak gizleyebilir. GWAS bulgularının nihai doğrulanması, bağımsız kohortlarda replikasyona kritik ölçüde bağlıdır, zira başlangıçtaki ilişkiler, özellikle mütevazı istatistiksel desteğe sahip olanlar, bazen şişirilmiş olabilir veya yanlış pozitifleri temsil edebilir.^[4] Etki büyüklükleri genellikle çok aşamalı çalışmaların belirli aşamalarından tahmin edilir; bu da yorumlarını ve geniş genellenebilirliklerini etkileyebilir.^[3] Farklı popülasyonlarda tutarlı replikasyon olmaksızın, tanımlanan genetik varyantların sağlamlığı ve klinik faydası belirsizliğini korur ve daha fazla doğrulama gerektirir.

Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon

Birçok genetik çalışmadaki önemli bir sınırlama, Avrupa veya Kafkas kökenli popülasyonlara baskın bir şekilde odaklanılmasıdır.^[5] Bu kısıtlı demografik yapı, genetik mimarilerin, allel frekanslarının ve bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) kalıplarının önemli ölçüde farklılık gösterebildiği diğer etnik gruplara bulguların genellenebilirliğini ciddi şekilde sınırlar. Sonuç olarak, tanımlanan genetik ilişkilendirmeler evrensel olarak uygulanamayabilir; bu da adil sağlık içgörüleri sağlamak ve popülasyona özgü genetik faktörleri tanımlamak için daha çeşitli popülasyonlarda ileri araştırmaları gerektirmektedir.

Fenotiplerin doğru ve tutarlı ölçümü, güvenilir genetik ilişkilendirme çalışmaları için de çok önemlidir, ancak değişkenlik çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir. Örneğin, serum belirteçlerinin seviyelerinin kan alma zamanından ve menopoz durumundan etkilendiği bilinmektedir; bu durum, tüm katılımcılar arasında sıkı bir şekilde kontrol edilmezse potansiyel olarak karıştırıcı etkiler ortaya çıkarabilir.^[6] Ayrıca, birçok biyolojik özellik normal dağılım göstermez; bu da, gerekli olsalar da ilişkilendirmelerin doğrudan yorumlanabilirliğini etkileyebilecek karmaşık istatistiksel dönüşümler gerektirir.^[5] Fenotip değerlendirmesindeki bu tür metodolojik varyasyonlar ve doğal karmaşıklıklar, gürültüye neden olabilir ve gerçek genetik sinyalleri tespit etme gücünü azaltarak, ilişkilendirmelerin genel geçerliliğini etkileyebilir.

Çevresel Karıştırıcılar ve Mevcut Bilgi Boşlukları

Bazı çalışmalar sigara içme durumu, vücut kitle indeksi (BMI) ve ilaç kullanımı gibi çevresel ve yaşam tarzı faktörlerini hesaba katmaya veya gen-çevre etkileşimi analizleri yapmaya çalışsa da, genetik olmayan etkilerin tüm yelpazesini yakalamak zor olmaya devam etmektedir.^[5]Ölçülemeyen veya yetersiz kontrol edilen çevresel karıştırıcılar, genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir veya yanlış bir şekilde güçlendirebilir, bu da genler ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimin eksik anlaşılmasına yol açar. Bu karmaşıklık, genetik ve çevresel faktörlerin özellik varyasyonu ve hastalık riskine olan kesin katkılarını ayrıştırmanın devam eden zorluğunu vurgulamaktadır.

Çeşitli özelliklerle ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, birçok karmaşık özellik için kalıtımın önemli bir kısmı sıklıkla açıklanamamış kalmaktadır.^[7] Bu “kayıp kalıtım”, mevcut GWAS yöntemlerinin nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere tüm katkıda bulunan genetik faktörleri tam olarak yakalayamayabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, özellikler üzerinde etki ettikleri kesin biyolojik mekanizmaları aydınlatmak için sıklıkla fonksiyonel doğrulama gerektirir; bu da daha fazla deneysel ve mekanistik araştırmalarla ele alınması gereken kritik bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.^[4]

Varyantlar

Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) olarak bilinen genetik varyasyonlar, metabolizma, gelişim ve hastalık duyarlılığındaki bireysel farklılıklarda önemli bir rol oynamaktadır. Birçok varyantın geniş etkileri olsa da, bazıları doğrudan belirli metabolik yollarla ilişkilidir; histidin katabolizmasında önemli bir ara ürün ve folat durumunun bir göstergesi olan formiminoglutamat (FIGLU) içerenler gibi. Yüksek FIGLU varlığı, genellikle glutamata dönüşümü için gerekli olan tetrahidrofolatta fonksiyonel bir eksikliğe işaret eder.

FTCD (Formiminotransferase Cyclodeaminase) geni, rs398124234 gibi varyantlarla, tek karbon metabolizması yolunda doğrudan yer alan, özellikle formiminoglutamatın işlenmesinden sorumlu kritik bir enzimi kodlar. Bu enzim, FIGLU’nun glutamat ve 5,10-meteniltetrahidrofolata dönüşümünü katalize eder; bu süreç yeterli tetrahidrofolat seviyelerine bağlıdır.FTCD’deki bir varyanttan kaynaklanan bozulmuş aktivite, özellikle bir histidin yüklemesinden sonra idrarda sıklıkla saptanabilen FIGLU birikimine yol açabilir ve folat durumu için bir biyobelirteç görevi görür.^[1] Benzer şekilde, ALDH1A1 (Aldehit Dehidrojenaz 1 A1 Ailesi Üyesi) detoksifikasyon için hayati öneme sahiptir; retinolden türetilenler de dahil olmak üzere çeşitli aldehitleri karşılık gelen karboksilik asitlerine oksitler. Folat çekirdek yolunun doğrudan bir parçası olmasa da, ALDH1A1’deki rs116866400 gibi varyantlar, daha geniş metabolik homeostazı ve oksidatif stresi etkileyebilir, bu da folat gibi kofaktörlere bağımlı yolları dolaylı olarak etkileyebilir.^[1] Diğer varyantlar, hücresel yapı ve gelişimde yer alan genleri etkiler ve bu da metabolik düzenleme üzerinde aşağı yönlü etkilere sahip olabilir. CDH2, hücreden hücreye yapışma için temel olan ve özellikle sinir sistemi ve kalp dokusunun gelişimi için kritik olan N-kaderin proteinini kodlar. CDH2’deki rs576467 gibi bir varyant, hücre yapışma özelliklerini hafifçe değiştirebilir, potansiyel olarak doku bütünlüğünü ve gelişimini etkileyebilir; bu da sistemik metabolik süreçler için dolaylı çıkarımlara sahip olabilir, ancak formiminoglutamat ile doğrudan bir bağlantı belirgin değildir.^[1] Benzer şekilde, rs1312212 gibi varyantlara sahip DSCAM (Down Sendromu Hücre Yapışma Molekülü), nöronal gelişim için gereklidir, akson büyümesini ve sinaps oluşumunu yönlendirir ve Down sendromunun nörolojik özelliklerinde rol oynar. Bu arada, rs12286809 gibi varyantlarla ilişkili NELL1(Nöral Epidermal Büyüme Faktörü Benzeri 1 Proteini), kemik oluşumu ve kraniyofasiyal gelişimde önemli bir rol oynar. Bu genler folat veya FIGLU metabolizmasıyla doğrudan bağlantılı olmasa da, temel gelişimsel ve fizyolojik süreçlerdeki rolleri, varyasyonların genel sağlığı ve metabolik direnci etkileyebileceğini düşündürmektedir.^[1] Ayrıca, genetik varyasyonlar gen regülasyonunu ve hücresel taşıma mekanizmalarını etkileyebilir, bu da metabolit kullanılabilirliğini dolaylı olarak etkiler. Bir transkripsiyon faktörü olan ZNF318 (Çinko Parmak Proteini 318) ve bir taşıyıcı protein olan ABCC10(ATP Bağlayıcı Kaset Alt Ailesi C Üyesi 10) bölgesinders1993655 gibi varyantlar bulunabilir. ZNF318’deki değişiklikler çeşitli genlerin ekspresyonunu etkileyebilirken, hücrelerden çeşitli substratları dışarı pompaladığı bilinen ABCC10 fonksiyonundaki değişiklikler hücresel metabolik dengeyi ve besin kullanılabilirliğini etkileyebilir, potansiyel olarak folat ile etkileşen yolları etkileyebilir.^[1] LINC01639 (rs117891308 ile), LINC02281, LINC01551 (rs9324105 ile) ve LINC02196 (rs6880646 ile) gibi uzun intergenik protein kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar), gen ekspresyonunun kritik düzenleyicileridir ve genellikle enzimlerin veya taşıyıcıların aktivitesini modüle ederek metabolik yolları etkilerler. rs117891308 varyantı ayrıca SCUBE1 (Sinyal Peptidi Son olarak, CSMD1 (CUB ve Sushi Çoklu Alanlar 1), kompleman regülasyonu ve nöronal gelişimde rol oynayan büyük bir gendir ve rs924737 gibi bir varyant, bağışıklık yanıtlarını veya nörolojik fonksiyonları etkileyebilir, genel metabolik sağlık ve besin işleme üzerinde potansiyel aşağı yönlü etkilere sahip olabilir.

Sağlanan araştırma materyalleri, öncelikli olarak lipid konsantrasyonları, ürat taşınımı ve metabolik sendrom ile diyabet belirteçleri üzerindeki genetik etkileri detaylandırmaktadır. Formiminoglutamatı doğrudan içeren yollar ve mekanizmalar hakkında spesifik bilgi içermemektedirler.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs398124234	FTCD	formiminoglutamate measurement
rs116866400	ALDH1A1	5-hydroxylysine measurement gamma-glutamylleucine measurement formiminoglutamate measurement
rs117891308	SCUBE1 - LINC01639	picolinoylglycine measurement kynurenate measurement formiminoglutamate measurement
rs576467	CDH2	formiminoglutamate measurement
rs924737	CSMD1	formiminoglutamate measurement
rs12286809	NELL1	formiminoglutamate measurement
rs1993655	ZNF318 - ABCC10	formiminoglutamate measurement
rs1312212	DSCAM	formiminoglutamate measurement
rs9324105	LINC02281, LINC01551	formiminoglutamate measurement
rs6880646	LINC02196	formiminoglutamate measurement

References

[1] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1428-37.

[2] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S12.

[3] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-9.

[4] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S10.

[5] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[6] Benyamin, B. et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 758-64.

[7] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S2.