Formasyon

Giriş

Format (HCOO-), çeşitli metabolik yollarda önemli bir ara ürün olarak işlev gören küçük, tek karbonlu bir moleküldür. Endojen olarak üretilen bir metabolit olup, aynı zamanda bazı gıdalarda da bulunur ve özellikle metanol metabolizmasının bir yan ürünüdür. Formatın rolünü anlamak, temel biyolojik süreçleri ve insan sağlığı üzerindeki etkilerini kavramak için elzemdir.

Biyolojik Temel

Biyolojik sistemlerde format, nükleotid sentezi, amino asit metabolizması ve metilasyon reaksiyonları dahil olmak üzere çok sayıda hücresel işlev için hayati öneme sahip metabolik bir yolak olan folat döngüsünde merkezi bir rol oynar. Format başlıca serin, glisin ve kolin gibi bileşiklerin katabolizmasından üretilir. Üretildikten sonra, 10-formil-THF oluşturmak üzere tetrahidrofolat (THF) tarafından aktive edilir. Bu aktive edilmiş form, pürin sentezi (DNA ve RNA için gerekli) ve homosisteinin metiyonine remetilasyonu gibi süreçler için vazgeçilmez olan tek karbon birimlerinin anahtar bir donörü olarak işlev görür. Format üretimi, kullanımı ve atılımının hassas dengesi, genel hücresel metabolik homeostaziyi sürdürmek için kritiktir.

Klinik Önemi

Format metabolizmasındaki bozukluklar önemli sağlık etkileri olabilir. Örneğin, format birikimi, metanol zehirlenmesinde önemli bir toksisite nedenidir; bu durumda metanol formata metabolize edilerek şiddetli metabolik asidoza, görsel bozukluğa ve potansiyel olarak ölümcül sonuçlara yol açar. Bozulmuş format detoksifikasyonu veya kullanımı, DNA sentezi ve onarımı ile epigenetik modifikasyonlar gibi kritik süreçleri etkileyen folat döngüsündeki merkezi rolü göz önüne alındığında, çeşitli başka durumlarla da ilişkili olabilir. Çok sayıda büyük ölçekli genomik çalışma, geniş bir biyobelirteç ve metabolik özellik yelpazesiyle genetik ilişkileri araştırmış olsa da^{[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]}, formatı doğrudan içeren spesifik ilişkiler bu özel araştırmalarda ayrıntılı olarak yer almamaktadır.

Sosyal Önem

Format metabolizmasını anlamak, özellikle metanole çevresel maruziyetler ve folat gibi tek karbonlu besinlerin diyetle alımı açısından halk sağlığı için önem taşımaktadır. Format seviyelerini ve metabolik yollarını etkileyen genetik faktörlere yönelik araştırmalar, kişiselleştirilmiş beslenme stratejileri ve tek karbon metabolizması ile detoksifikasyonla ilişkili durumlar için risk değerlendirmesi konusunda değerli bilgiler sunabilir. Framingham Kalp Çalışması gibi^{[2], [4], [7], [9], [13], [15]} ve diğer popülasyon kohortları^{[1], [3], [5], [6], [8], [10], [11], [12], [14], [16]} tarafından yürütülen büyük ölçekli genomik çalışmalar, format ile dolaylı olarak ilişkili olanlar da dahil olmak üzere metabolik özellikleri etkileyebilecek genetik varyantları tanımlamak için çok önemlidir ve böylece insan sağlığı ve hastalıklarının daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunur.

Genellenebilirlik ve Kohort Özgüllüğü Sınırlamaları

Birçok genetik ilişkilendirme çalışmasındaki önemli bir sınırlama, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli kohortlara odaklanılmasıdır; bu durum, bulguların diğer etnik veya ırksal gruplara doğrudan genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.^[2] Bu demografik homojenlik, popülasyon stratifikasyonunu kontrol etmeye yardımcı olsa da, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin farklı genetik arka planlara ve çevresel maruziyetlere sahip popülasyonlarda geçerli olmayabileceği veya farklı şekilde tezahür edebileceği anlamına gelmektedir. Ayrıca, bazı kohortlar büyük ölçüde orta yaşlı ve yaşlı bireylerden oluşmaktaydı; bu durum, bulguların genç popülasyonlara uygulanabilirliğini potansiyel olarak sınırlamakta veya DNA’nın daha sonraki muayene noktalarında toplanması nedeniyle sağkalım yanlılığına yol açabilmektedir.^[2] Çoklu test yüklerini yönetmek için cinsiyet-birleşik analizler yapma uygulaması, istatistiksel olarak uygun olsa da, önemli cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılması potansiyelini beraberinde getirmektedir.^[15] Fenotipleri yalnızca erkeklerde veya kadınlarda etkileyen genetik varyantlar tespit edilemeyebilir; bu durum, karmaşık özelliklerin genetik mimarisi hakkında daha eksiksiz bir anlayışı engellemektedir. Bu yaklaşım, genlerin farklı biyolojik bağlamlarda özellik varyasyonuna nasıl katkıda bulunduğuna dair eksik bir tabloya yol açabilir.

İstatistiksel Güç, Genomik Kapsam ve Tekrarlanabilirlik Zorlukları

Birçok çalışma, orta düzeyde örneklem büyüklükleriyle yürütülmektedir; bu durum, orta büyüklükteki genetik etkileri saptamak için istatistiksel gücü sınırlayabilir ve potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara yol açabilir.^[17] 100K gen çipler veya HapMap SNP’lerinin alt kümeleri gibi daha eski veya daha az yoğun genotipleme dizilerinin kullanımı, kapsamlı genomik kapsamın genellikle eksik olduğu anlamına gelir ve genotiplenmiş belirteçlerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan gerçek nedensel varyantları veya genleri potansiyel olarak gözden kaçırabilir.^[15] Eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyon yöntemleri kullanılsa da, bu süreçler bir dereceye kadar belirsizlik ve hata barındırır ve bazı impute edilmiş SNP’lerin güvenilirliği çok düşüktür.^[14] Genetik araştırmalarda sürekli bir zorluk, farklı kohortlarda bulguların tekrarlanmasıdır; birçok ilişki tekrarlanamamaktadır.^[2] Bu tekrarlanamama durumu, başlangıçtaki çalışmalarda yanlış pozitif sonuçlar, kohort özelliklerindeki veya çalışma tasarımlarındaki farklılıklar veya tekrarlama kohortlarında gerçek ilişkileri saptamak için yetersiz istatistiksel güç dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.^[2] Ayrıca, tekrarlanan ölçümlerden elde edilen ortalamalar veya monozigotik ikiz çiftleri gibi ortalaması alınmış fenotipik gözlemlerin kullanımı, uygun şekilde ayarlanmazsa, etki büyüklüklerinin tahminini ve daha geniş popülasyonda açıklanan varyans oranını etkileyebilir.^[3]

Açıklanamayan Çevresel ve Gen-Çevre Etkileşimleri

Birçok genetik ilişkilendirme çalışmasındaki önemli bir sınırlama, çevresel faktörlerin ve bunların genetik varyantlarla etkileşimlerinin kapsamlı bir şekilde incelenmemesidir.^[17] Fenotipler genellikle genler ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimden etkilenir ve bu gen-çevre etkileşimlerini modelleyememek, bağlama özgü genetik etkilerin gözden kaçırılabileceği anlamına gelir. Örneğin, ACE veya AGTR2 gibi genlerin belirli özelliklerle olan ilişkilerinin, diyetle alınan tuz alımı gibi çevresel etkilerle değiştiği gösterilmiştir.^[17] Gözlemlenen genetik varyasyon, fenotipik varyansın yalnızca bir kısmını açıklar; bu durum, kalan bilgi boşluklarını ve “eksik kalıtım” fenomenine katkıda bulunan ölçülmemiş veya modellenmemiş çevresel ve epistatik faktörlerin etkisini vurgulamaktadır.

Varyantlar

İnsan genomu genelindeki genetik varyantlar, bir bireyin formatla ilgili olanlar da dahil olmak üzere metabolik yollarını önemli ölçüde etkileyebilir. Format, tek karbon metabolizmasında önemli bir ara ürün olup nükleotit sentezi ve metilasyon gibi süreçler için hayati öneme sahiptir. Detoksifikasyon, mitokondriyal fonksiyon ve hücresel düzenlemede rol alan genlerdeki varyantlar, bu yolların verimliliğini değiştirebilir, format seviyelerini ve ilişkili sağlık sonuçlarını etkileyebilir.

Örneğin, NAT2 (N-asetiltransferaz 2) geni, çeşitli ilaçları ve çevresel toksinleri asetilasyon yoluyla detoksifiye ederek ksenobiyotik metabolizmasında hayati bir rol oynar. NAT2 içindeki rs4921913 gibi bir varyant, enzimin aktivitesini etkileyerek vücudun belirli bileşikleri ne kadar hızlı işlediğini etkileyebilir. Bu varyasyon, toksik metabolitlerin hücresel yükünü ve tek karbon metabolizması üzerindeki talebi dolaylı olarak etkileyebilir, böylece format havuzlarını etkileyebilir.^[18] Benzer şekilde, formaldehit dehidrogenaz olarak da bilinen ADH5 (Alkol Dehidrogenaz 5), metanol metabolizmasında format üretiminden önce gelen toksik bir ara ürün olan formaldehitin detoksifikasyonunda doğrudan rol oynar. ADH5’teki rs28730582 gibi polimorfizmler, enzimatik verimliliğini değiştirerek formaldehitin temizlenme hızını etkileyebilir ve böylece format homeostazına bağlı daha geniş metabolik ağı etkileyebilir.^[19] Çeşitli hücresel fonksiyonları modüle eden genlerin içinde veya yakınında ve kodlayıcı olmayan RNA bölgelerinde birçok başka varyant bulunur. Örneğin, rs4846068 , SBF1P2 ve RNU5E-1 bölgeleriyle ilişkilidir; oysa rs72782684 ve rs17190458 , LINC02676, LINC00709 ve LINC01722 gibi uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA’ların (lincRNA’lar) ve PA2G4P2 gibi psödojenlerin yakınında yer alır. LincRNA’lar, gen ekspresyonu, kromatin yeniden modellenmesi ve hücresel süreçlerdeki düzenleyici rolleriyle bilinir; bu da bu bölgelerdeki varyantların metabolik enzimleri veya taşıyıcıların ekspresyonunu incelikle değiştirebileceği ve metabolik profillerdeki bireysel farklılıklara katkıda bulunabileceği anlamına gelir. Psödojenler, genellikle kodlayıcı olmasalar da, aynı zamanda düzenleyici etkiler gösterebilir, fonksiyonel mRNA transkriptlerinin stabilitesini veya translasyonunu etkileyerek metabolik yolları dolaylı olarak etkileyebilirler.^[13] Diğer varyantlar, MRPL39 ve JAM2 yakınındaki rs974680 , RNU7-51P ve RNU6ATAC28P yakınındaki rs4899836 , RASGRP3’teki rs75336470 , SND1’deki rs148204667 ve ZAN’daki rs117054545 dahil olmak üzere, daha geniş hücresel rollere sahip genlerde yer alır. MRPL39, mitokondriyal ribozomal protein sentezinde rol oynar ve mitokondriler enerji üretimi ve birçok metabolik döngü için merkezi olduğundan, mitokondriyal fonksiyonu etkileyen varyasyonlar geniş kapsamlı metabolik sonuçlara yol açabilir.^[5] RASGRP3, hücre sinyalizasyonu ve proliferasyonu için kritik öneme sahip olan RAS proteinlerini aktive eden bir guanin nükleotit değişim faktörüdür; bu dars75336470 ’un hücresel büyümeyi ve metabolik talebi etkileyebileceğini düşündürmektedir. SND1, RNA işlenmesi ve gen ekspresyonunda rol oynar; bu da rs148204667 ’in çeşitli metabolik genlerin düzenlenmesini etkileyebileceğini göstermektedir. JAM2 (hücreler arası adezyon molekülü 2) ve ZAN (zona pellucida bağlayıcı protein 1) sırasıyla hücre adezyonu ve üreme biyolojisinde birincil olarak işlev görse de, bu tür temel hücresel bileşenlerdeki genetik varyasyonlar, genel fizyolojik ve metabolik sağlığı etkileyen faktörlerin karmaşık etkileşimine yine de katkıda bulunabilir.^[2]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs4921913	NAT2 - PSD3	serum gamma-glutamyl transferase measurement serum metabolite level total cholesterol measurement, blood VLDL cholesterol amount cholesteryl ester measurement, blood VLDL cholesterol amount free cholesterol measurement, blood VLDL cholesterol amount
rs4846068	SBF1P2 - RNU5E-1	formate measurement
rs28730582	ADH5	acetate measurement citrate measurement glucose measurement glycine measurement leucine measurement
rs72782684	LINC02676 - LINC00709	formate measurement
rs974680	MRPL39 - JAM2	acetate measurement glucose measurement glycine measurement leucine measurement phenylalanine measurement
rs4899836	RNU7-51P - RNU6ATAC28P	formate measurement
rs75336470	RASGRP3	glycine measurement metabolite measurement formate measurement
rs148204667	SND1	formate measurement
rs117054545	ZAN	formate measurement
rs17190458	PA2G4P2 - LINC01722	tyrosine measurement formate measurement

Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji

Sağlanan araştırma çalışmalarında ‘formate’ ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

References

[1] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1429-1437.

[2] Benjamin EJ et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[3] Benyamin, B. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.

[4] Hwang SJ et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[5] Kathiresan S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.

[6] Li, S., et al. “The GLUT9gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, 2007.

[7] Meigs, J. B., et al. “Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[8] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.

[9] O’Donnell, C. J. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.

[10] Pare, G., et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, 2008.

[11] Reiner, A. P., et al. “Polymorphisms of the HNF1Agene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, 2008.

[12] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1392-1398.

[13] Wilk JB et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet, 2007.

[14] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.

[15] Yang, Q. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S9.

[16] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008.

[17] Vasan, R. S. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.

[18] Doring A et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, 2008.

[19] Vitart V et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, 2008.