Ayak Kırığı
Ayak kırıkları, ayağın kemiklerini kapsayan yaygın kas-iskelet sistemi yaralanmalarıdır. Bunlar, hafif stres kırıklarından şiddetli travmatik kırıklara kadar değişebilir ve genellikle doğrudan travma, düşmeler veya koşma ya da zıplama gibi aktiviteler sırasındaki tekrarlayan stresten kaynaklanır. Ayağın 26 kemikten oluşan karmaşık anatomisi, hareketliliği ve yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilecek çeşitli kırık türlerine karşı onu yatkın hale getirir.
Biyolojik Temel
Ayak kırıklarının biyolojik temeli, diğer kemik kırıklarında olduğu gibi, genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonu tarafından etkilenen kemik dokusunun bütünlüğünü kapsar. Kemik mineral yoğunluğu (BMD) kemik gücünün önemli bir belirleyicisidir ve genetik varyasyonlar bireyleri daha düşük BMD'ye ve artmış kırık riskine yatkın hale getirebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), farklı kemik bölgelerinde ve popülasyonlarda kırık duyarlılığı ile ilişkili tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) tanımlamada önemli rol oynamıştır. Örneğin, çalışmalar, alt ekstremitelerdeki kırıklar da dahil olmak üzere, pediatrik kırıklarla ilişkili genetik lokusları tanımlamıştır. Böyle bir çalışma, PROSER2 ve PROSER2-AS1 genleri içindeki bir lokusta pediatrik kırıklar için önemli bir ilişki tanımlamış olup, öncü SNP rs112635931 olarak belirlenmiştir. Diğer düşündürücü ilişkiler, LRRN1, SETMAR ve SUMF1 genlerinin yakınında, öncü SNP olarak rs9827298 ile bulunmuştur.[1] Bu bulgular genel olarak alt ekstremite kırıklarıyla ilgili olsa da, kemik duyarlılığının genetik temellerini vurgulamaktadır. Kırıklar üzerine yapılan daha geniş araştırmalar, SOST, ESR1, WNT16 ve SALL1 gibi genleri önkol kırığı riskiyle; ve APOE, ETS2, SALL1, REST ve HOXC8 genlerini, azalmış femoral boyun BMD'sinin nedensel bir faktör olmasıyla kalça kırığı riskiyle ilişkilendirmiştir.[2] Bu çalışmalar, kemik sağlığını ve kırık riskini etkileyen karmaşık genetik mimarinin altını çizmektedir.
Klinik Önemi
Ayak kırıklarının klinik önemi, günlük işlevler üzerindeki etkileri ve uygun şekilde yönetilmezse uzun dönem komplikasyon potansiyeli nedeniyle büyüktür. Tanı genellikle röntgen, BT taramaları veya MRI gibi görüntüleme tekniklerini içerir; bunu, kırığın şiddetine ve konumuna bağlı olarak immobilizasyon, ağrı yönetimi veya cerrahi içerebilen tedavi planları takip eder. Kırıklara genetik yatkınlıkları anlamak, daha yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir ve potansiyel olarak önleyici stratejilere veya daha kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına olanak tanıyabilir. Örneğin, FRAX gibi kırık tahmin araçları, bir bireyin majör osteoporotik kırık riskini değerlendirmek ve osteoporoz tedavisi kararlarına rehberlik etmek için kullanılır.[2] Sıklıkla kalça ve önkol kırıklarına uygulansa da, genetik risk değerlendirmesinin temel prensipleri, ayak kırıkları dahil olmak üzere diğer kırık tiplerine de genişletilebilir. ICD-9 gibi tanı kodları kullanarak kayıtlardaki kırıkları takip eden çalışmalar, alt ekstremite kırıkları dahil olmak üzere epidemiyolojik analizlere ve insidans modellerini anlamaya yardımcı olur.[1]
Sosyal Önem
Ayak kırıkları, yaygınlıkları ve bireyler ile sağlık sistemleri üzerindeki yükleri nedeniyle büyük sosyal önem taşır. Geçici veya kalıcı sakatlıklara yol açarak, bir kişinin çalışma, eğlence etkinliklerine katılma ve günlük işlerini yerine getirme yeteneğini etkileyebilirler. Ekonomik etkisi, doğrudan tıbbi maliyetleri, rehabilitasyon giderlerini ve kaybedilen üretkenlikten kaynaklanan dolaylı maliyetleri kapsar. Ayrıca, kırıklar çeşitli popülasyonları etkiler; düşük enerjili kazalar nedeniyle alt ekstremite kırıkları yaşayabilecek çocuk hastalar[1] ve yaşa bağlı kemik kaybı nedeniyle daha duyarlı olan yaşlı yetişkinler de buna dahildir. Kırıkların, ayak kırıkları da dahil olmak üzere, genetik belirleyicilerine yönelik araştırmalar, kemik sağlığının daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunur ve bu yaralanmaların kişisel ve toplumsal etkisini hafifletmek amacıyla önleme, erken teşhis ve etkili yönetim stratejilerine odaklanan iyileştirilmiş halk sağlığı girişimlerinin önünü açar.
Sınırlamalar
Ayak kırığı riskinin genetik ve klinik belirleyicilerini anlamak, karmaşık özelliklere yönelik büyük ölçekli genetik çalışmalardan kaynaklanan bir dizi sınırlamaya tabidir. Bu sınırlamalar; metodolojik kısıtlamaları, fenotip tanımındaki zorlukları, farklı popülasyonlarda genellenebilirlik sorunlarını ve çevresel faktörlerle karmaşık etkileşimi kapsar. Bu hususları göz önünde bulundurmak, mevcut bulguları yorumlamak ve ayak kırıkları üzerine gelecekteki araştırmalara yön vermek açısından çok önemlidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Ayak kırıkları için yapılan genetik çalışmaların istatistiksel gücü önemli bir kısıtlama olabilir. Bazı araştırmalar, kapsamlı genetik verilere sahip daha büyük bir örneklem büyüklüğünün genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) gücünü artıracağını kabul etse de[1], ilgili tüm genetik ilişkilendirmeleri tespit etme yeteneği bir zorluk olmaya devam etmektedir. Güç hesaplamaları, belirli sonuçlar ve odds oranları için yapılsa da[2], daha küçük etki büyüklüklerine veya daha düşük minör allel frekanslarına sahip varyantları yeterince yakalayamayabilir, bu da ayak kırığı riski için kaçırılan ilişkilendirmelere yol açabilir.[3] Ayrıca, ilk keşif çalışmaları, bildirilen etki büyüklüklerinin şişirildiği "kazananın laneti"nden etkilenebilir, bu da gerçek etki daha küçükse sonraki çalışmalarda gerçek replikasyonu daha zor hale getirir.[3] Nedensel ilişkileri çıkarmak için sıklıkla kullanılan Mendel Randomizasyonu (MR) analizleri, bir risk faktörü ile bir sonuç arasında doğrusal bir ilişki varsayımına dayanır.[2] Bu varsayımın ihlalleri, duyarlılık analizleriyle ele alınsa bile, ayak kırığı riski üzerindeki tahmini nedensel etkilere yanlılık katabilir. Ek olarak, GWAS'taki boy ve kilo gibi kovaryatlar için yapılan ayarlamalar, bunların kırık sonuçlarıyla bağımsız nedensel ilişkilendirmelerinin değerlendirilmesini istemeden engelleyebilir.[2] Bu durum, ayak kırığı yatkınlığına katkıda bulunan genetik ve fenotipik etkilerin tüm spektrumunu gizleyebilir.
Fenotip Tanımı ve Belirlemede Heterojenite
Kırık fenotiplerinin kesin tanımı ve tutarlı bir şekilde belirlenmesi, ayak kırığının belirleyicilerini tespit etmeyi amaçlayan çalışmalarda kritik bir sınırlamayı temsil etmektedir. Kırık öyküsünü kaydetmedeki metodolojik farklılıklar, örneğin onaylanmış tıbbi kayıtlara dayanmak ile kişinin bildirdiği veriler arasındaki farklar gibi, [4] değişkenlik ve potansiyel yanlış sınıflandırma ortaya çıkarabilir. Bazı çalışmalar veri bütünlüğünü artırmak için onaylanmış vakalara öncelik verirken, [2] diğerleri kişinin bildirdiği bilgileri entegre etmektedir; bu durum, ayak kırıkları için fenotipin özgüllüğünü seyreltilebilir. Kohortlar arasındaki bu tekdüzelik eksikliği, meta-analizleri ve bulguların sentezini zorlaştırmaktadır.
Dahası, araştırmalarda kullanılan kırık tanımlarının genişliği, kalça veya önkol kırıkları gibi belirli bölgelerden [2] "herhangi bir kırık" gibi daha geniş kategorilere kadar uzanmakta [5] ve ayakta meydana gelenler gibi belirli kırık tipleri için anlayışın ayrıntı düzeyini etkileyebilir. Daha geniş bir tanım, büyük ölçüde doğru olsa bile, özgüllükte hafif bir seyreltme ortaya çıkarabilir; [2] bu da ayak kırığı riskini diğer iskelet bölgelerine kıyasla etkileyen benzersiz genetik ve klinik faktörleri tespit etmeyi daha zor hale getirir. Bu heterojenite, ayak kırıklarının genetik mimarisine ilişkin oldukça spesifik sonuçlar çıkarma yeteneğini sınırlamaktadır.
Genellenebilirlik ve Köken Kısıtlamaları
Kırık riski üzerine yapılan birçok genetik çalışmadaki önemli bir kısıtlama, ağırlıklı olarak Avrupa veya Beyaz kökenli popülasyonlara odaklanılmasıdır.[4] Genellikle popülasyon stratifikasyonundan kaynaklanan yanlılığı en aza indirmek için uygulanan bu kısıtlama,[2] bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliğini ciddi şekilde sınırlar. Ayak kırığı riskinin altında yatan genetik mimari, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği (LD) paternleri dahil olmak üzere, farklı kökenler arasında önemli ölçüde değişebilir.[3] Sonuç olarak, ağırlıklı olarak Beyaz kohortlardan elde edilen sonuçlar, diğer küresel popülasyonlardaki ayak kırıklarının genetik belirleyicilerini doğru bir şekilde yansıtmayabilir.
Afrika kökenli Amerikalı popülasyonlar gibi daha fazla genetik çeşitliliğe sahip popülasyonlar için, içsel genetik heterojenite ve genetik karışım (admixture) ek karmaşıklıklar getirir.[3] Bu faktörler, ilişkilendirmeleri tespit etmek için istatistiksel gücü azaltabilir ve Avrupa kohortlarına kıyasla farklı optimal etiket SNP'lere yol açarak bulguların tekrarlanabilirliğini zorlaştırabilir.[3] Bu nedenle, ayak kırığı riskinin genetik manzarasını tam olarak anlamak için, adil ve küresel olarak uygulanabilir içgörüler sağlamak amacıyla farklı ve yeterince temsil edilmeyen popülasyonlarda daha fazla kapsamlı araştırma yapılması esastır.
Çevresel Faktörlerin ve Ölçülmeyen Karıştırıcı Faktörlerin Etkisi
Kırık riski üzerine yapılan genetik çalışmalar, genetik yatkınlıklar ile çevresel veya davranışsal faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi kapsamlı bir şekilde hesaba katmakta sıklıkla zorluklarla karşılaşır. Örneğin, pediatrik popülasyonlarda, bireysel davranışsal faktörler ve rekreasyonel aktiviteler, ileriki çocukluk dönemindeki kırık riskini önemli ölçüde etkileyebilir.[1] Bu tür ölçülmeyen veya yetersiz yakalanan çevresel karıştırıcı faktörler, ayak kırığı riski üzerindeki gerçek genetik etkileri gizleyebilir veya gözlemlenen ilişkilendirmelerin yanlış yorumlanmasına yol açabilir. Ayak kırığı duyarlılığına katkıda bulunan karmaşık gen-çevre etkileşimleri, ayrıntılı çevresel veriler olmadan büyük ölçüde karakterize edilmemiş kalabilir.
Dahası, düşmeler veya alkol tüketimi gibi bazı ilgili risk faktörleri için nedensel ilişkilendirmeleri değerlendirme yeteneği, mevcut genetik araçların zayıflığı nedeniyle ciddi şekilde engellenebilir.[2] Önemli çevresel maruziyetler için sağlam genetik vekillerin bu eksikliği, ayak kırığı riskine kesin katkılarının ve genetik faktörlerle etkileşimlerinin tam olarak değerlendirilemeyeceği anlamına gelir. Sonuç olarak, ayak kırığı riskine katkıda bulunan bazı kritik yollar, kalıntı karıştırıcılığa tabi kalabilir; bu durum, ayak kırıklarının tam etiyolojisi ve önleyici stratejileri hakkında önemli bilgi boşlukları bırakır.
Varyantlar
WNT16 geni, kemik gelişimi ve korunmasında önemli bir rol oynar; başlıca, kemik hücresi farklılaşması ve aktivitesinin düzenlenmesi için temel olan Wnt sinyal yolunda işlev görür. Örneğin, osteoblast kaynaklı WNT16'nın hayvan modellerinde kırıklara karşı koruma sağladığı gösterilmiştir; bu da kemik gücü ve bütünlüğünü korumadaki önemini vurgulamaktadır.[6] WNT16 lokusu içinde yer alan rs2908007 varyantı, kırık riski ile ilişkili öne çıkan bir genetik belirleyicidir ve özellikle önkol kırıkları üzerinde güçlü bir etki göstermektedir.
Özellikle, rs2908007'in A alleli, artmış önkol kırığı riski ile güçlü bir şekilde bağlantılıdır. Bu allel aynı zamanda önkol kemik mineral yoğunluğunda (FA-BMD) önemli bir azalma ile ilişkilidir; FA-BMD üzerindeki etki büyüklüğü, femoral boyun kemik mineral yoğunluğu (FN-BMD) üzerindeki etkisinden yaklaşık 3,5 kat daha büyüktür.[6] Farklı iskelet bölgelerinde kemik mineral yoğunluğu üzerindeki bu farklı etki, WNT16 sinyali için dikkate değer bir kemik bölgesi-özgüllüğünü vurgulamaktadır. Araştırma, rs2908007'nin önkol kırıkları için en güçlü sinyal olmasına rağmen, kalça kırıklarıyla bir ilişki göstermediğini belirtmektedir.[6] WNT16 ve rs2908007'ün gözlemlenen kemik bölgesi-özgül etkileri göz önüne alındığında, en güçlü ilişkisinin önkol kırıklarıyla olduğu ve kalça kırıklarıyla (önemli bir alt ekstremite kırığı) hiçbir ilişki bulunmadığı düşünüldüğünde, ayak kırıkları gibi diğer alt ekstremite kırıkları üzerindeki doğrudan, güçlü etkisinin muhtemelen sınırlı olduğu ima edilmektedir. WNT16 genel olarak kemik kalitesine ve kırık direncine katkıda bulunsa da, rs2908007'teki spesifik genetik sinyal en belirgin etkilerini üst ekstremite kemikleri üzerinde gösteriyor gibi görünmektedir. Bu nedenle, WNT16 kemik sağlığının anahtar bir düzenleyicisi olsa da, rs2908007'in ayak kırığı riski üzerindeki etkileri, alt ekstremitelerde güçlü bölgeye özgü etkilere dair kanıtlarla doğrudan desteklenmemektedir.[6]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2908007 | CPED1 - WNT16 | bone quantitative ultrasound measurement bone tissue density velocity of sound measurement heel bone mineral density bone fracture |
Kırık Fenotiplerini ve Tanı Kriterlerini Tanımlama
Kırıklar, kemik bütünlüğündeki bozulmalar olarak geniş ölçüde tanımlanır; belirli anatomik bölgeler ise araştırma ve tanı için sıklıkla ayrı klinik fenotipler olarak hizmet eder. Çalışmalarda, kırıklar tipik olarak tıbbi ve/veya radyolojik raporlara dayalı yüksek kaliteli ulusal kayıtlar aracılığıyla tanımlanır.[2] Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD) sistemi, bu olayları kodlamak için birincil bir araçtır; ICD-10 (örn. önkol kırıkları için S52) ve ICD-9 (örn. önkol kırıkları için 813) gibi belirli versiyonları kullanılmaktadır.[2] Örneğin, önkol kırıkları bu kodlar kullanılarak hassas bir şekilde tanımlanmıştır; sıklıkla sadece 30 yaş üstü hastalardaki vakaları içerecek şekilde, bazı kohortlar (örn. UK Biobank) ise başlangıç ziyaretlerinden bildirilen kırıkları da dahil etmektedir.[2] Bu çalışmalardaki kontrol grupları tipik olarak, araştırılan spesifik kırık tipine dair öyküsü olmayan aynı kohortlardan gelen bireylerdir.[2]
Kırıkların Sınıflandırma Sistemleri ve Alt Tipleri
Kırıklar, konumlarına göre sınıflandırılır ve klinik ile araştırma amaçları için çeşitli kategorilere ayrılabilir. Yaygın kırık grupları arasında önkol kırıkları, kalça kırıkları ve alt bacak kırıkları yer alır.[2] Multiple Osteoporotic Fractures (MOF) olarak bilinen daha geniş bir sınıflandırma, distal önkol kırıkları, kalça kırıkları, vertebra kırıkları ve üst kol kırıklarını kapsar ve FRAX gibi kırık riski tahmin araçlarında bileşik bir sonuç olarak hizmet eder.[2] Pediatrik kırıklar, özellikle genç popülasyonlarda kırıklarla ilişkili genetik lokusları belirlemeye odaklanan çalışmalarla birlikte, başka bir farklı alt tipi temsil eder.[1] Yaralanmada yer alan enerji türü, düşük enerjili kazalar (örn. düz bir zemine düşme, takılıp düşme, kayıp düşme veya <1m yükseklikten düşme) gibi, kırık etiyolojisini sınıflandırmada da bir faktör olabilir.[1]
Risk Faktörleri ve İlgili Kavramlar İçin Terminoloji
Kırık araştırmalarındaki temel terminoloji çeşitli risk faktörlerini ve ölçüm yaklaşımlarını içerir. Kemik Mineral Yoğunluğu (BMD) önemli bir kavram olup, femur boynu BMD (FN-BMD), lomber omurga BMD (LS-BMD), önkol BMD (FA-BMD) ve tahmini BMD (eBMD) gibi spesifik ölçümler kemik gücünü ve kırık riskini değerlendirmek için kullanılır.[2] Sıkça değerlendirilen klinik risk faktörleri arasında menopoz yaşı, menarş yaşı, kavrama gücü, D vitamini düzeyleri, düşmeler, vücut kitle indeksi (BMI) ve boy yer almaktadır.[2] Ağırlık/boy kare olarak hesaplanan BMI, FRAX gibi kırık öngörü araçlarına zaten entegre edilmiş, klinik olarak ilişkili bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.[2] Boy, BMI'dan bağımsız olarak, kırıklar için nedensel bir risk faktörü olarak da tanımlanmış olup, güncellenmiş öngörü modellerine potansiyel olarak dahil edilmesini düşündürmektedir.[2]
Fiziksel Belirtiler ve Fonksiyonel Değerlendirme
Ayak kırıkları, ayak deformitesi gibi belirgin fiziksel değişikliklerle ortaya çıkabilir.[7] Gözle görülür belirtilerin ötesinde, fonksiyonel bozukluk klinik tablonun kritik bir yönüdür ve genellikle kas gücünün objektif ölçümleriyle değerlendirilir. Özellikle, ayak dorsifleksiyonu ve ayak plantar fleksiyon gücü, kas gücünü 0'dan (kasılma yok) 5'e (normal kasılma) kadar derecelendiren Medical Research Council (MRC) standartları kullanılarak değerlendirilir.[7] 0 ile 3 arasında derecelendirilen minimal güç gösteren hastalar genellikle şiddetli vakalar olarak sınıflandırılırken, gücü 5 olanlar hafif kabul edilir; bu da yaralanmanın şiddeti ve fonksiyonel etkisi hakkında bilgi sağlar.[7]
Tanısal Doğrulama ve Kayıt Tabanlı Belirleme
Ayak kırığının kesin tanısı, kritik bir objektif ölçüm yaklaşımı olarak hizmet eden radyografik doğrulamaya öncelikli olarak dayanır.[3] Kırık fenotipleri ayrıca, klinik bulguları ve tanısal test sonuçlarını birleştiren tıbbi kayıtlardan sistematik olarak belirlenir.[3] Epidemiyolojik ve araştırma amaçları için, Ulusal Hastane Taburculuk Kayıt Sistemi (NHDR) veya Sağlık Hizmetleri Bakım Kayıt Sistemi gibi ulusal sağlık kayıtları, tanı kodları (örn., ICD-9, ICD-10) ve taburculuk tarihleri dahil olmak üzere hastanede tedavi edilen kırıklar hakkında kapsamlı veri sağlar.[1] Uzman değerlendirmesi yaygın olsa da, kendi bildirdiği kırıklar da çalışmalarda kullanılmış ve profesyonelce değerlendirilmiş vakalarla karşılaştırıldığında iyi güvenilirlik göstermiştir.[3]
Demografik Özellikler ve Etiyolojik Değerlendirmeler
Ayak kırıkları da dahil olmak üzere kırıkların klinik görünümü ve insidansı demografik gruplar arasında değişkenlik göstermektedir. Kırık insidansı yaşa göre önemli ölçüde değişebilir; bazı çalışmalar 45 veya 50 yaşından sonra meydana gelen olaylara odaklanırken, örneğin kalça kırıklarının insidansının yaşla birlikte üstel olarak arttığı bilinmektedir.[3] Pediatrik kırıklar, kemik kırılganlığı ve yaralanma paternlerindeki yaşa bağlı farklılıkları vurgulayarak ayrı bir kategori oluşturmaktadır.[1] Cinsiyete bağlı farklılıklar klinik görünüm paternlerinde de gözlemlenmekte olup, erkeklerde bazı durumlarda ayak deformitesi olasılığının daha yüksek olduğu görülmektedir.[7] Ayrıca, yaralanma nedeni sıklıkla tanısal bağlam sağlamaktadır; birçok kırık düz bir zemine düşme, takılma, kayma veya 1 metreden daha az yükseklikten düşme gibi düşük enerjili kazalardan kaynaklanmaktadır.[1]
Genetik Yatkınlık ve Kemik Sağlığı
Kalıtsal genetik varyantlar, bir bireyin kırıklara yatkınlığını önemli ölçüde etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kırık riskiyle ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır; bu da, birden fazla genin genel riske katkıda bulunduğu poligenik bir mimariyi işaret etmektedir.[3] Anahtar bir genetik belirleyici kemik mineral yoğunluğudur (BMD); genetik olarak azalmış femoral boyun BMD (FN-BMD), tahmini BMD (eBMD) ve lomber omurga BMD'si (LS-BMD), alt bacak bölgeleri de dahil olmak üzere çeşitli iskelet bölgelerindeki artmış kırık riskiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[2] Ayrıca, MECOM gibi spesifik genler osteoporotik kırıklar için yatkınlık faktörleri olarak tanımlanmıştır.[3] ve Tac4 eksikliği olan fareler üzerinde yapılan çalışmalar, kemik bütünlüğü ve kırık yatkınlığı üzerindeki genetik kontrolü göstermektedir.[2]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Çeşitli dış faktörler ve yaşam tarzı seçimleri, kırık riskine önemli ölçüde katkıda bulunur. Düşmeler, takılma, kayma veya kısa bir yükseklikten düşme gibi düşük enerjili kazaların genellikle kırıklara yol açtığı birincil çevresel nedendir.[1] Düzenli alkol tüketimi ve sigara içme gibi yaşam tarzı faktörleri, kalça ve önkol kırıklarında artmış risk ile nominal düzeyde ilişkilendirilmiştir.[2] Vücut kitle indeksi (BMI), önkol kırık riski ile ters bir korelasyon göstermekte olup, daha düşük BMI'nin yatkınlığı artırabileceğini düşündürmektedir.[2] Tersine, artmış boy uzunluğu önkol kırıkları için nedensel bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır.[2] Bireysel davranışların ötesinde, mevsimsel hava modelleri gibi daha geniş çevresel etkiler, pediatrik önkol şaft kırıkları ile ilişkileri açısından araştırılmıştır.[1]
Karmaşık Etkileşimler ve Gelişimsel Faktörler
Kırık riski, sıklıkla bir bireyin genetik yapısı ile çeşitli çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanır. Örneğin, belirli genetik lokusların çocukluk çağı kanserinden kurtulanlarda kırık riski üzerinde cinsiyete ve tedaviye özgü etkiler gösterdiği kanıtlanmıştır.[4] Bu durum, kortikosteroidlere, intravenöz veya intratekal metotreksata maruz kalma ve radyasyon tedavisi gibi tıbbi tedavilerin, genetik yatkınlıklarla etkileşerek kırık yatkınlığını önemli ölçüde nasıl artırabileceğini vurgulamaktadır.[4] Gelişimsel faktörler de önemli bir rol oynamakta olup, erken yaşam etkileri ve yaşa bağlı değişiklikler zamanla kemik sağlığını etkilemektedir. Örneğin, menarş yaşı kemik mineral yoğunluğu ile ilişkilendirilmiş olup, bu da genel kırık riskini etkilemektedir.[1] Ek olarak, koroner arter hastalığı, romatoid artrit, inflamatuvar bağırsak hastalığı, tip 1 diyabet ve tip 2 diyabet gibi çeşitli komorbiditeler, muhtemelen kemik metabolizması veya sistemik sağlık üzerindeki etkileri aracılığıyla katkıda bulunan faktörler olarak kabul edilmektedir.[2]
Kemik Yeniden Şekillenmesi ve Yapısal Bütünlük
Kemik dokusu, çeşitli hücre tiplerinin koordineli eylemlerini içeren, sürekli olarak yeniden şekillenme adı verilen bir süreçten geçen dinamik ve karmaşık bir canlı materyaldir. Osteoblastlar, yeni kemik matrisini sentezleyip depolayarak kemik oluşumundan sorumluyken, osteoklastlar eski kemiği rezorbe ederek mineral homeostazını sürdürür ve kemik yapısını mekanik streslere uyarlar. Kemik matrisi içine gömülü olan osteositler, mekanosensör görevi görerek osteoblast ve osteoklastların aktivitelerini koordine eder ve kemik gücü ile kompozisyonunu etkilerler.[2] Bu hassas dengedeki bozulmalar, örneğin artan osteoklast aktivitesi veya azalan osteoblast fonksiyonu gibi, kemik mineral yoğunluğunda (BMD) azalmaya ve yapısal bütünlüğün bozulmasına yol açarak kırıklara karşı duyarlılığı artırabilir.[8] Örneğin, anormal kemik kompozisyonu ve artmış kortikal poroziteye sahip fare modellerinde azalmış kemik gücü gözlemlenmiştir; bu da dengeli yeniden şekillenmenin kırık önlemedeki kritik rolünü vurgulamaktadır.[5]
Kemik Sağlığının Genetik Belirleyicileri
Genetik mekanizmalar, kemik gelişimi, yoğunluğu ve gücünü etkileyerek bir bireyin kırıklara yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), EN1, FGFRL1, RSPO3, WNT16, ZNF800, TNFRSF11B, ABR, SOST ve TAC4 gibi genler de dahil olmak üzere, kırık riskiyle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[2] Bu genler, sinyal iletim yollarından hücresel farklılaşma ve fonksiyona kadar kemik biyolojisinin çeşitli yönlerini etkileyebilir. Örneğin, ZNF800 lokusundaki bir missense tek nükleotid polimorfizmi (SNP) (rs12345, metinde belirli bir rsID belirtilmemiş olup örnek Pro103Ser olarak verilmiştir), potansiyel bir transkripsiyon faktörü olan ZNF800 proteinini değiştirir ve Ser103 alleli, kırık riskinin azalmasıyla ilişkilidir.[2] Ayrıca, genomun kodlayıcı olmayan bölgelerindeki düzenleyici elementler ve epigenetik modifikasyonlar, kemik hücrelerindeki gen ekspresyonu paternlerini etkileyebilir, fonksiyonlarını etkileyerek ve nihayetinde kemik kalitesine katkıda bulunabilir.[2]
Moleküler Yollar ve Hücresel Sinyalleşme
Anahtar moleküler yollar ve biyomoleküller, kemik oluşumu ve rezorpsiyonunun karmaşık süreçlerini düzenler. Örneğin, Wnt sinyal yolu, kemik gelişimi ve homeostazı için kritik öneme sahiptir. Osteoblast kaynaklı WNT16'nın osteoklastogenezi baskıladığı, böylece kortikal kemik kırılganlık kırıklarını önlediği ve kemik mineral yoğunluğunu, kortikal kemik kalınlığını ve genel kemik gücünü etkilediği gösterilmiştir.[9] Başka bir protein olan DAAM2, kanonik Wnt sinyalini dolaylı olarak düzenler ve osteoblast hücre hatlarında yapılan nakavt çalışması, uyarılabilir mineralizasyonda belirgin bir azalmaya yol açarak, kemik matrisi birikimindeki önemini göstermektedir.[5] Ek olarak, TAC4 gen ürünü olan Hemokinin-1, substans P'nin neden olduğu osteoklast oluşumu ve fonksiyonunu rekabetçi bir şekilde inhibe ederek kemik metabolizmasında rol oynar ve aynı zamanda bir ağrı mediyatörü olarak da işlev görür.[2] Bu moleküler etkileşimler, kemiklerin yapısal bütünlüğünü korumak ve vücudun yaralanmaya verdiği tepkiyi modüle etmek için hayati öneme sahiptir.
Kırık Yatkınlığının Patofizyolojik Mekanizmaları
Ayak kırıkları da dahil olmak üzere kırıklar, içsel biyolojik yatkınlık ve dışsal mekanik kuvvetlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Artmış kırık riskine katkıda bulunan patofizyolojik süreçler, genellikle kemik yeniden şekillenmesindeki homeostatik bozuklukları içerir; bu da azalmış kemik mineral yoğunluğu ve bozulmuş kemik mimarisi ile karakterize osteoporoz gibi durumlara yol açar.[8] Kemik kalitesinin ötesinde, sistemik sonuçlar ve doku düzeyindeki etkileşimler de rol oynar; örneğin, kas kütlesi ve fonksiyonu, denge ve bazı ilaçlar gibi faktörler, düşme ve buna bağlı kırık olasılığını önemli ölçüde etkileyebilir.[8] Genetik olarak azalmış femoral boyun kemik mineral yoğunluğunun kalça kırıkları üzerinde güçlü bir nedensel etkiye sahip olması gibi, bu hastalık mekanizmalarını ve telafi edici yanıtları anlamak, alt ekstremiteler de dahil olmak üzere farklı kemik bölgelerinde kırık önlemeye yönelik önleyici stratejiler ve hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek için çok önemlidir.[8]
Kemik Yeniden Şekillenmesi ve Wnt Sinyalizasyonu
Kemik kırığı iyileşmesi ve idamesi, sinyal yolları tarafından kapsamlı bir şekilde düzenlenen, osteoblast aracılı kemik oluşumu ile osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonu arasındaki karmaşık dengeye kritik derecede bağlıdır. Wnt sinyal yolu bu dengede merkezi bir rol oynar; WNT16 gibi faktörler kemik gücü ve kırılganlık kırıklarının önlenmesi için kritik öneme sahiptir.[9] WNT16 osteoklastogenezi baskılayarak kortikal kemik bütünlüğüne katkıda bulunur ve kemik mineral yoğunluğu ile kalınlığını etkiler.[9] Ayrıca, RSPO3 trabeküler kemik ve kırık riski için önemli bir düzenleyici olarak tanımlanmakta, Wnt yolu aktivitesini ve sonraki kemik gelişimi ile onarımını modüle etmedeki rolünü vurgulamaktadır.[10]
Stres Yanıtı ve Onarım Yolları
Kırık iyileşmesi için kritik olan stres ve yaralanmaya hücresel yanıtlar, sıklıkla mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskatları tarafından aracılık edilir. p38 MAPK'yı kodlayan MAPK14 geni, diyabetik ayak ülserleri ve yara iyileşmesi ile ilişkilidir; burada aktivitesi hücre-hücre adezyonu ve doku onarımı için esastır.[11] MAPK yollarının disregülasyonu, özellikle artan MAPK aktivasyonu, tip 2 diyabette gözlenir ve endotelin-1'i içerenler de dahil olmak üzere çeşitli yollar aracılığıyla insülin sinyalini ve yara iyileşmesini bozar.[12] AKT ve ERK yolları da yara iyileşmesine katkıda bulunur; topikal insülin, diyabetik koşullarda onarımı hızlandırmak için aktivitelerini artırır.[13]
Metabolik ve Mineral Homeostazı
Uygun kemik mineral yoğunluğunu ve yapısını sürdürmek, endokondral ossifikasyon ve genel kemik oluşumu için esas olan, fosfat ve kalsiyum taşınımını yöneten karmaşık metabolik yolları içerir. Farklılaşan kondrositler tarafından bu minerallerin algılanması ve taşınmasındaki değişiklikler, kemik gelişimini önemli ölçüde etkileyebilir.[14] İnsülin benzeri büyüme faktörü I gibi büyüme faktörleri tarafından düzenlenen spesifik fosfat taşıyıcıları, osteoblast fonksiyonunda rol oynar.[15] Ek olarak, TENT5A tarafından gerçekleşen sitoplazmik poliadenilasyon, uygun kemik oluşumu için gereklidir ve kemik metabolizmasını etkileyen gen ekspresyonunda düzenleyici bir mekanizma olduğunu göstermektedir.[16]
Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleme
Gen düzenlemesi ve protein modifikasyonu, kemik gelişimi ve onarımı için esastır. C2H2 çinko parmak proteinleri, insan düzenleyici dağarcığını büyük ölçüde genişleten ve kemik sağlığı için kritik olan genlerin ekspresyonunu etkileyen geniş bir transkripsiyon faktörleri sınıfını temsil eder.[17] SMOC1 gibi önemli bir hücre dışı matris proteinini etkileyen post-translasyonel modifikasyonlar, uygun osteoblast farklılaşması ve fonksiyonu için çok önemlidir.[18] Dahası, FAM46A gibi genlerdeki mutasyonlar, otozomal resesif osteogenezis imperfekta ile doğrudan bağlantılıdır ve spesifik protein fonksiyonlarının kemik bütünlüğünü korumadaki hayati rolünün altını çizmektedir.[19]
Nöro-Endokrin ve Sistemik Etkiler
Kırık riski ve iyileşmesi, çeşitli fizyolojik ağlar arasında entegre olan nöro-endokrin ve sistemik faktörler tarafından da modüle edilir. Hemokinin-1, bir nöropeptit olarak, sadece ağrının önemli bir aracısı olmakla kalmaz, aynı zamanda P maddesi tarafından indüklenen osteoklast oluşumu ve fonksiyonunun stimülasyonunu rekabetçi bir şekilde inhibe ederek kemik yeniden şekillenmesinde doğrudan bir rol oynadığını düşündürmektedir.[20] Bir hemokinin öncülünü kodlayan Tac4 geni, kırık duyarlılığına katkısını anlamak için hayvan modellerinde incelenmiştir.[2] Dahası, erken adipoziteyi düzenlemedeki rolüyle bilinen leptin gibi sistemik faktörler, kemik mineral yoğunluğunu ve kırık riskini etkileyerek metabolik ve iskelet sistemleri arasındaki karmaşık çapraz konuşmayı vurgulamaktadır.[21]
Risk Değerlendirmesi ve Tabakalama
Bireyin çeşitli kırık türleri için riskini değerlendirmede genetik ve klinik faktörler kritik bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), önkol ve kalça kırıkları gibi spesifik kırık tipleri için genetik belirleyiciler tanımlamıştır.[2] Örneğin, genetik olarak azalmış femoral boyun kemik mineral yoğunluğu (FN-BMD), kalça kırığı riskinin artmasıyla güçlü bir nedensel ilişki içindedir.[8] Genetiğin ötesinde, kas kütlesi ve fonksiyonu, denge, ilaçlar ve görme dahil olmak üzere klinik risk faktörleri, özellikle kalça kırıkları gibi ciddi tipler için kırık riskini önemli ölçüde etkilemektedir.[8] BMI gibi klinik risk faktörlerini içeren kırık tahmin aracı FRAX, osteoporoz tedavisinden en çok fayda görecek bireyleri belirlemede yardımcı olmaktadır.[2] Araştırmalar, boyun BMI'dan bağımsız olarak önkol kırıkları, kalça kırıkları ve majör osteoporotik kırıklar (MOF) için nedensel bir risk faktörü olduğunu ve FRAX'ın gelecekteki güncellemelerine dahil edilmesini önerdiğini göstermektedir.[2] Farklı kırık tiplerinin altında yatan nedensel mekanizmaların daha derinlemesine anlaşılması, etkili önleme stratejileri ve hedefe yönelik yaşam tarzı veya farmakolojik müdahaleler geliştirmek için hayati önem taşımaktadır; böylece yüksek risk altındaki bireyler için bakımı optimize etmektedir.[8]
Prognostik Değer ve Klinik İzleme
Kırıklar, özellikle kalça kırıkları gibi ciddi olanlar, yüksek morbidite ve mortalite oranları dahil olmak üzere önemli prognostik çıkarımlar taşır ve önemli toplumsal maliyetler getirir.[8] Bu tür kırıkların insidansı yaşla birlikte katlanarak artar; yaşlanan küresel nüfus nedeniyle 2050 yılına kadar dünya genelinde milyonlarca yıllık vaka olacağını gösteren tahminler bulunmaktadır.[8] Etkili izleme stratejileri hasta yönetimi için hayati öneme sahiptir.
İzleme genellikle, kırık riskini azaltmak için bir vekil biyobelirteç olarak kemik mineral yoğunluğundaki (BMD) değişikliklerin değerlendirilmesini içerir; bu, çok sayıda randomize kontrollü çalışmadan elde edilen bireysel hasta verilerinin meta-regresyon analizleri ile desteklenen bir kavramdır.[22] Ek olarak, düşmeler gibi klinik faktörler kırıklar için bağımsız öngörücülerdir; bu durum kırık riskinin çok yönlü doğasını ve kemik yoğunluğu ölçümlerinin ötesine geçen kapsamlı hasta değerlendirmesinin önemini vurgulamaktadır.[23] Bu bilgiler, klinisyenlere sonuçları tahmin etmede ve uzun vadeli komplikasyonları hafifletmek için tedavi planlarını ayarlamada yol gösterir.
Komorbiditeler ve İlişkili Risk Faktörleri
Kırık riski, çeşitli komorbiditeler ve ilişkili klinik faktörlerden önemli ölçüde etkilenebilir; bu durum, hasta bakımında bütüncül bir yaklaşımı gerektirmektedir. Örneğin, çocukluk çağı kanserinden kurtulanlar gibi belirli popülasyonlarda, kortikosteroidler, intravenöz ve intratekal metotreksat gibi tedavilere ve başlıca vücut bölgelerine (örn. baş, boyun, göğüs, karın, pelvis, kol, bacak) uygulanan radyasyon tedavisine maruz kalma, kırık riskinin ilgili belirleyicileridir.[4] Bu ilişkilendirmeler, kırık duyarlılığını değerlendirirken bir hastanın tıbbi geçmişini ve tedavi maruziyetlerini göz önünde bulundurmanın önemini vurgulamaktadır.
Araştırmalar ayrıca, önkol kırıkları ile kalça kırıkları veya herhangi bir kırık karşılaştırıldığında olduğu gibi, spesifik genetik ilişkilendirmelerin kırık bölgeleri arasında farklılık gösterebildiğini göstermiştir; bu durum, farklı altta yatan biyolojik yolları ve bölgeye özgü risk değerlendirmeleri potansiyelini düşündürmektedir.[2] Genetik yatkınlıklar, komorbiditeler ve tedaviyle ilişkili faktörler arasındaki bu karmaşık etkileşimleri anlamak, farklı hasta profillerinde hedefe yönelik önleme ve yönetim stratejileri geliştirmek ve kırıkla ilişkili komplikasyonların yükünü azaltmak için çok önemlidir.
Ayak Kırığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak ayak kırığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailem kolayca kemik kırıyor; ben de risk altında mıyım?
Evet, olabilirsiniz. Kemik gücü ve mineral yoğunluğu genetikten önemli ölçüde etkilenir ve bu özellikler ailelerde görülebilir. Ailenizde kırık öyküsü varsa, özellikle alt ekstremite kırıkları, sizi daha zayıf kemiklere yatkın hale getiren genetik varyasyonları miras alabilirsiniz. Çalışmalar, *PROSER2* ve PROSER2-AS1 genleri yakınındaki gibi, kırık yatkınlığı ile ilişkili genetik lokuslar tanımlayarak bu kalıtsal bileşeni vurgulamaktadır.
2. Koşu alışkanlığım ayaklarımı kırılgan yapar mı?
Mutlaka değil, ancak genetik bir yatkınlığınız varsa katkıda bulunabilir. Koşu gibi aktivitelerden kaynaklanan tekrarlayan stres, özellikle kemik mineral yoğunluğunuz (BMD) genetik faktörler nedeniyle daha düşükse, stres kırıklarına yol açabilir. Kemik gücünü etkileyen, WNT16 veya SOST genlerini içerenler gibi genetik varyasyonlar, bazı bireyleri normal aktivite seviyelerinde bile bu tür yaralanmalara karşı daha yatkın hale getirebilir.
3. Yaşlandıkça ayak kırıklarına daha yatkın hale gelir miyim?
Evet, genel olarak. Genetik yaşam boyunca rol oynasa da, yaşlı yetişkinler yaşa bağlı kemik kaybı nedeniyle kırıklara doğal olarak daha yatkındır. Bu risk, düşük kemik mineral yoğunluğu için genetik yatkınlıklar taşıyorsanız, kemiklerinizin zamanla daha kırılgan hale gelmesine neden olarak daha da artırılabilir. APOE gibi genler, kalça kırığı riskiyle ilişkilendirilmiş olup, genetik ve yaşın nasıl etkileşime girebileceğini göstermektedir.
4. Genetik bir test ayak kırığı olasılığımı söyleyebilir mi?
Evet, potansiyel olarak mümkündür. Özellikle ayak kırıkları için rutin olmasa da, genetik çalışmalar genel kırık yatkınlığı ve kemik mineral yoğunluğu ile ilişkili birçok genetik belirteç (SNP'ler gibi) tanımlamıştır. SALL1 veya ESR1 gibi genlerle bağlantılı olabilecek bu genetik yatkınlıkları anlamak, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir ve potansiyel olarak önleyici stratejilere rehberlik edebilir. Bu durum, FRAX gibi araçların genetik içgörülerden yararlanarak osteoporotik kırık riskini değerlendirmesine benzerdir.
5. Risk altındaysam ayak kırığını önlemek için ne yapabilirim?
Genetik yatkınlığınızı anlamak, önleyici stratejileri bilgilendirmeye yardımcı olabilir. Eğer PROSER2 yakınındaki varyasyonlar gibi kemik mineral yoğunluğunu etkileyen genetik faktörler nedeniyle yüksek riskli olarak tanımlanırsanız, yaşam tarzı seçimleri aracılığıyla optimal kemik sağlığını korumaya ve doktorunuzla hedefe yönelik müdahaleleri görüşmeye odaklanabilirsiniz. Bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, kalıtsal riskinizin etkisini azaltmayı hedeflemektedir.
6. Neden bazı insanlar sadece küçük bir tökezlemeden dolayı ayaklarını kırar?
Bu durum genellikle, kemik gücünü etkileyen altta yatan genetik yatkınlıklardan kaynaklanabilir. Bazı bireylerde, kemiklerini daha kırılgan hale getiren daha düşük kemik mineral yoğunluğu veya başka genetik varyasyonlar bulunur, bu da düşük enerjili travmalarda bile kırıklara yatkınlıklarını artırır. Örneğin, PROSER2 ve PROSER2-AS1'i içerenler gibi belirli genetik lokuslar, bu tür kazalardan kaynaklanan pediyatrik alt ekstremite kırıkları ile ilişkilendirilmiştir.
7. Etnik kökenim ayak kırığı riskimi etkiler mi?
Evet, etkileyebilir. Kemik sağlığını ve kırık riskini etkileyen genetik varyantlar, farklı popülasyonlarda farklılık gösterebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, kırık yatkınlığı ile ilişkili bu popülasyona özgü genetik lokusları belirlemede önemli rol oynar; bu da etnik kökeninizin farklı risk profilleriyle ilişkili olabileceği anlamına gelir. Afro-Amerikan kadınlar üzerinde yapılan çalışmalar da dahil olmak üzere araştırmalar, bu popülasyona özgü genetik belirleyicileri vurgulamaktadır.
8. İşim çok ayakta durmayı gerektiriyor; bu, ayak kırığı riskimi artırır mı?
Evet, artırabilir, özellikle genetik bir yatkınlığınız varsa. Uzun süreli ayakta durma veya belirli aktivitelerden kaynaklanan ayaklar üzerindeki tekrarlayan stres, kırıklara yol açabilir. Genetiğiniz, düşük kemik mineral yoğunluğuna veya daha zayıf kemik dokusuna katkıda bulunuyorsa, potansiyel olarak SOST gibi genlerden etkileniyorsa, ayaklarınız günlük işinizden kaynaklanan bu stresle ilişkili yaralanmalara karşı daha duyarlı olabilir.
9. Ben kırdıysam, çocuklarımın da ayak kırma olasılığı daha mı yüksek?
Evet, kırık yatkınlığının aktarılabilen genetik bir bileşeni bulunmaktadır. Çalışmalar, alt ekstremite kırıkları da dahil olmak üzere pediatrik kırıklarla ilişkili spesifik genetik lokuslar tespit etmiştir. Eğer kırık geçmişiniz varsa, çocuklarınız riski artıran, PROSER2 geni yakınındaki varyasyonlar gibi benzer genetik yatkınlıklar miras almış olabilir.
10. Bazı insanlar neden ayaklarında sadece daha zayıf kemiklere sahip gibi görünüyor?
Bu genellikle onların benzersiz genetik yapılarına bağlıdır. Kemik gücü ve kemik mineral yoğunluğu, genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonundan büyük ölçüde etkilenir. Bazı bireyler, potansiyel olarak WNT16 veya ESR1 gibi genleri içeren, daha düşük kemik yoğunluğuna veya daha az dayanıklı kemik dokusuna neden olan genetik varyasyonları doğal olarak miras alırlar; bu da ayaklarını kırıklara karşı daha duyarlı hale getirir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Parviainen, R. "A single genetic locus associated with pediatric fractures: A genome-wide association study on 3,230 patients." Exp Ther Med, 2020.
[2] Nethander, M. et al. "An atlas of genetic determinants of forearm fracture." Nat Genet, vol. 55, 2023, pp. 1836–1846.
[3] Taylor, K. C., et al. "A genome-wide association study meta-analysis of clinical fracture in 10,012 African American women." Bone Rep, 2017.
[4] Im, C. et al. "Genome-wide Association Studies Reveal Novel Locus With Sex-/Therapy-Specific Fracture Risk Effects in Childhood Cancer Survivors." J Bone Miner Res, vol. 36, no. 4, 2021, pp. 696-708.
[5] Morris, J. A. et al. "An atlas of genetic influences on osteoporosis in humans and mice." Nat Genet, vol. 51, 2019, pp. 25–31.
[6] Nethander M, An atlas of genetic determinants of forearm fracture. Nat Genet, PMID: 37919453
[7] Tao, F. et al. "Modifier Gene Candidates in Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A: A Case-Only Genome-Wide Association Study." J Neuromuscul Dis, 2019.
[8] Nethander, M. et al. "Assessment of the genetic and clinical determinants of hip fracture risk: Genome-wide association and Mendelian randomization study." Cell Rep Med, 2022.
[9] Moverare-Skrtic, S. et al. "Osteoblast-derived WNT16 represses osteoclastogenesis and prevents cortical bone fragility fractures." Nat. Med., vol. 20, 2014, pp. 1279–1288.
[10] Nilsson, K. H. et al. "RSPO3 is important for trabecular bone and fracture risk in mice and humans." Nat. Commun., vol. 12, 2021, p. 4923.
[11] Meng, W. et al. "A genome-wide association study suggests that MAPK14 is associated with diabetic foot ulcers." Br J Dermatol, 2017.
[12] Igarashi, M. et al. "Glucose or diabetes activates p38 mitogen-activated protein kinase via different pathways." J Clin Invest, vol. 103, 1999, pp. 185–95.
[13] Lima, M. H. et al. "Topical insulin accelerates wound healing in diabetes by enhancing the AKT and ERK pathways: a double-blind placebo-controlled clinical trial." PLoS ONE, vol. 7, 2012, p. e36974.
[14] Wang, D. et al. "Alterations in the sensing and transport of phosphate and calcium by differentiating chondrocytes." J Biol Chem., vol. 276, 2001, pp. 33995–4005.
[15] Palmer, G. et al. "Expression of a newly identified phosphate transporter/retrovirus receptor in human SaOS-2 osteoblast-like cells and its regulation by insulin-like growth factor I." Endocrinology, vol. 138, 1997, pp. 5202–9.
[16] Gewartowska, O. et al. "Cytoplasmic polyadenylation by TENT5A is required for proper bone formation." Cell Rep., vol. 35, 2021, p. 109015.
[17] Najafabadi, H. S. et al. "C2H2 zinc finger proteins greatly expand the human regulatory lexicon." Nat. Biotechnol., vol. 33, 2015, pp. 555–562.
[18] Choi, Y.A. et al. "Secretome analysis of human BMSCs and identification of SMOC1 as an important ECM protein in osteoblast differentiation." J. Proteome Res., vol. 9, no. 6, 2010, pp. 2946–2956.
[19] Doyard, M. et al. "FAM46A mutations are responsible for autosomal recessive osteogenesis imperfecta." J. Med. Genet., vol. 55, 2018, pp. 278–284.
[20] Hunyady, A. et al. "Hemokinin-1 is an important mediator of pain in mouse models of neuropathic and inflammatory mechanisms." Brain Res. Bull., vol. 147, 2019, pp. 165–173.
[21] Yaghootkar, H. et al. "Genetic studies of leptin concentrations implicate leptin in the regulation of early adiposity." Diabetes, vol. 69, 2020, pp. 2806–2818.
[22] Black, D.M., et al. "Treatment-related changes in bone mineral density as a surrogate biomarker for fracture risk reduction: meta-regression analyses of individual patient data from multiple randomised controlled trials." Lancet Diabetes Endocrinol. 2020: 8, 672–682.
[23] Harvey, N.C., et al. "Falls predict fractures independently of FRAX probability: a meta-analysis". 2018.