Fibromüsküler Displazi
Giriş
Fibromüsküler displazi (FMD), atardamar duvarlarında anormal hücre büyümesi ile karakterize olan, aterosklerotik olmayan, inflamatuar olmayan bir arteriyopatidir; bu durum, vücut genelindeki küçük ve orta büyüklükteki atardamarların daralmasına (stenoz), anevrizma oluşumuna veya diseksiyonuna yol açar.[1] İdiyopatik bir durumdur, yani kesin nedeni bilinmemektedir.[1] FMD, renovasküler hipertansiyonun önemli bir nedenidir ve vakaların yaklaşık %10'unu oluşturur.[1] Bu durum ağırlıklı olarak kadınları etkiler, genellikle erken orta yaşta ortaya çıkar ve tanı anındaki ortalama yaş 46 ila 53 yıl arasındadır.[1]
Biyolojik Temel
Fibromüsküler displazinin genetik mimarisi karmaşıktır ve giderek artan bir şekilde poligenik bir temele sahip olduğu anlaşılmaktadır.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sağlam bir şekilde ilişkili birkaç genetik lokus tanımlamıştır. İlişkili anahtar genler PHACTR1, LRP1, ATP2B1 ve LIMA1'i içermektedir.[1] Ek olarak, arterlerde yapılan transkriptom çapında ilişkilendirme analizi, SLC24A3'ü ilişkili bir lokus olarak tanımlamıştır.[1] FMD ile ilişkili bu genetik varyantlar sıklıkla artere özgü düzenleyici elementlerde yer almakta ve hedef genleri, aktin hücre iskeleti organizasyonu ve hücre içi kalsiyum homeostazı gibi vasküler fonksiyon için kritik olan mekanizmalarda geniş ölçüde rol almaktadır.[1] Özellikle PHACTR1, pleiotropik bir lokus olarak tanınmakta ve çeşitli kardiyovasküler ve nörovasküler hastalıkların genetik riskine katkıda bulunmaktadır.[1]
Klinik Önemi
FMD, ciddi kardiyovasküler ve nörovasküler komplikasyonlarla güçlü ilişkisi nedeniyle önemli klinik öneme sahiptir. Fibromüsküler displazi hastaları, sıkça hipertansiyon, inme ve miyokard enfarktüsü yaşarlar.[1] Hipertansiyon, fibromüsküler displazi hastalarında yaygın bir bulgudur.[1] Hastalık, arteriyel diseksiyon, anevrizma oluşumu ve bazı durumlarda hayatı tehdit edici olabilen arteriyel rüptüre yol açabilir.[1] Kardiyovasküler hastalık dünya genelinde önde gelen ölüm nedeni olduğu ve inme ile miyokard enfarktüsünün ölümlerin büyük bir kısmını oluşturduğu göz önüne alındığında, fibromüsküler displaziyi anlamak ve yönetmek kritik öneme sahiptir.[1] Fibromüsküler displaziden birincil olarak etkilenen kadınlarda kardiyovasküler ve nörovasküler hastalıkların belirgin sunumu, tanı ve tedavide cinsiyete özgü değerlendirmelerin önemini vurgulamaktadır.[2]
Sosyal Önem
Fibromüsküler displazinin sosyal önemi, belirli bir demografideki yaygınlığından, yıkıcı ve yaşamı tehdit eden durumlarla ilişkisinden ve nadir bir hastalık olarak tanımlanmasından kaynaklanmaktadır.[3] Başta erken orta yaşlı kadınları etkileyen FMD, kritik bir yaşam evresinde sağlık, yaşam kalitesi ve ekonomik üretkenliği önemli ölçüde etkileyebilir. FMD'nin tanı ve yönetimi konusunda uluslararası bir uzlaşı sağlamaya yönelik çabalar, hastalığın öneminin küresel olarak tanındığını ve standartlaştırılmış bakıma duyulan ihtiyacı ortaya koymaktadır.[4] Devam eden genetik araştırmalar, altta yatan patogenezi aydınlatmayı hedeflemektedir; bu da daha iyi tanı araçlarına, daha iyi risk sınıflandırmasına ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine yol açabilir. Bu gelişmeler, FMD ile ilişkili kardiyovasküler olayların yükünü azaltma ve etkilenen bireyler için uzun vadeli sonuçları iyileştirme potansiyeline sahiptir, böylece daha geniş halk sağlığına katkıda bulunmaktadır.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güçteki Kısıtlamalar
Fibromüsküler displazi (FMD) genetik araştırması, 1556 FMD vakası ve 7100 kontrolü kapsayan altı çalışmanın meta-analizinden faydalanmıştır.[1] Bir meta-analiz tipik olarak istatistiksel gücü artırsa da, karmaşık genetik ilişkilendirmeleri kapsamlı bir şekilde tanımlamayı hedefleyen bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) için toplam vaka sayısı nispeten mütevazı kalmaktadır. Bu tür örneklem büyüklükleri, daha küçük etki büyüklüklerine veya daha düşük frekanslara sahip genetik varyantları saptama yeteneğini sınırlayarak, potansiyel olarak FMD'nin genetik mimarisinin eksik bir resmine yol açabilir. Ayrıca, meta-analizden önce minör allel frekansı (<0.01), imputasyon kalitesi (r2 < 0.8) ve Hardy-Weinberg dengesi (P < 10−5) temel alınarak varyantların titiz bir şekilde filtrelenmesi, standart bir uygulama olsa da, yine de FMD patogenezinde önemli bir rol oynayabilecek nadir veya kötü impute edilmiş varyantları istemeden dışlayabilir.[1] Bazı analizlerde özet istatistikler oluşturmak için HapMap 3 SNP'lerine güvenilmesi, kötü imputasyon kalitesinden kaynaklanan yanlılığı azaltmayı amaçlayan bir strateji olsa da, ele alınan varyantların kapsamını istemeden daraltabilir ve bu belirli SNP kümesi dışındaki ilgili ilişkilendirmeleri potansiyel olarak gözden kaçırabilir.[1] Ek olarak, çalışmalar arası heterojenite P ≤10−3 düzeyinde anlamlılıkla Cochran Q istatistiği kullanılarak değerlendirilmiş olsa da, herhangi bir temel heterojenitenin varlığı birleştirilmiş sonuçların yorumlanmasını karmaşıklaştırabilir. Bu tür değişkenlik, dahil edilen çalışmalar arasında etki büyüklükleri veya genetik mimarilerde potansiyel farklılıklar olduğunu düşündürmektedir; bu farklılıklar, standart ayarlamalarla tam olarak açıklanamayan vaka tespiti, tanı kriterleri veya popülasyon alt yapısındaki varyasyonlardan kaynaklanabilir.[1]
Soy Kökenine Özgü Bulgular ve Genellenebilirlik
FMD üzerine yapılan genetik araştırmanın önemli bir sınırlaması, Avrupa kökenli popülasyonlara öncelikli olarak odaklanmasıdır.[1] Genetik korelasyon analizleri, açıkça Avrupa kökenli meta-analizlerden elde edilen özet istatistiklerle sınırlıydı ve gen tabanlı ile transkriptom çapında ilişkilendirme analizleri için kullanılan araçlar, 1000 Genom projesi 3. fazının Avrupa panelinden elde edilen bağlantı dengesizliği bilgilerine dayanıyordu.[1] Bu demografik kısıtlama, tanımlanan genetik lokusların ve tahmin edilen etkilerinin, allel frekanslarının, bağlantı dengesizliği paternlerinin ve genetik mimarilerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer soy kökenlerinden bireylere doğrudan aktarılabilir veya genellenebilir olmayabileceği anlamına gelmektedir.
Bu nedenle, bulgular FMD için belirli bir genetik manzarayı temsil etmekte ve ağırlıklı olarak Avrupa popülasyonlarını yansıtmaktadır.[1] Bu durum, genetik risk modellerinin ve yaygın kardiyovasküler hastalıklarla paylaşılan genetiğe dair içgörülerin daha geniş bir küresel bağlama uygulanabilirliğini sınırlamaktadır. Çeşitli soy kökeni temsilinin eksikliği, farklı popülasyonlarda FMD genetiğinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engellemekte, bu da dünya genelinde genetik yatkınlığın ve hastalık mekanizmalarının tüm yelpazesinin aydınlatılmasında kritik bir boşluğa işaret etmektedir. Küresel geçerliliği sağlamak amacıyla, bu bulguları daha etnik olarak çeşitli kohortlarda doğrulamak ve genişletmek için gelecekteki araştırmalar gereklidir.
Fenotipik Heterojenite ve Açıklanamayan Faktörler
Fibromüsküler displazi, çoklu arter yatağı lezyonlarının yüksek prevalansı ile karakterize edilen kompleks bir arteriyopatidir[3], bu da etkilenen bireyler arasında anlamlı fenotipik heterojeniteye işaret etmektedir. Hastalık sunumundaki ve etkilenen arterlerdeki bu değişkenlik, farklı çalışmalar arasında tutarlı fenotipleme için zorluklar yaratabilir, potansiyel olarak ölçüm gürültüsü oluşturarak ve hassas genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir. Dahası, FMD'ın yetersiz teşhis edilen bir durum olduğu öne sürülmektedir[5], bu durum vaka kohortlarında tespit yanlılığına yol açabilir ve genetik ilişkilendirme sinyallerinin doğruluğunu ve genellenebilirliğini etkileyebilir. Uluslararası konsensüs ve kayıtlar yoluyla tanıyı standardize etme çabaları[4] değerli olmakla birlikte, klinik uygulamadaki içsel zorluklar bu sınırlamaya yine de katkıda bulunabilir.
Çalışma, FMD için poligenik bir temelle tutarlı, SNP tabanlı kalıtılabilirliğin bir tahminini sunarken, genel kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı, değerlendirilen yaygın varyantlar tarafından açıklanamayabilir[1]. Bu "eksik kalıtılabilirlik", standart GWAS metodolojileri tarafından tam olarak yakalanamayan nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya gen-gen etkileşimleri gibi diğer genetik faktörlerin önemli roller oynayabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, araştırma, kompleks hastalık etiyolojilerine katkıda bulunduğu bilinen potansiyel çevresel veya gen-çevre karıştırıcı faktörleri açıkça ele almamaktadır. Yaşam tarzı, diyet veya diğer maruziyetler gibi faktörler, genetik yatkınlıklarla etkileşime girerek hastalığın başlangıcını, şiddetini veya ilerlemesini tam olarak keşfedilmemiş şekillerde etkileyebilir ve FMD'nin tam etiyolojik tablosuna ilişkin bir bilgi boşluğu bırakmaktadır.
Varyantlar
Genetik varyantlar, orta büyüklükteki arterleri etkileyen bir arteriyopati olan fibromüsküler displazi (FMD) yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Farklı genlerdeki çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), genellikle vasküler hücre fonksiyonunu ve arteriyel bütünlüğü etkileyen FMD için risk lokusları olarak tanımlanmıştır. Bu varyantlar, sıklıkla artere özgü düzenleyici elementlerde yer almakta ve vasküler doku biyolojisi üzerindeki doğrudan etkilerini düşündürmektedir.[1] Fosfataz ve Aktin Regülatörü 1'i kodlayan _PHACTR1_ geni, FMD dahil olmak üzere çeşitli kardiyovasküler ve nörovasküler hastalıkların genetik riskiyle ilişkilendirilen pleiotropik bir lokustur. _PHACTR1_ içindeki *rs9349379* varyantı, FMD ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve arteriyel dokuda spesifik olarak açık olan ve güçlendirici (enhancer) işaretlerle örtüşen bir kromatin bölgesinde yer alan nedensel bir varyant olarak desteklenmektedir.[1] _PHACTR1_'in, vasküler düz kas hücre fonksiyonunun ve arter duvarı bütünlüğünün sürdürülmesi için kritik süreçler olan aktin hücre iskeleti dinamiklerini ve hücre göçünü düzenlediği bilinmektedir. Benzer şekilde, _LRP1_ (Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü ile İlişkili Protein 1) genindeki varyantlar da FMD ile ilişkilidir; *rs11172113* ise arteriyel dokuda, primer vasküler düz kas hücrelerinde (VSMC'ler) ve fibroblastlarda açık kromatin pikleriyle örtüşen önde gelen bir varyanttır.[1] _LRP1_, lipoprotein metabolizmasında, hücre sinyalizasyonunda ve hücre yüzeyi proteinlerinin temizlenmesinde rol oynayan çok yönlü bir reseptör olarak işlev görür; bunların hepsi arteriyel sağlık için esastır. Hem *rs9349379* hem de *rs11172113*, artmış FMD riski ve daha yüksek hipertansiyon olasılığı ile ilişkilidir.[1] FMD duyarlılığına ayrıca _LIMA1_ ve _ATP2B1_ genlerindeki varyantlar da katkıda bulunmaktadır. EPLIN olarak da bilinen _LIMA1_ geni, aktin filamentlerini stabilize etmek ve çapraz bağlamak için hayati öneme sahip bir aktin bağlayıcı protein kodlar; böylece hücre adezyonu, göçü ve hücresel mimarinin sürdürülmesinde yaşamsal bir rol oynar ve bu da arter duvarlarının yapısal bütünlüğünü doğrudan etkiler. _LIMA1_'deki *rs7301566* varyantı FMD ile anlamlı derecede ilişkilidir.[1] Eş zamanlı olarak, _ATP2B1_ geni, hücrelerden kalsiyumu dışarı atmak ve hücre içi kalsiyum homeostazını sürdürmek için temel olan bir plazma membranı kalsiyum ATPaz (PMCA) pompası kodlar. Bu kalsiyum regülasyonu, vasküler düz kas hücrelerinin uygun kasılması ve gevşemesi için kritiktir. _ATP2B1_'deki *rs2681492* varyantı FMD ile de güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Bu FMD ile ilişkili varyantlar, sıklıkla artere özgü düzenleyici elementlerde yer almakta, aktin hücre iskeleti ve hücre içi kalsiyum homeostazında geniş ölçüde rol oynayan genleri etkileyerek vasküler fonksiyon için merkezi mekanizmalardır.[1] Hem *rs7301566* hem de *rs2681492*, artmış FMD riski ve daha yüksek kan basıncı/hipertansiyon riski ile korelasyon gösteren risk allellerine sahiptir.[1]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9349379 | PHACTR1 | coronary artery disease migraine without aura, susceptibility to, 4 migraine disorder myocardial infarction pulse pressure measurement |
| rs11172113 | LRP1 | migraine disorder migraine without aura, susceptibility to, 4 FEV/FVC ratio, pulmonary function measurement, smoking behavior trait FEV/FVC ratio, pulmonary function measurement coronary artery disease |
| rs7301566 | LIMA1 | schizophrenia low density lipoprotein cholesterol measurement fibromuscular dysplasia sexual dimorphism measurement |
| rs2681492 | ATP2B1 | diastolic blood pressure pulse pressure measurement systolic blood pressure pulse pressure measurement, alcohol drinking hypertension |
| rs72802873 | LINC01470 | fibromuscular dysplasia |
| rs71526759 | RPSAP48 - NDUFB9P3 | fibromuscular dysplasia |
| rs61941733 | Y_RNA - LINC02409 | fibromuscular dysplasia |
| rs9508309 | MTUS2 | fibromuscular dysplasia |
| rs72675157 | SLC25A3P1 - DMRTB1 | fibromuscular dysplasia |
| rs7745460 | FAM184A | hearing threshold trait, hearing process quality fibromuscular dysplasia |
Fibromüsküler Displaziyi Tanımlamak
Fibromüsküler displazi (FMD), küçük ve orta büyüklükteki arterlerin duvarlarını etkileyen, idiyopatik, segmental ve aterosklerotik olmayan bir arteriyopati olarak kesin olarak tanımlanır.[1] Bu eşsiz özellik, plak birikimi içeren aterosklerotik hastalıktan onu ayırt eder. Bu durum karakteristik olarak stenoz (daralma), diseksiyon (yırtılma), anevrizma (balonlaşma) ve arteriyel tortuosite (kıvrılma) gibi arteriyel anormalliklere yol açar.[1] FMD, renovasküler hipertansiyonun vakaların yaklaşık %10'unu oluşturan önemli bir nedenidir ve artmış inme ve miyokard enfarktüsü riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] FMD'nin patogenezinde, vasküler düz kas hücre (VSMC) fonksiyonu için temel olan aktin sitoiskeleti ve hücre içi kalsiyum homeostazı ile ilgili mekanizmaların disregülasyonu yer alır.[1] FMD, ağırlıklı olarak erken orta yaşlı kadınları etkiler; tanı anındaki ortalama yaş tipik olarak 46 ila 53 yıl arasında değişmektedir.[1] FMD'nin enflamatuar olmayan, aterosklerotik olmayan bir vasküler hastalık olarak kesin tanımını anlamak, doğru tanı ve onu diğer vasküler durumlardan ayırt etmek için çok önemlidir.
Klinik Karakterizasyon ve Tanı Kriterleri
Fibromüsküler displazi tanısı, büyük ölçüde görüntüleme ile doğrulanmış kanıtlara ve karakteristik arteriyel lezyonların varlığını şart koşan kabul görmüş tanı kriterlerine dayanır.[1] Doğrulama için kullanılan standart görüntüleme yöntemleri arasında bilgisayarlı tomografik anjiyografi (CTA), manyetik rezonans anjiyografi (MRA) ve kateter bazlı anjiyografi bulunmaktadır.[1] Bu yöntemler, çok odaklı hastalığı gösteren klasik "boncuk dizisi" görünümü gibi, FMD'yi tanımlayan arter duvarı anormalliklerinin görselleştirilmesine olanak tanır. Fibromüsküler displazinin tanı ve yönetimine ilişkin İlk Uluslararası Konsensüs, bu tanısal yaklaşımlar için bir çerçeve sunarak, standartlaştırılmış bir klinik anlayış sağlar.[4] Araştırma ortamlarında, FMD vakaları için operasyonel tanımlar, genellikle bu görüntüleme teknikleriyle doğrulanmış çok odaklı FMD'nin klinik tanısını ve diğer yerleşik tanı kriterlerine uyumu gerektirir.[1] Çalışma katılımcıları için dışlama kriterleri genellikle erkek cinsiyet, tek odaklı FMD, immünosüpresif ajan kullanımı, majör komorbiditeler veya genetik analizleri karıştırabilecek diğer hastalıkları içerir.[1] Kontroller dikkatle seçilir; genellikle ikiden fazla tansiyon ilacı kullanmamaları, vücut kitle indekslerinin 35 kg/m²'nin altında olması, sigara içmeyen olmaları ve üfürüm, açıklanamayan hipertansiyon veya diğer kardiyovasküler bulgular göstermemeleri istenir.[1] Hipertansiyonun kendisi genellikle, "hipertansiyon" terimini içeren herhangi bir Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD) kodunun varlığıyla tanımlanır.[1]
Sınıflandırma ve Terminoloji
Bu durum için birincil adlandırma, genel olarak bir arteriyopati olarak sınıflandıran "fibromüsküler displazi" (FMD)dir.[1] Bu sınıflandırma içinde, FMD genellikle arteriyel tutulumun paternine göre alt tiplere ayrılır. Çoklu lezyonlarla karakterize olan "Multifokal FMD", yaygın olarak tanınan bir formdur ve tanısal ve araştırma bağlamlarında sıklıkla "unifokal FMD"den ayrılır.[1] FMD'li hastalar sıklıkla "çoklu arteriyel yatak lezyonları" ile başvurur; bu da tek bir damarın ötesinde sistemik bir yatkınlığa işaret eder.[3] FMD ile ilişkili başlıca tanımlayıcı terimler arasında, bilinmeyen nedenini ifade eden "idiyopatik" ve arterlerin belirli kısımlarındaki lokalize etkisine atıfta bulunan "segmental" yer alır.[1] Kritik olarak, FMD "aterosklerotik olmayan" olarak tanımlanır; bu da altta yatan patolojisini daha yaygın aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklardan ayırır.[1] FMD ile birlikte sıklıkla kullanılan ilgili klinik kavramlar ve belirtiler arasında "renal arter stenozu," "arteriyel anevrizma," "diseksiyon" ve "arteriyel tortuozite" yer alır; bunlar hastalık sürecinin yaygın sonuçlarını temsil eder.[1] Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD) kodlarının kullanımı, FMD'nin ve ilişkili durumlarının sağlık sistemlerindeki sınıflandırmasını daha da standartlaştırır.[1]
Genetik İçgörüler ve Araştırma Çerçeveleri
Son genetik araştırmalar, fibromüsküler displazinin poligenik bir temele sahip olduğunu ve SNP tabanlı kalıtılabilirlik tahminlerinin bu karmaşık genetik mimariyi desteklediğini göstermektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), dört güçlü şekilde ilişkili genetik lokus tanımlamıştır: PHACTR1, LRP1, ATP2B1 ve LIMA1.[1] Ayrıca, arteriyel dokularda yürütülen transkriptom çapında ilişkilendirme analizi (TWAS), FMD ile ilişkili ek bir lokus olan SLC24A3'ü belirlemiştir.[1] Bu tanımlanan genler, vasküler düz kas hücresi fonksiyonu için merkezi olan mekanizmalarda, özellikle aktin sitoskeletonu ve hücre içi kalsiyum homeostazı ile ilişkili olarak rol oynamaktadır.[1] DEFINE-FMD Çalışması gibi araştırma çerçeveleri, hastadan türetilmiş fibroblastlar, DNA, plazma ve serumdan oluşan biyodepolar oluşturmada önemli rol oynamaktadır.[1] Bu tür çalışmalara dahil edilmek üzere, FMD vakaları, görüntüleme ile doğrulanmış multifokal FMD tanısı olan ve ayrıca diğer kabul edilmiş tanı kriterlerini karşılayan kadınlar olarak titizlikle tanımlanmaktadır; bu da genetik ve genomik analizler için tutarlı ve iyi karakterize edilmiş bir hasta kohortu sağlamaktadır.[1] Genetik bulgular, FMD ile diğer yaygın kardiyovasküler hastalıklar arasında önemli korelasyonları da vurgulamaktadır; FMD risk lokusları sıklıkla kan basıncı ve hipertansiyon riski ile ilişkiler göstermektedir.[1]
Sistemik Vasküler Komplikasyonlar ve İlişkili Riskler
Fibromüsküler displazi (FMD), arter duvarlarının anormal gelişimiyle karakterize, başlıca küçük ve orta çaplı arterleri etkileyen, sıkça stenoza yol açan idiyopatik, segmental, aterosklerotik olmayan bir hastalıktır.[1] FMD'nin önemli bir klinik tablosu, renal arter stenozundan kaynaklanan ve hipertansiyon vakalarının yaklaşık %10'unu oluşturan renovasküler hipertansiyondur.[1] Bu hipertansiyon, inme ve miyokard enfarktüsü gibi daha ciddi kardiyovasküler olaylar için önemli bir önlenebilir risk faktörüdür; FMD ile ilişkili genetik lokuslar genellikle yüksek kan basıncı ve hipertansiyon riski ile ilişkilidir.[1] Hipertansiyonun ötesinde, FMD sıkça diseksiyon, anevrizma oluşumu ve bazı durumlarda arter rüptürü dahil olmak üzere ciddi arteriyel komplikasyonlarla ilişkilidir; bu durum, tanı sürecinin bir parçası olarak geleneksel vasküler risk faktörlerinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.[1]
Arteriyel Lezyon Özellikleri ve Tanısal Görüntüleme Yöntemleri
FMD'nin kesin tanısı, ileri görüntüleme teknikleri aracılığıyla karakteristik arteriyel lezyonların belirlenmesine dayanır. FMD, arter duvarlarının kendisini etkileyerek, aterosklerozdan farklı stenoz paternlerine yol açar.[1] En az bir vasküler yatakta FMD lezyonlarının tanısal doğrulaması genellikle tüm vücut anjiyo-bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans anjiyografi veya kateter tabanlı anjiyografiyi içeren anjiyografik görüntüleme kullanılarak sağlanır.[1] Karotis ultrasonu ve serebral manyetik rezonans görüntüleme gibi tamamlayıcı tanı araçları, subklinik vasküler hastalıkları saptamak ve bilişsel fonksiyonları değerlendirmek için de kullanılır; bu da hastalığın kapsamı ve etkisine dair objektif ölçümler sağlar.[1] Klinisyenler, FMD'yi Ehlers-Danlos, Marfan veya Loeys-Dietz sendromları gibi diğer kalıtsal vasküler hastalıklardan ayırarak, daha önce belirlenmiş kriterlere dayanarak tanıyı doğrular.[1]
Demografik Kalıplar ve Fenotipik Heterojenite
FMD, prezentasyonunda önemli bir değişkenlik gösterir; özellikle erken orta yaşlı kadınlarda belirgin bir yatkınlık vardır ve tanı anındaki ortalama yaş tipik olarak 46 ila 53 yıl arasında değişir.[1] Bu demografik kalıp, kardiyovasküler ve nörovasküler hastalıkların bu hasta alt grubunda nasıl ortaya çıktığına dair cinsiyet farklılıklarını vurgulamaktadır.[1] Hastalığın kendisi, idiyopatik ve segmental yapısıyla karakterizedir; bu da multifokal stenoz, arteriyel diseksiyon ve anevrizma oluşumu dahil olmak üzere çeşitli lezyon tipleriyle farklı arteriyel yatakları etkileyebileceği anlamına gelir.[1] Genetik araştırmalar, kalıtımın karmaşık bir genetik modelini daha da ortaya koymuştur; PHACTR1 gibi belirli genler yatkınlık lokusları olarak gösterilmiş ve SLC24A3 geninin kadınların arteriyel örneklerinde erkeklere göre daha düşük ekspresyon göstermesi gibi cinsiyete özgü gen ekspresyonu gözlemlenmiştir.[6]
Genetik Temel ve Poligenik Mimari
Fibromusküler displazi (FMD), bireyin yatkınlığına birden fazla genin ve bunların etkileşimlerinin katkıda bulunduğu poligenik bir temelle karakterize edilen önemli bir genetik bileşene sahiptir. Çalışmalar, FMD'in SNP tabanlı kalıtsallığını yaklaşık 0,43 olarak tahmin etmiştir; bu da hastalığın gelişiminde önemli bir genetik etki olduğunu göstermektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), FMD riskinin artmasıyla ilişkili belirli yaygın genetik varyantları, PHACTR1, LRP1, LIMA1 ve ATP2B1 genlerinin yakınındaki lokuslar dahil olmak üzere tanımlamıştır.[1] Örneğin, PHACTR1 lokusundaki rs9349379 varyantı, 1,44'lük bir odds oranı ile güçlü bir ilişki gösterirken, LRP1 yakınındaki rs11172113, LIMA1 yakınındaki rs7301566 ve ATP2B1 yakınındaki rs2681492 gibi varyantlar da FMD riskine önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır.[1] Bu genler vasküler düz kas hücrelerinde ve fibroblastlarda ifade edilir; bu da arter duvarı bütünlüğü ve işlevindeki rollerini düşündürmektedir.
Kardiyovasküler Durumlarla Ortak Genetik Yatkınlık
Fibromüsküler displazinin genetik mimarisi, diğer yaygın kardiyovasküler ve nörovasküler hastalıklarla önemli bir örtüşme göstermekte olup, altta yatan ortak biyolojik yolları vurgulamaktadır. Örneğin, PHACTR1 geni, FMD'ye ek olarak çeşitli kardiyovasküler ve nörovasküler bozukluklar dahil olmak üzere birden fazla durumun riskini etkilediği anlamına gelen pleiotropik bir lokus olarak tanınmaktadır.[1] Bu genetik ortaklık, kan basıncı disregülasyonu, migren, intrakraniyal anevrizma ve koroner arter hastalığı gibi durumlara kadar uzanmaktadır.[1] Özellikle, FMD riskinin artmasıyla ilişkili alleller, aynı zamanda daha yüksek kan basıncı ve hipertansiyon riskiyle de bağlantılı olup, vasküler sağlığı geniş çapta etkileyen ortak bir genetik yatkınlığı düşündürmektedir.[1]
Cinsiyetle İlişkili ve Hormonal Faktörler
Fibromüsküler displazinin, başlıca erken orta yaşlı kadınları etkileyen, tanı anındaki ortalama yaşın tipik olarak 46 ila 53 yıl arasında değiştiği önemli bir cinsiyetle ilişkili yatkınlığa sahip olduğu gözlenmektedir.[1] Bu demografik örüntü, hormonal etkilerin veya diğer cinsiyete özgü biyolojik mekanizmaların hastalığın patogenezinde önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Bunu daha da destekler nitelikte, çalışmalar, kadınların arter örneklerinde erkeklere kıyasla daha düşük ekspresyon gösteren SLC24A3 gibi cinsiyetler arası farklı gen ekspresyonu tanımlamıştır; bu durum, FMD prevalansında gözlenen cinsiyet farklılığına katkıda bulunabilir.[1] Genetik yatkınlıklar ile bu cinsiyete özgü biyolojik faktörler arasındaki etkileşim, kadınlarda FMD'nin benzersiz klinik tablosuna muhtemelen katkıda bulunmaktadır.
Vasküler Komorbiditeler ve İlişkili Riskler
Fibromüsküler displazi olan bireylerde belirli vasküler komorbiditelerin varlığı sıkça gözlemlenmekte olup, bu durum FMD ile diğer kardiyovasküler durumlar arasında karmaşık bir etkileşimi işaret etmektedir. Örneğin, hipertansiyon, FMD hastalarının büyük bir kısmında sık görülen bir bulgu olup, FMD ile ilişkili genetik lokuslar aynı zamanda artmış hipertansiyon riskiyle de bağlantılıdır.[1] Bu durum, FMD'nin hipertansiyona katkıda bulunabileceğini veya onunla ortak altta yatan mekanizmaları paylaşabileceğini, potansiyel olarak vasküler hasarı şiddetlendirebileceğini düşündürmektedir. FMD, Ehlers-Danlos, Marfan veya Loeys-Dietz sendromları gibi kalıtsal vasküler hastalıklardan farklı olsa da, inme ve miyokard enfarktüsü gibi durumlarla olan ilişkisi, genel kardiyovasküler sağlık üzerindeki önemli etkisini vurgulamaktadır.[1]
Fibröz Müsküler Displazi'nin Patofizyolojisi ve Doku Düzeyindeki Belirtileri
Fibröz müsküler displazi (FMD), esas olarak arter duvarlarını etkileyen, önemli yapısal anormalliklere yol açan idiyopatik, segmental ve aterosklerotik olmayan bir hastalıktır. ATP2B1'in disregülasyonu, vasküler kasılma ve vazodilatasyon için merkezi olan değişmiş kalsiyum işlenmesine yol açar ve hipertansiyon ile kan basıncı için iyi bilinen bir lokus olarak tanımlanmıştır.[1] VSMC'lerde Atp2b1 geninden spesifik olarak yoksun farelerde yapılan çalışmalar, önemli kan basıncı yükselmesi, daha yüksek hücre içi kalsiyum seviyeleri ve nikardipin gibi kalsiyum kanal blokerlerine karşı artan bir duyarlılık göstermekte, bu yolun vasküler tonus ve hastalık ilerlemesi üzerindeki doğrudan etkisini vurgulamaktadır.[1] Dahası, LRP1 (LDL reseptör proteini 1), VSMC'lerde kalsiyum sinyalizasyon modülasyonuna katkıda bulunur; buradaki eksikliği bozulmuş vazokonstriksiyona yol açabilir ve uygun vasküler fonksiyonun sürdürülmesindeki rolünü göstermektedir.[1] Bu yollar topluca, hücre içi kalsiyumun ve aktin sitoiskeletinin hassas kontrolünün normal arter fonksiyonu için ne kadar hayati olduğunu ve bunların bozulmasının fibröz müsküler displazinin temel mekanistik temelini oluşturduğunu vurgulamaktadır.[1]
Arteriyel Mimarinin Genetik Modülatörleri
Fibromüsküler displazide arteriyel duvarların bütünlüğü, ekstraselüler matris yeniden şekillenmesi ve hücre göçü gibi hücresel süreçleri etkileyen çeşitli genetik düzenleyici mekanizmalar tarafından kritik olarak etkilenir. PHACTR1, fibromüsküler displazi için anahtar bir genetik yatkınlık faktörünü temsil eden ve diğer kardiyovasküler ve nörovasküler hastalıklarla paylaşılan genetik riski gösteren pleiotropik bir lokus olarak öne çıkmaktadır.[1] PHACTR1'in ötesinde, PTGIR'deki nadir fonksiyon kaybı mutasyonlarının fibromüsküler displazili bireylerde de zenginleşmiş olarak bulunduğu ve bunun hastalık patogenezinde prostaglandin I2 reseptör sinyalizasyonunun bir rolü olduğunu düşündürdüğü görülmüştür.[1] LRP1 ayrıca, ekstraselüler matrisin yeniden şekillenmesi ve VSMC'lerin göçü dahil olmak üzere, arteriyel sağlıkla ilgili birçok hücresel süreçte önemli roller oynar.[1] Arteriyel duvar içindeki anahtar hücre tipleri olan VSMC'lerde ve fibroblastlarda güçlü bir şekilde ifade edilen bu genler, gen ifadesi ve protein aktivitesi üzerindeki etkileri aracılığıyla belirli genetik varyasyonların normal arteriyel yapıyı ve işlevi nasıl bozabileceğini vurgulamaktadır.[1]
Metabolik ve Lipid Yolak Etkileşimleri
Metabolik yolaklar, özellikle lipid metabolizmasıyla ilişkili olanlar, fibromüsküler displazinin karmaşık etiyolojisine katkıda bulunmaktadır. Dikkat çekici bir örnek, düşük plazma LDL kolesterol seviyelerini desteklediği ve bağırsak kolesterol emilimini azalttığı gösterilen LIMA1 varyantıdır.[1] Bu spesifik metabolik değişiklik ile fibromüsküler displazinin karakteristik arteriyel lezyonları arasındaki doğrudan bağlantı daha fazla açıklama gerektirse de, daha geniş metabolik düzenleme ve akış kontrolünün hastalık yatkınlığı veya ilerlemesinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.[1] Lipid metabolizması ile vasküler sağlık arasındaki etkileşim, diğer kardiyovasküler hastalıklarda iyi bilinmektedir; bu durum, lipid işlenmesinin düzensizliğinin fibromüsküler displazide gözlenen genel arteriyel patolojiye katkıda bulunabileceği potansiyel çapraz konuşma yolaklarını düşündürmektedir.
Entegre Patojenik Ağlar ve Sistemik Etkiler
Fibromüsküler displazi, yolak düzensizliğinin sistem düzeyinde entegrasyonundan kaynaklanır ve hipertansiyon ile diğer kardiyovasküler hastalıklarla güçlü ilişkisini içeren ortaya çıkan özellikler olarak kendini gösterir. Genetik araştırmalar, FMD ile kan basıncı, migren, intrakraniyal anevrizma ve koroner arter hastalığı gibi yaygın kardiyovasküler durumlar arasında önemli bir örtüşme olduğunu ortaya koymuş, paylaşılan temel genetik mimarileri ve yolak çapraz konuşmasını işaret etmektedir.[1] Tanımlanan tüm FMD risk lokusları, kan basıncı ile ilişkili özelliklerle ilişkilidir ve aynı alleller hem FMD riskini hem de daha yüksek kan basıncı veya hipertansiyon riskini artırmaktadır.[1] Bu hiyerarşik düzenleme, kalsiyum homeostazisi ve arteriyel yapısal bütünlüğü yönetenler gibi anahtar yolaklardaki düzensizliğin, yalnızca FMD'nin karakteristik fokal arteriyel lezyonlarını tetiklemekle kalmayıp, aynı zamanda hipertansiyon gibi sistemik kardiyovasküler fenotiplere de katkıda bulunduğunu ve hastalığı tanımlayan karmaşık ağ etkileşimlerinin altını çizdiğini düşündürmektedir.[1]
Fibromüsküler Displazinin Klinik Önemi
Fibromüsküler displazi (FMD), esas olarak orta büyüklükteki arterleri etkileyen, stenoz, anevrizma veya diseksiyona yol açabilen aterosklerotik olmayan, enflamatuar olmayan bir arteriyel hastalıktır. Bu arteriyopati, ağırlıklı olarak erken ve orta yaşlı kadınları etkiler ve hipertansiyon, inme ve miyokard enfarktüsü dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler ve nörovasküler olaylarla sıklıkla ilişkilidir.[1] Son genetik araştırmalar, FMD'in poligenik temelini aydınlatmış, multifokal formu için SNP tabanlı kalıtımının yaklaşık 0.43 olduğunu göstererek, genetik faktörlerin patogenezindeki ve klinik tablosundaki önemini vurgulamıştır.[1] FMD'nin klinik önemini anlamak; tanısal faydayı artırmak, risk sınıflandırmasını iyileştirmek, tedavi seçimini yönlendirmek ve hasta bakımı üzerindeki uzun vadeli etkilerini azaltmak için etkili izleme ve önleme stratejileri uygulamak açısından kritik öneme sahiptir.
Genetik İçgörüler ve Risk Tabakalandırması
FMD ile ilişkili spesifik genetik lokusların tanımlanması, risk tabakalandırması ve hastalık progresyonunun anlaşılmasında önemli ilerlemeler sunmaktadır. Bir genom çapında ilişkilendirme meta-analizi, PHACTR1, LRP1, ATP2B1 ve LIMA1 olmak üzere dört güçlü şekilde ilişkili lokusu tanımladı; transkriptom çapında ilişkilendirme analizi ise ayrıca SLC24A3'ü işaret etti.[1] Bu FMD ile ilişkili varyantlar, artere özgü düzenleyici elementlerde yer almakta olup, aktin iskeleti ve hücre içi kalsiyum homeostazında geniş ölçüde rol alan genleri etkilemektedir; bunlar vasküler fonksiyon için merkezi mekanizmalardır.[1] Bu genetik anlayış, FMD için daha yüksek genetik riske sahip bireylerin, özellikle aile öyküsü veya atipik prezentasyonları olanların, daha iyi tanımlanmasına olanak tanıyarak, daha kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına ve potansiyel olarak ciddi komplikasyonlar ortaya çıkmadan önce daha erken müdahalelere zemin hazırlamaktadır.
Örtüşen Fenotipler ve Komorbidite Yönetimi
FMD, çeşitli yaygın kardiyovasküler ve nörovasküler durumlarla karmaşık bir genetik ilişki ve klinik örtüşme sergilemekte olup, bu da hasta yönetimine kapsamlı bir yaklaşım gerektirmektedir. FMD, hipertansiyon, sistolik ve diyastolik kan basıncı ile nabız basıncı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; FMD ile ilişkili lokuslardaki aynı alleller genellikle hem artmış FMD riski hem de daha yüksek kan basıncı ile bağlantılıdır.[1] Hipertansiyonun ötesinde, FMD migren, intrakraniyal anevrizma, anevrizmal subaraknoid kanama ve servikal arter diseksiyonu ile genetik temelleri paylaşmakta olup, kolokalizasyon analizleri ortak nedensel varyantları düşündürmektedir.[1] İlginç bir şekilde, PHACTR1 ve ATP2B1 koroner arter hastalığı (CAD) ve miyokard enfarktüsü (MI) ile ilişkili olsa da, CAD/MI risk allelleri genellikle FMD ile ilişkili olanların zıttıdır ve FMD ilişkisini sistolik kan basıncına göre koşullandırmak, CAD ve MI ile negatif bir genetik korelasyon ortaya koymaktadır; bu da FMD-CAD/MI ilişkisinin yalnızca ortak kan basıncı faktörleri tarafından aracılık edilmediğini düşündürmektedir.[1] Bu karmaşık ilişki ağı, klinisyenlerin eş zamanlı vasküler patolojileri taraması ve FMD hastalarını bütünsel bir yaklaşımla yönetmesi gerektiğini vurgulamaktadır; zira yüksek oranda yaygın olan çoklu arter yatağı lezyonları potansiyeli göz önünde bulundurulmalıdır.[3]
Tanısal Yarar ve İzlem Stratejileri
FMD'nin klinik önemi, tanısal yararını ve etkili izlem stratejilerinin oluşturulmasını kapsar. İnme, MI ve arteriyel diseksiyonlar veya anevrizmalar gibi ciddi sonuçlarla ilişkili olması nedeniyle, erken ve doğru tanı hayati öneme sahiptir.[1] FMD varlığı, özellikle yeni başlangıçlı hipertansiyon, atipik göğüs ağrısı veya serebrovasküler olayları düşündüren semptomlarla başvuran hastalarda, bilhassa kadınlarda, geleneksel aterosklerotik risk faktörlerinin yokluğunda dikkate alınmalıdır.[1] Genetik bilgiler, konsensüs kılavuzlarında belirtildiği gibi, tüm vücut anjiyo-bilgisayarlı tomografi gibi daha erken veya daha yoğun taramadan fayda görebilecek, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirleyerek tanısal görüntülemeyi tamamlayabilir.[4] Uzun vadeli izlem stratejileri, multifokal hastalığın yüksek prevalansını ve arteriyel komplikasyon riskinin artmasını, yeni anevrizmalar, diseksiyonlar veya stenotik lezyonların ilerlemesi için gözetim de dahil olmak üzere, istenmeyen olayları önlemek ve hasta prognozunu iyileştirmek için dikkate almalıdır.
Fibromüsküler Displazi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak fibromüsküler displazinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annemde FMD varsa, bende de gelişir mi?
FMD'nin genetik bir temeli olmakla birlikte, bazı diğerleri gibi basit kalıtsal bir durum değildir. Poligeniktir, yani riske sadece bir gen yerine birçok gen katkıda bulunur. Bu, aile öyküsüne sahip olmanın yatkınlığınızı artırdığı anlamına gelir, ancak hastalığı geliştireceğinizi garanti etmez.
2. Genetik bir test FMD riski taşıyıp taşımadığımı söyleyebilir mi?
Evet, genetik çalışmalar, FMD riskini artıran PHACTR1 ve LRP1 gibi çeşitli genler tanımlamıştır. Genetik bir test, bu varyantlardan bazılarını taşıyıp taşımadığınızı gösterebilir. Ancak, FMD karmaşık olduğu ve birçok geni içerdiği için, bir test artmış riski işaret edebilir, ancak durumun gelişimi için kesin bir "evet" veya "hayır" tanısı değildir.
3. Kadın olmak FMD'ye yakalanma riskimi artırır mı?
Evet, FMD ağırlıklı olarak kadınları etkiler, genellikle erken orta yaşta ortaya çıkar ve tanıların çoğu 46 ila 53 yaşları arasında konulmaktadır. Bu güçlü cinsiyet eğiliminin kesin genetik nedenleri hala araştırılmakla birlikte, bu durum hastalığın anahtar bir özelliğidir.
4. Hipertansiyonum ve FMD ilişkili mi?
Evet, genellikle yakından ilişkilidirler. FMD, renovasküler hipertansiyonun önemli bir nedenidir ve vakaların yaklaşık %10'unu oluşturur. FMD'den kaynaklanan atardamarlarınızdaki anormal hücre büyümesi, damarları daraltarak hipertansiyona ve diğer ciddi kardiyovasküler sorunlara doğrudan katkıda bulunabilir.
5. Ailemin etnik kökeni FMD riskimi etkiler mi?
Etkileyebilir. FMD üzerine güncel genetik araştırmalar, öncelikli olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır. Bu durum, tanımlanan spesifik genetik risk faktörlerinin diğer etnik kökenlerden gelen bireylerde tam olarak uygulanamayabileceği veya anlaşılamayabileceği anlamına gelmekte, böylece daha çeşitli çalışmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
6. FMD'nin nedeni bilinmiyor ama genler işin içinde mi? Bu nasıl oluyor?
İki konuda da haklısınız! Kesin tetikleyici bilinmediği için "idiyopatik" kabul edilir, ancak artık karmaşık bir genetik temeli olduğunu anlıyoruz. Çalışmalar, sağlıklı arter gelişimi ve işlevi için hayati öneme sahip olan ATP2B1 ve LIMA1 gibi çeşitli genleri belirlemiştir ve bu da genetiğin yatkınlıkta önemli bir rol oynadığını göstermektedir.
7. Sahip olduğum diğer kalp rahatsızlıklarıyla FMD'm ilişkili olabilir mi?
Evet, FMD, yaygın kardiyovasküler ve nörovasküler hastalıklarla ortak genetik bağlantılara sahiptir. Örneğin, önemli bir gen olan PHACTR1, ayrıca çeşitli kalp krizleri ve felçlerin riskiyle de ilişkilidir. Bu, FMD'nin vasküler sorunlara yönelik daha geniş bir genetik yatkınlığın bir parçası olabileceğini göstermektedir.
8. Bazı insanlar neden hafif FMD'ye sahipken diğerleri çok hastalanır?
Hastalığın değişen şiddeti genellikle poligenik yapısından kaynaklanır. Birçok gen katkıda bulunduğu için, her kişideki bu genetik varyantların belirli kombinasyonu ve gücü, FMD'nin nasıl geliştiğini ve ilerlediğini etkileyebilir. Bu karmaşıklık, diğer faktörlerle birlikte, hastalığın farklı şekillerde deneyimlenmesine yol açabilir.
9. Aile öyküsü olsa bile FMD'nin gelişmesini durdurabilir miyim?
FMD karmaşık bir genetik temele sahip olduğundan, genetik yatkınlığı tamamen önleyemezsiniz. Ancak, genetik riskinizi anlamak, FMD ile ilişkili hipertansiyon, inme ve kalp krizi gibi kardiyovasküler risk faktörlerini proaktif olarak yönetme konusunda sizi güçlendirebilir. Bu komplikasyonların erken teşhisi ve yönetimi, daha iyi sonuçlar için çok önemlidir.
10. FMD sadece yaşamın ilerleyen dönemlerinde mi ortaya çıkar, yoksa daha erken başlayabilir mi?
FMD genellikle erken orta yaşta ortaya çıkar; tanı konulan ortalama yaş 46 ila 53 yıl arasındadır. Çok küçük çocuklarda yaygın olmamakla birlikte, yaşlılara özgü bir durum da değildir. Bu kritik orta yaş dönemlerinde, özellikle kadınlar için belirtilerin farkında olmak önemlidir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
[1] Georges A, et al. "Genetic investigation of fibromuscular dysplasia identifies risk loci and shared genetics with common cardiovascular diseases." Nature Communications, vol. 12, no. 1, 2021, p. 5912.
[2] Cordonnier, C. et al. "Stroke in women - from evidence to inequalities." Nat. Rev. Neurol., vol. 13, no. 9, 2017, pp. 521–532.
[3] Plouin, P. F. et al. "Fibromuscular dysplasia." Orphanet J. Rare Dis., vol. 2, no. 1, 2007, p. 28.
[4] Gornik, H. L. et al. "First International Consensus on the diagnosis and management of fibromuscular dysplasia." Vasc. Med., vol. 24, no. 2, 2019, pp. 164–189.
[5] Hendricks, N. J., et al. "Is fibromuscular dysplasia underdiagnosed? A comparison of the prevalence of FMD seen in CORAL trial participants versus a single institution population of renal donor candidates." Vascular Medicine, vol. 19, no. 4, 2014, pp. 363–367.
[6] Kiando, S. R. et al. "PHACTR1 is a genetic susceptibility locus for fibromuscular dysplasia supporting its complex genetic pattern of inheritance." PLoS Genet., vol. 12, no. 10, 2016, e1006367.