Femur Boyun Kırığı
Femur boyun kırığı, femurun (uyluk kemiği) üst kısmında, özellikle femur başını gövdeye bağlayan bölgedeki bir kırıktır. Bu kırıklar, özellikle yaşlı yetişkinler arasında kritik bir sağlık sorunudur ve genellikle düşmeler veya travma sonucu meydana gelir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve kalça kemiğinin geometrisi, bir bireyin femur boynu kırıklarına yatkınlığının birincil belirleyicileridir. Azalmış BMD, osteoporozun karakteristik bir özelliği olarak, kemik yapısını önemli ölçüde zayıflatır. Genetik faktörler, osteoporotik kırık riskindeki varyasyona önemli ölçüde katkıda bulunur ve bu oran %50 ila %70 arasında olduğu tahmin edilmektedir.[2]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), BMD ve kalça geometrisi ile bağlantılı çok sayıda genetik varyantın tanımlanmasında etkili olmuştur. Örneğin, araştırmalarCOL1A1 ve AHSGgibi genlerdeki gen polimorfizmlerinin femur boynu kemik geometrik parametreleri üzerindeki etkisini incelemiştir.[1]Diğer çalışmalar, femur boynu uzunluğu, boyun-şaft açısı ve femur boynu genişliği dahil olmak üzere çeşitli kalça geometrisi fenotipleriyle ilişkili genetik varyantları ortaya çıkarmıştır.[3]Ayrıca, bivariyat GWAS analizleri, pleiotropik etkilere sahip genleri ortaya çıkarmıştır; bu da onların hem femur boynu kemik geometrisini hem de menarş yaşını etkilediği anlamına gelmektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Femur boynu kırıkları; önemli engellilik, sürekli ağrı ve artmış mortalite riski dahil olmak üzere önemli klinik zorluklarla ilişkilidir.[2] Tedavi genellikle cerrahi müdahale gerektirir, bunu da sıklıkla kapsamlı ve uzun süreli rehabilitasyon izler. Hastanın bağımsızlığı ve genel yaşam kalitesi üzerindeki etkisi derindir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Bu kırıklar, özellikle yaşlanan popülasyonlarda yüksek insidansları nedeniyle önemli bir halk sağlığı yükünü temsil etmektedir. Akut tedavi, uzun süreli bakım ve rehabilitasyonla ilişkili önemli sağlık hizmeti maliyetleri, toplumsal ekonomik gerilime önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır.[2] Ekonomik etkinin ötesinde, femur boynu kırıkları sıklıkla bağımsızlık kaybına, bakıcılara bağımlılığın artmasına ve hem etkilenen bireyler hem de aileleri için yaşam kalitesinde önemli bir azalmaya yol açmaktadır. Genetik yatkınlıkları anlamak, risk altındaki bireylerin belirlenmesini kolaylaştırarak hedefe yönelik önleyici stratejiler geliştirmeyi ve potansiyel olarak daha geniş toplumsal etkiyi hafifletmeyi sağlayabilir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Femur boynu kırığı üzerine yapılan araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, genetik yatkınlıklar hakkındaki anlayışımızı önemli ölçüde geliştirmiştir. Ancak, çalışma tasarımının, popülasyon özelliklerinin, fenotipleme yöntemlerinin ve özelliğin karmaşık doğasının doğasında bulunan çeşitli sınırlamalar, bulguları yorumlarken dikkatli değerlendirmeyi gerektirmektedir. Bu faktörler, tanımlanan genetik mimarinin genellenebilirliğini, istatistiksel gücünü ve eksiksizliğini etkileyebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Birçok çalışma, yeterli istatistiksel güce ulaşmak için farklı büyüklükteki kohortları birleştirerek meta-analizlere dayanmaktadır.[4] Bu yaklaşım, mütevazı etki büyüklüklerine sahip yaygın varyantları tespit etme yeteneğini artırsa da, genotipleme platformları, kalite kontrol önlemleri ve analiz süreçlerindeki farklılıklar nedeniyle çalışmalar arasında heterojeniteye neden olabilir.[2] Örneğin, bazı meta-analizler, başlangıç keşfi için genellikle tercih edilen ancak çalışmalar arası değişkenliği tam olarak açıklamayabilecek sabit etkili modeller kullanmıştır.[5] Dahası, büyük örneklem boyutları için bile güç tahminleri, daha küçük etki büyüklüklerine sahip varyantları veya popülasyonda daha nadir olanları tespit etmek için yetersiz kalabilir ve potansiyel olarak genetik katkının hafife alınmasına yol açabilir.[5] Replikasyon çabaları, çok önemli olmakla birlikte, bazen replikasyon kohortlarında bulunmayan önde gelen SNP’lerin değiştirilmesini içerir; bu durum, bulguların tutarlılığını etkileyebilir ve hafif güç azalmalarına neden olabilir.[6] Genomik kontrolün ve kırık ilişkisi için Bonferroni düzeltmesi gibi muhafazakar anlamlılık eşiklerinin uygulanması, yanlış pozitifleri azaltmayı amaçlasa da, aynı zamanda gerçek ilişkilerin gözden kaçırılmasına da yol açabilir.[5]
Fenotipik Tanım ve Popülasyon Özgüllüğü
Section titled “Fenotipik Tanım ve Popülasyon Özgüllüğü”Femur boynu kırığıyla ilişkili fenotiplerin tanımı ve ölçümü önemli zorluklar teşkil etmektedir. Çalışmalar genellikle femur boynunda ve diğer bölgelerdeki kemik mineral yoğunluğunu (BMD) bir vekil ölçüt olarak kullanır, ancak bu ölçümler kırık riskine doğrudan katkıda bulunan kemik gücünün veya geometrisinin karmaşıklığını tam olarak yansıtamayabilir.[3]Örneğin, DXA taramalarından elde edilen femur boynu uzunluğu veya boyun-şaft açısı gibi kalça geometrisi fenotipleri önemli belirleyicilerdir, ancak bunların tahmini, içsel teknik sınırlamalara sahip özel algoritmalar gerektirir.[3] Dahası, bulguların genellenebilirliği genellikle çalışma popülasyonlarının soy kökeniyle sınırlıdır; birçok büyük GWAS ağırlıklı olarak Avrupa soyundan gelen bireylere odaklanmaktadır.[5] Bazı çalışmalar Afrika kökenli Amerikalı kadınlar gibi çeşitli popülasyonları dahil etmiş olsa da, kırık riskinin genetik mimarisi soy grupları arasında farklılık gösterebilir ve doğrudan ekstrapolasyonu zorlaştırır.[2] Yalnızca pediatrik hastalara odaklananlar gibi yaşa özgü çalışmalar, kırıklar için risk faktörleri yaşla birlikte, daha büyük çocuklardaki davranışsal faktörler ve eğlence aktiviteleri dahil olmak üzere önemli ölçüde değişebildiğinden, genellenebilirliği daha da kısıtlar.[7]
Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Eksik Kalıtım
Section titled “Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Eksik Kalıtım”Femur boynu kırığı, çok sayıda genetik, çevresel ve yaşam tarzı faktöründen etkilenen karmaşık bir özelliktir. Çalışmalar genellikle yaş, cinsiyet, boy, vücut kitle indeksi ve diğer klinik faktörler gibi bilinen kovaryatları ayarlasa da,[3]tüm potansiyel karıştırıcı faktörleri hesaba katmak zordur. Menopoz durumu, sigara içme, beslenme alışkanlıkları ve fiziksel aktivite gibi çevresel faktörlerin kemik sağlığını ve kırık riskini etkilediği bilinmektedir; ancak tüm çalışmalar bu etkileri kohortlar arasında tutarlı bir şekilde değerlendirmemekte veya standartlaştırmamaktadır.[5] Genler ve çevre arasındaki etkileşim (gen-çevre etkileşimleri) büyük ölçüde keşfedilmemiş olup, tanımlanan genetik varyantların toplam fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı “eksik kalıtıma” katkıda bulunmaktadır. Tanımlanan birçok genetik lokusun kesin biyolojik rollerinin sınırlı anlaşılması bu boşluğu daha da vurgulamakta, temel mekanizmaları tam olarak açıklamak için daha ayrıntılı dizileme, gen ekspresyonu ve translasyonel çalışmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir.[5] Bu karmaşıklık, mevcut genetik bulguların, sağlam olsalar da, femur boynu kırığı için tam risk tablosunun yalnızca kısmi bir resmini temsil ettiği anlamına gelmektedir.
Kalan Bilgi Eksiklikleri ve Gelecek Yönelimler
Section titled “Kalan Bilgi Eksiklikleri ve Gelecek Yönelimler”Önemli ilerlemelere rağmen, femur boynu kırığının genetik temelini anlamada önemli bilgi eksiklikleri devam etmektedir. Mevcut GWAS yaklaşımları, gerçek allelik heterojenite ile aynı genomik bölgedeki birden fazla gen tarafından yönlendirilen ikincil sinyalleri ayırt etmekte zorlanabilir.[5] Yaygın varyantlara odaklanılması, daha büyük etki büyüklüklerine sahip olabilen daha nadir varyantların katkısının genellikle daha az araştırıldığı anlamına gelmektedir. Ayrıca, birçok çalışma kırıkları geniş kapsamlı tanımlamaktadır (örneğin, belirli bir yaştan sonra herhangi bir kırık bölgesi, herhangi bir travma türünden kaynaklanan), bu da femur boynu kırıkları üzerindeki spesifik genetik etkileri ayrı klinik antite olarak maskeleyebilir.[8] Cinsiyet veya spesifik kırık tiplerine göre detaylı alt grup analizlerinin eksikliği, klinik olarak ilgili olabilecek genetik ilişkilendirmelerdeki nüansları belirleme yeteneğini sınırlamaktadır.[7] Bu sınırlamaların ele alınması, istatistiksel ilişkilendirmelerin ötesine geçerek femur boynu kırığında yer alan biyolojik yolların kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına doğru ilerlemek için çeşitli veri tiplerini entegre etmeyi, daha sofistike analitik yöntemler kullanmayı ve hedefli fonksiyonel çalışmalar yapmayı gerektirecektir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, femur boyun kırığı gibi kompleks özelliklere bireysel yatkınlığı belirlemede, genellikle kemik sağlığı için kritik olan yollardaki gen fonksiyonunu veya ekspresyonunu etkileyerek önemli bir rol oynamaktadır. Birçok spesifik varyant ve ilişkili genleri, kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve kırık riski ile ilişkilendirilmiş olup, iskelet gücünün altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır. Bu varyantlar, kemik dokusu içindeki enerji metabolizması, kalsiyum sinyalizasyonu ve lipid homeostazı dahil olmak üzere hücresel süreçleri etkileyebilir ve nihayetinde kemik oluşumu, rezorpsiyonu ve genel yapısal bütünlüğü üzerinde etki yaratabilir.
Varyant rs187670478 , MRPS22 ve BPESC1genlerinin yakınında yer almakta olup, bu genlerin hücresel fonksiyon ve kemik fizyolojisindeki potansiyel rolleri nedeniyle ilgi çekicidir.MRPS22, hücrenin enerji santralleri olan mitokondriler içindeki proteinlerin sentezi için esansiyel olan mitokondriyal ribozomal bir protein kodlar. Uygun mitokondriyal fonksiyon, osteoblast ve osteoklast aktivitesi için hayati öneme sahiptir; kemik yeniden şekillenmesini ve enerji metabolizmasını etkileyerek, kemik gücünü korumak ve kırılganlık kırıklarını önlemek için kritiktir.[5] BPESC1daha az karakterize edilmiş olsa da, adı iskelet gelişimini ve bakımını düzenleyen kemik fizyolojik süreçleri ve endokrin sinyal yollarında potansiyel bir rol oynadığını düşündürmektedir. Bu genleri etkileyen varyasyonlar, mitokondriyal verimliliği veya kemiğe özgü sinyalizasyonu değiştirebilir, böylece femur boyun KMY’sini ve kırık yatkınlığını etkileyebilir.[8] Diğer önemli bir varyant olan rs531115269 , RPL36AP47 psödogeni ve EFCAB3 geninin yakınında bulunur. EFCAB3, hücre içi kalsiyum seviyelerini ve sinyalizasyonunu düzenlemek için kritik öneme sahip olan EF-eli kalsiyum bağlayıcı alanlar içeren bir protein kodlar. Kalsiyum, kemik mineralinin temel bir bileşenidir ve kemik oluşumu ile rezorpsiyonunda rol oynayan çok sayıda enzimin ve hücresel sürecin aktivasyonunda ve düzenlenmesinde anahtar bir rol oynar.[3]Kalsiyum homeostazının düzensizliği, kemik mineralizasyonunu ve yoğunluğunu doğrudan etkileyebilir, femur boyun kırığı gibi durumların riskini artırabilir.RPL36AP47bir psödogen olsa da, bazı psödogenlerin düzenleyici fonksiyonlar gösterdiği, kemik biyolojisinde rol oynayanlar da dahil olmak üzere diğer genlerin ekspresyonunu potansiyel olarak etkileyebildiği bulunmuştur.[9]
Varyant rs531859911 , INSIG2 ve THORLNC ile ilişkili bir bölgede yer almaktadır. INSIG2(İnsülinle İndüklenen Gen 2), özellikle kolesterol ve yağ asidi sentezinde rol oynayan transkripsiyon faktörleri olan sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinlerin (SREBP’ler) aktivitesini kontrol ederek lipid metabolizmasının anahtar bir düzenleyicisidir. Osteoblastların ve adipositlerin ortak mezenkimal kök hücre öncüllerinden kaynaklandığı göz önüne alındığında, lipid metabolizmasındaki bir dengesizlik, farklılaşmayı kemik oluşumu pahasına yağ üretimine kaydırabilir, böylece kemik yoğunluğunu ve kırık riskini etkileyebilir.[5] THORLNC, gen ekspresyonu, kromatin yeniden şekillenmesi ve hücresel farklılaşmadaki çeşitli düzenleyici rolleriyle bilinen bir RNA molekülü sınıfı olan uzun kodlamayan bir RNA (lncRNA) olup, kemik gelişimi ve hastalığındaki rolleri giderek daha fazla tanınmaktadır. LncRNA’lar, kemik hücrelerinin farklılaşmasını veya kemik kütlesini korumak ve kırıkları önlemek için kritik olan sinyal yollarını potansiyel olarak etkileyebilir.[3]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs187670478 | MRPS22, BPESC1 | femoral neck fracture |
| rs531115269 | RPL36AP47 - EFCAB3 | femoral neck fracture |
| rs531859911 | INSIG2 - THORLNC | femoral neck fracture |
Femur Boynu Kemiği Geometrisinin Tanımlanması ve Kırık Riski Değerlendirmesi
Section titled “Femur Boynu Kemiği Geometrisinin Tanımlanması ve Kırık Riski Değerlendirmesi”‘Femur boynu kırığı’ terimi, femurun femur boynu bölgesindeki bir kırığı ifade eder; bu, özellikle dünya genelinde 200 milyondan fazla insanı, menopoz sonrası kadınlar da dahil olmak üzere etkileyen, önemli morbidite ve mortalite ile ilişkili ciddi bir ortopedik yaralanmadır.[10]Kırığın ayrıntılı anatomik sınıflandırması sunulmamış olsa da, araştırmalar femur boynu kemiği geometrisinin hassas bir şekilde değerlendirilmesi yoluyla bu tür kırıkların riskini anlama ve tahmin etmeye yoğun bir şekilde odaklanmaktadır. Bu geometrik parametrelerin değerlendirilmesi, kalça kırığı riski yüksek olan bireyleri belirlemek için kritik bir kavramsal çerçeve görevi görmekte ve daha iyi risk sınıflandırmasına olanak tanımaktadır.[11]Bu yaklaşım, genel kas-iskelet sağlığının korunmasında ve kırılganlık kırıklarının önlenmesinde yapısal bütünlüğün ve kemik bileşiminin önemini vurgulamaktadır.
Temel Geometrik Parametreler ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Temel Geometrik Parametreler ve Ölçüm Yaklaşımları”Femur boynu kırık riskinin değerlendirilmesinin merkezinde, kemik özelliklerinin spesifik terminolojileri ve operasyonel tanımları yer almaktadır. Temel terimler arasında, kemik yapısını karakterize etmek için kullanılan kantitatif özellikler olan Femur Boynu Geometrik Parametreleri (FBGP’ler) ve kalça geometrisi fenotipleri bulunmaktadır. FBGP’ler; periosteal çap (W), kesit alanı (CSA), kortikal kalınlık (CT), burkulma oranı (BR) ve kesit modülü (Z)‘yi kapsar.[11]Her parametre spesifik bilgiler sağlar: W dış çapı temsil eder, CSA kemik eksenel sıkıştırma gücünü gösterir, CT ortalama kortikal kalınlığın bir tahminidir, BR burkulma yoluyla kırık riskini düşündüren kortikal instabilite indeksidir ve Z bir tüpün eğilme direncini gösteren kemik eğilme mukavemetinin bir indeksidir.[1]İlgili diğer kalça geometrisi fenotipleri arasında femur boynu uzunluğu (FNL), femur boynunun en dar genişliği (NNW) ve femur boynu kesit modülü (NNZ) yer alır.[3]Bu parametreler, öncelikli olarak alansal kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve bölge alanı verileri sağlayan çift enerjili X-ışını absorpsiyometrisi (DXA) tarayıcıları kullanılarak ölçülür ve hesaplanır; bildirilen yüksek hassasiyetle (örn. FN kemik boyutu ve KMY için varyasyon katsayısı değerleri sırasıyla yaklaşık %1,94 ve %1,87’dir).[1]
Tanısal Belirleme ve Risk Tabakalandırması
Section titled “Tanısal Belirleme ve Risk Tabakalandırması”Femur boynu kırıklarının veya herhangi bir kırığın tanısal belirlenmesi, genellikle yerleşik nozolojik sistemlere dayanır. Klinik kırık vakaları, hastane tabanlı tanılar için ICD-10 veya pediatrik kırıklar için ICD-9 gibi Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD) kodları kullanılarak yaygın olarak tanımlanır.[12] Spesifik araştırma kriterleri, ilgili klinik sonuçlara odaklanmak amacıyla kafatası, yüz, el, ayak, patolojik, atipik femoral, periprostetik veya iyileşmiş kırıklar gibi belirli kırık türlerinin hariç tutulmasını içerebilir.[12]Doğrudan tanının ötesinde, femur boynu kırığı yönetiminin önemli bir yönü, kırıklara yatkın bireyleri belirleyen risk tabakalandırmasını içerir. Bu, düşük yağsız vücut kütlesi[11], osteoporoz[10] ve yaş, cinsiyet ve ırkın femur boynu geometrik parametreleri üzerindeki etkisi gibi faktörlerin değerlendirilmesini kapsar.[13] Genetik çalışmalar, kalça kemiği geometrisi ve kırık riski ile ilişkili genetik varyantları tanımlayarak buna katkıda bulunur; genellikle genom çapında anlamlılık için P-değeri < 5 × 10−8 gibi katı istatistiksel eşikler uygulanır.[2]
Predispozan Faktörler ve Kemik Geometrisi
Section titled “Predispozan Faktörler ve Kemik Geometrisi”Femur boynu kırığı riski, kırık yatkınlığının önemli belirleyicileri olarak hizmet eden belirli kalça geometrisi fenotiplerinden önemli ölçüde etkilenir.[3] Başlıca parametreler arasında femur boynu uzunluğu, boyun-şaft açısı, femur boynu genişliği ve femur boynu kesit modülü bulunmaktadır.[3]Bu yapısal özellikler, femur boynu kemik mineral yoğunluğu (FN-BMD) ile birlikte, bir bireyin kırığa yatkınlığını gösteren klinik bir fenotipi temsil eder.[1] Bu parametreler için ölçüm yaklaşımları esas olarak çift enerjili X-ışını absorpsiyometrisi (DXA) taramalarını içerir; bu taramalardan kalça yapısı analizi algoritmaları geometrik özellikleri tahmin eder.[3]DXA taramaları ayrıca femur boynunun alansal KMY’sini (g/cm²) ve bölge alanını (cm²) ölçer; FN kemik boyutu ve FN KMY için bildirilen varyasyon katsayısı değerleri sırasıyla %1,94 ve %1,87 olup yüksek hassasiyet göstermektedir.[1] Bu objektif ölçümlerin tanısal önemi, kemiğin yapısal gücü ve bükülme direncine dair içgörü sağlama yeteneklerinde yatmaktadır; bunlar kırık riskini değerlendirmek ve tahmin etmek için hayati öneme sahiptir.[1] Genetik varyantlar, IRX1, ADAMTS16, FGFR4, NSD1, RAB24, LRP5, PPP6R3 ve GAL gibi genlerin içinde veya yakınında bulunan rs11049605 gibi, bu kalça geometrisi fenotipleri ve genel kırık riski ile ilişkili prognostik göstergeler olarak tanımlanmıştır.[3]
Kırık Tanımlaması ve Klinik Değerlendirme
Section titled “Kırık Tanımlaması ve Klinik Değerlendirme”Femoral boynu etkileyenler de dahil olmak üzere kırıkların tanımlanması, klinik ve araştırma ortamlarında kullanılan çeşitli tanı araçları ve değerlendirme yöntemleri aracılığıyla gerçekleştirilir. Bu yöntemler arasında, kırık tanısı için Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD10) kodlarına dayanan Hastane Epizot İstatistiklerinin kullanımı ve bireyler tarafından anket tabanlı kendi kendine bildirim bulunmaktadır.[12] Kırık olaylarının daha fazla doğrulanması genellikle radyografik görüntüleme, alçılama kayıtları, bir hekim tarafından doğrulama veya denek bildirimi yoluyla gerçekleştirilir.[8] Klinik değerlendirme, belirli kırık tiplerini ve mekanizmalarını ayırt etmek için çok önemlidir. Düz bir zemine düşme, takılma, kayma veya bir metreden daha az yükseklikten düşme gibi düşük enerjili travmadan kaynaklanan kırıklar, genellikle yaygın nedenler olarak belirtilir.[7] Tanısal netlik ve araştırma odağı için belirli kırık tipleri genellikle analizlerden hariç tutulur; bunlar arasında kafatası, yüz, el ve ayak kırıkları, maligniteye bağlı patolojik kırıklar, atipik femoral kırıklar ve periprostetik veya iyileşmiş kırıklar bulunur.[12]Ward üçgenindeki ve femoral boyun, trokanter ve intertrokanter gibi diğer kalça alt bölgelerindeki kemik mineral yoğunlukları arasında gözlemlenen güçlü korelasyon, bu bölgesel KMY ölçümlerinin kırık riski ve tanısının kapsamlı değerlendirmesindeki faydasını daha da doğrulamaktadır.[4]
Değişkenlik ve Demografik Etkiler
Section titled “Değişkenlik ve Demografik Etkiler”Femur boynu kırıklarının sunumu ve prevalansı, yaş, cinsiyet ve atasal köken gibi demografik faktörlerden etkilenen önemli bireyler arası varyasyon ve heterojenite göstermektedir. Kalça geometrisi ve kırık riskini araştıran çalışmalar, 16 ila 93 yaş arasındaki yetişkin erkek ve kadınları içeren geniş bir yaş aralığını kapsamıştır.[3]Özellikle, kalça kırığı değerlendirmeleri için çalışmalar sıklıkla yaşlı popülasyonlara odaklanmakta ve genellikle 50 yaşın üzerindeki bireyleri içermektedir.[9] Fenotipik çeşitlilik çeşitli popülasyonlarda belirgindir; Kuzey Amerika, Avrupa, Doğu Asya’dan ve Afrika kökenli Amerikalı kadınları da içeren araştırma kohortları, bu varyasyonların kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır.[3]Birincil kemik sağlığı ve kırık riskine net bir şekilde odaklanmayı sağlamak için, kemik metabolizmasını etkilediği bilinen kronik hastalıklar veya rahatsızlıkları olan bireyler genellikle çalışmalardan hariç tutulur.[1] Bu dikkatli seçim, femur boynu kırığı riski ile ilişkili belirli klinik fenotipleri belirlemeye yardımcı olmakta, yaş, cinsiyet ve genetik arka planın yatkınlık ve sunum modellerindeki değişkenliğe nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.
Femur Boynu Kırığı Nedenleri
Section titled “Femur Boynu Kırığı Nedenleri”Femur boynu kırıkları, kemik gücünü toplu olarak zayıflatan ve travmaya karşı duyarlılığı artıran genetik, çevresel ve fizyolojik faktörlerin birleşimiyle oluşan karmaşık yaralanmalardır. Bu çok yönlü nedenleri anlamak, önleme ve hedefe yönelik müdahaleler için çok önemlidir.
Femur Boynu Kırığı Riskinin Genetik Temelleri
Section titled “Femur Boynu Kırığı Riskinin Genetik Temelleri”Femur boynu kırığı riski, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir; kalıtsal faktörler osteoporotik kırık riskindeki varyasyonun tahmini %50-70’ini oluşturmaktadır.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), proksimal femurun geometrisiyle ilişkili çok sayıda genetik varyant ve belirli lokus belirlemiştir; bunlar kırık duyarlılığının ana belirleyicileridir. Bu genetik etkiler, femur boynu uzunluğu, boyun-gövde açısı, genişlik ve kesit modülündeki varyasyonlar şeklinde kendini gösterir.[3] COL1A1 ve AHSGgibi spesifik genler, femur boynu kemik geometrik parametreleri ile ilişkilidir veEphrinA-EphRyolu da femur boynu kemik geometrisi için önemli olduğu belirlenmiştir.[1]İleri genetik araştırmalar, kemik gücünün kritik bir bileşeni olan kemik mineral yoğunluğuna (BMD) katkıda bulunan ek lokuslar ortaya çıkarmıştır. Örneğin,WLS ve CCDC170/ESR1 lokusları, femur boynu BMD ile ilişkilendirilmiştir.[14] Kromozom 20p12.1 ve 20q13.33 üzerindeki bölgeler de femur boynu BMD ile ilişkiler göstermektedir.[4] EN1geni, hem kemik yoğunluğunun hem de genel kırık riskinin bir belirleyicisi olarak tanımlanmıştır.[8]Dahası, birçok genetik varyantın kümülatif etkisinden kaynaklanan poligenik risk, genellikle genel kemik yapısı ve kırık hassasiyeti ile ilişkili olan insan boyu gibi daha geniş iskelet fenotiplerine katkıda bulunur.[15]
Çevresel, Yaşam Tarzı ve Gelişimsel Etkiler
Section titled “Çevresel, Yaşam Tarzı ve Gelişimsel Etkiler”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, femoral boyun kırıklarının ortaya çıkmasına önemli katkıda bulunmaktadır. Beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite düzeyleri ve çeşitli çevresel unsurlara maruz kalma, kemik sağlığını ve kırık riskini derinden etkileyebilir. Eğitim düzeyi gibi sosyoekonomik göstergeler, kırıklar için kapsamlı risk değerlendirmelerinde dikkate alınmıştır.[2] Kritik olarak, düşmeler, kırıklar için doğrudan ve güçlü bir çevresel tetikleyiciyi temsil eder; önceki yılda birden fazla düşme öyküsü, artan riskin güçlü bir öngörücüsüdür.[2]Ek olarak, popülasyon temelli kohortlarda incelenenler gibi coğrafi konumlar, kırık oranlarını etkileyen çevresel veya yaşam tarzı faktörlerinde bölgesel farklılıklar önerebilir.[7]Gelişimsel faktörler, özellikle erken yaşamda ortaya çıkanlar, bir bireyin kemik yapısını ve yoğunluğunu şekillendirmede kritik bir rol oynar ve bu sayede onları daha sonraki yaşamda kırıklara yatkın hale getirir veya kırıklardan korur. Bunun önemli bir örneği, femoral boyun kemik geometrisi üzerinde pleiotropik etkilere sahip önemli bir gelişimsel dönüm noktası olan menarş yaşıdır.[1]Gözlemlenen menarş yaşının ailesel kümelenmesi, genetik ve çevresel etkilerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır; bu da daha sonra kemik mineral yoğunluğunu ve genel kemik gücünü etkiler.[1]Ayrıca, femoral kemiğin yapısal geometrisi gelişim boyunca mekanik yüke dinamik olarak adapte olur ve seks steroidlerinden önemli ölçüde etkilenir; bu da yaşam boyu kemik sağlığını yöneten karmaşık biyolojik ve fiziksel güçleri göstermektedir.[1]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Karmaşık Hastalık Etiyolojisi
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Karmaşık Hastalık Etiyolojisi”Femur boynu kırığı riski, bireyin genetik yatkınlıklarının yaşam tarzı seçimleri ve çevresel maruziyetler tarafından değiştirildiği karmaşık gen-çevre etkileşimlerinden sıklıkla kaynaklanır. Araştırmalar, genetik varyantların aynı anda kemik geometrisini ve çevresel faktörlerle etkileşime giren diğer özellikleri etkileyerek pleiotropik etkiler gösterebileceğini göstermektedir. Örneğin, 22q13 ve 3p25 dahil olmak üzere spesifik kromozomal bölgelerin, hem menarş yaşını hem de kemik mineral yoğunluğunu etkileyen kantitatif özellik lokuslarını barındırdığına inanılmaktadır; bu da genetik faktörlerin kemik sağlığını etkileyen gelişimsel yörüngeleri nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[7] Gen-çevre etkileşiminin çarpıcı bir örneği, obeziteye genetik yatkınlık ile kırık riski arasındaki ilişkiyi içermektedir. Çalışmalar, genetik olarak artmış toplam yağ kütlesinin, boy ve yaşa göre ayarlama yapıldıktan sonra bile, yüksek kırık riski ile nedensel olarak ilişkili olduğunu göstermiştir.[10]Bu bulgu, obezitenin kendisi çevresel veya yaşam tarzı bir faktör olmasına rağmen, bireyin yağ biriktirmeye yönelik genetik eğiliminin, vücut ağırlıklarından bağımsız olarak kırık risklerini artırabileceğini düşündürmektedir.[10] Bu tür etkileşimler, kalıtsal bir yatkınlığın dış etkenlerle birleşerek bireyin genel kırılganlığını belirlediği femur boynu kırıklarının karmaşık, çok faktörlü doğasını vurgulamaktadır.
Yaşla İlişkili Değişiklikler ve Eşlik Eden Sağlık Sorunları
Section titled “Yaşla İlişkili Değişiklikler ve Eşlik Eden Sağlık Sorunları”Yaşlanma, kemik mineral yoğunluğu ve genel kemik kalitesi zamanla doğal olarak azaldığı için femur boynu kırıklarına katkıda bulunan birincil ve içsel bir faktördür. Yaşla ilişkili değişiklikler, femur boynunun geometrik parametrelerini derinden etkileyerek yaşlı bireyleri kırıklara karşı giderek daha duyarlı hale getirir.[1]Kronolojik yaşın ötesinde, bir dizi eşlik eden sağlık sorunu ve belirli ilaçların etkileri bu hassasiyeti önemli ölçüde artırabilir. Diyabet ve çeşitli artrit türleri gibi kronik hastalıklar, kırık için iyi bilinen risk faktörleridir.[2]Miyokard enfarktüsü ve depresyona yol açan durumlar da, azalmış hareketlilik, değişmiş kemik metabolizması veya artmış düşme eğilimi gibi mekanizmalar aracılığıyla kırık riskinin artmasına katkıda bulunur.[2]Ayrıca, belirli ilaçlar kemik bütünlüğünü bozabilir veya düşme olasılığını artırarak femur boynu kırıklarına doğrudan katkıda bulunabilir. Örneğin, kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımının kemik yoğunluğunu olumsuz etkilediği ve kırık riskini önemli ölçüde artırdığı bilinmektedir.[2] Benzer şekilde, sedatif veya anksiyolitik kullanımı dengeyi ve bilişsel işlevi bozarak daha yüksek düşme insidansına ve ardından gelen kırıklara yol açabilir.[2]Ek olarak, daha yüksek bir vücut yağ yüzdesi ile karakterize edilen abdominal obezite, vücut ağırlığından bağımsız olarak, omurga dışı kırıklar için bağımsız bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır.[10]
Kemik Yapısı, Metabolizma ve Hücresel Homeostazi
Section titled “Kemik Yapısı, Metabolizma ve Hücresel Homeostazi”Kemik, yapısal bütünlüğünü ve mekanik gücünü korumak için hayati bir süreç olan yeniden şekillenmeye (remodeling) sürekli olarak uğrayan dinamik bir dokudur. Bu durum, kemik oluşturan osteoblastlar ve kemik yıkan osteoklastlar arasında hassas bir dengeyi ve kemik matrisi içine gömülü mekanosensörler olarak görev yapan osteositleri içerir.[12] Bu karmaşık hücresel homeostazi ve altta yatan moleküler sinyal yollarındaki bozulmalar, kemiğin zayıflamasına yol açarak, femoral boyun kırıkları da dahil olmak üzere kırıklara karşı duyarlılığı artırabilir. Bu dengenin korunması, iskelet sisteminin günlük streslere dayanma yeteneği için elzemdir.
Temel düzenleyici ağlar, kemik hücrelerinin farklılaşmasını ve işlevini önemli ölçüde etkiler. Örneğin, Peroksisom Proliferatör-Aktive Reseptör-γ (PPARG), mezenkimal kök hücrelerin (MSC’ler) adipositlere (yağ hücreleri) mi yoksa osteoblastlara (kemik oluşturan hücreler) mı farklılaşacağını belirleyen kritik bir nükleer reseptör ve transkripsiyon faktörüdür.[16], [17] PPARGdisfonksiyonunun neden olduğu bir dengesizlik, kemik oluşumuna kıyasla yağ birikimini destekleyebilir ve bu da osteonekroz gibi durumların riskini artırır.[16]Wnt sinyalizasyonu gibi diğer önemli yollar da MSC farklılaşmasında rol oynar ve NF-kappaB sinyal yolu, kemik mineral yoğunluğu, geometrisi ve döngüsü ile ilişkilidir.[14], [17]
Kemik Sağlığının Genetik Belirleyicileri
Section titled “Kemik Sağlığının Genetik Belirleyicileri”Genetik faktörler, kırık riskinin temel göstergeleri olan kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve kemik geometrisinde önemli rol oynamaktadır.[3], [4], [5] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), femur boynu uzunluğu, boyun-şaft açısı, genişlik ve kesit modülü dahil olmak üzere çeşitli kalça kemiği geometrisi fenotipleriyle ilişkili çok sayıda genetik varyant ve lokusu başarıyla tanımlamıştır.[3] Bu çalışmalar, gen düzeyindeki sonuçlar ile kırık fenotipleri arasındaki ilişkileri keşfetmek için genellikle genetik olarak öngörülen gen ifadesi (GPGE) gibi gelişmiş yöntemler kullanmakta ve altta yatan biyolojik mekanizmalara dair değerli bilgiler sağlamaktadır.[2]Kemik kırılganlığı ve femur boynunun özelliklerinde çeşitli spesifik genler ve moleküler yolaklar ilişkilendirilmiştir. Örneğin,PPARG’deki genetik varyasyonlar, femur boynu kırıklarından önce gelebilen bir durum olan osteonekroz riskinin artmasıyla ilişkilidir.[16] SOX6geninin, erkeklerde hem obezite hem de osteoporoz fenotiplerini etkileyen pleiotropik etkilere sahip olduğu öne sürülmüştür.[10]EphrinA-EphR yolu ise femur boynu kemik geometrisindeki önemiyle tanınmaktadır.[18] Ayrıca, COL1A1 ve AHSGgibi genlerdeki polimorfizmler femur boynu kemik geometrik parametreleriyle ilişkilidir.[19] WLS ve CCDC170/ESR1 gibi lokuslar ise BMD ile ilişkilendirilmiştir.[14]
Femur Boynu Kırığının Patofizyolojisi
Section titled “Femur Boynu Kırığının Patofizyolojisi”Femur boynu kırıkları tipik olarak zayıflamış kemik yapısı ve mekanik stresin birleşiminden kaynaklanır ve çeşitli altta yatan patofizyolojik süreçler kemik kırılganlığının artmasına katkıda bulunur. Önemli bir katkıda bulunan faktör, yetersiz kan akımı nedeniyle kemik dokusunun ölmesiyle ortaya çıkan, avasküler nekroz olarak da bilinen femur başı osteonekrozudur (ONFH).[20], [21]İdiyopatik olabilen veya kortikosteroid kullanımı veya aşırı alkol tüketimi gibi faktörlerle tetiklenebilen bu durum, femur başı ve boynunun yapısal bütünlüğünü ciddi şekilde tehlikeye atarak kırık olasılığını artırır.[22], [23], [24], [25], [26] Hücresel düzeyde, kortikosteroid kaynaklı osteonekrozlu hastalarda mezenkimal kök hücrelerin osteojenik aktivitesinde azalma görülür, bu da kemiğin onarım ve yeniden şekillenme kapasitesini bozar.[23] Ayrıca, PPARGagonistleri olarak işlev gören tiazolidindionlar gibi bazı ilaçlar, artmış kırık riski ile ilişkilendirilmiştir; bu da farmakolojik müdahalelerin kemik sağlığını sistemik olarak nasıl etkileyebileceğinin altını çizmektedir.[27]Genetik yatkınlıklar, ONFH gibi spesifik hastalık mekanizmaları veya çevresel etkiler nedeniyle olsun, kemik homeostazisinin genel bozulması, sonuç olarak kırılmaya eğilimli daha kırılgan bir femur boynu yapısına yol açar.[16]
Kemik Sağlığı Üzerine Doku ve Sistemik Etkiler
Section titled “Kemik Sağlığı Üzerine Doku ve Sistemik Etkiler”Femur boynunun mekanik dayanıklılığı ve yapısal bütünlüğü, lokalize doku adaptasyonları ile daha geniş sistemik fizyolojik faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle şekillenir. Femur boynu uzunluğu, boyun-şaft açısı ve genişlik gibi özellikleri kapsayan femur kemiğinin geometrisi, mekanik yüklenmeye dinamik olarak uyum sağlar ve cinsiyet steroidlerinin varlığından önemli ölçüde etkilenir.[3], [28]Menarşın gerçekleştiği yaş gibi hormonal dönüm noktaları, yetişkin boyu ile ilişkilidir ve kemik geometrisi üzerinde pleiotropik etkiler gösterebilir; bu da hormonal düzenlemenin iskelet gelişimi üzerindeki uzun vadeli sistemik etkisini göstermektedir.[1], [10], [29], [30]Kemik dokusunun doğrudan biyolojisinin ötesinde, çeşitli sistemik durumlar ve yaşam tarzı seçimleri, genel kırık riskine önemli ölçüde katkıda bulunur. Diyabet, miyokard enfarktüsü ve artrit gibi kronik sağlık sorunları, kortikosteroidlerin veya belirli sedatif ilaçların kullanımıyla birlikte, klinik kırıklar için risk faktörleri olarak tanımlanmıştır.[2]Ayrıca, ebeveynlerde kırık öyküsü ve daha sık düşme, lokalize doku etkilerinin ötesine geçerek bireyin kapsamlı fizyolojik ve yaşam tarzı bağlamını kapsayacak şekilde, kemik sağlığını ve kırık yatkınlığını topluca etkileyen genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve davranışsal yönlerin birleşik etkisini vurgulamaktadır.[2], [7]
Kemik Sağlığında Sinyalleşme ve Transkripsiyonel Kontrol
Section titled “Kemik Sağlığında Sinyalleşme ve Transkripsiyonel Kontrol”Peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör-γ (PPARG) yolu, kemik homeostazında kritik bir düzenleyici sistemdir ve bozulması, femur başı osteonekroz riskini önemli ölçüde artırır (ONFH).[16] PPARG, kemik dokusu içinde hücresel farklılaşma ve metabolizma için hayati olan gen ekspresyon programlarını yöneten bir nükleer reseptör ve transkripsiyon faktörü olarak işlev görür.PPARG’yi etkileyen genetik varyantlar, onun aktivitesini veya ekspresyonunu değiştirebilir, böylece adipogenez ve osteogenez arasındaki dengeyi etkileyen hücre içi sinyal kaskadlarını modüle ederek, nihayetinde kemik hücrelerinin canlılığını ve bütünlüğünü etkiler.[16] PPARG’nin farmakolojik modülasyonu, bu kritik sinyal yollarını etkilemek için doğrudan bir yaklaşım sunarak, ONFH gibi durumlar için potansiyel bir tedavi stratejisi oluşturmaktadır.[16] PPARGaktivitesini hedefleyerek, uygun gen regülasyonunu ve hücresel süreçleri geri kazandırmak, kemik hücresi ölümüne ve femur başındaki sonraki yapısal bozulmaya katkıda bulunan yol düzensizliğine karşı koymak mümkün olabilir. Bu durum, karmaşık sinyal ağlarının ve geri bildirim döngülerinin kemik sağlığını korumak için birleştiği veya bozulduğunda patolojiye katkıda bulunduğu merkezi bir düzenleyici düğüm olarakPPARG’yi vurgulamaktadır.[16]
Metabolik Düzenleme ve Kemik Matris Bütünlüğü
Section titled “Metabolik Düzenleme ve Kemik Matris Bütünlüğü”Femur boynu kırıkları, sıklıkla osteoporoz ile ilişkili olan, kemik mineral yoğunluğunda azalma (BMD) ile karakterize zayıflamış kemik gücünden kaynaklanır.[11]Kemiğin bütünlüğü ve gücü, kemik matrisinin sentezini ve yıkımını yöneten sağlam metabolik yollara temel olarak bağlıdır.[31]Bu metabolik süreçler, enerji metabolizması üzerinde hassas bir kontrolü içerir; bu sayede osteoblastlar kollajen sentezlemek ve kemiği mineralize etmek için yeterli kaynaklara sahip olurken, osteoklastlar eski kemiği verimli bir şekilde reabsorbe ederek sağlıklı kemik için temel bir dinamik dengeyi sürdürür.
Bu metabolik yollardaki düzensizlik, biyosentez ve katabolizma arasındaki dengesizlikler gibi durumlar, net kemik kütlesi kaybına ve BMD’de bir azalmaya yol açarak femur boynunu kırılmaya daha yatkın hale getirebilir.[11]Kemik hücreleri içindeki metabolik düzenlemeyi ve akı kontrolünü etkileyen faktörler, besin maddesi bulunabilirliği ve hormonal sinyaller dahil olmak üzere, genel kemik kalitesi ve gücünün kritik belirleyicileridir. Bu nedenle, bu temel metabolik değişimleri anlamak, kemik kırılganlığının ilerlemesini ve artan kırık riskini kavramak için çok önemlidir.[31]
Kemik Mimarisi ve Kırık Riskinin Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Kemik Mimarisi ve Kırık Riskinin Genetik Düzenlenmesi”Femur boynunun yapısal özellikleri ve gücü, hem kemik mineral yoğunluğunu hem de kemik geometrisini etkileyen, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanmış çok sayıda lokus ile önemli genetik kontrol altındadır.[5], [11]Bu genetik varyantlar, kemik gelişimi, yeniden şekillenmesi ve bakımı gibi çeşitli yönlerinde rol oynayan genlerin ekspresyonunu düzenleyerek, kemik yapısının moleküler düzeyden makroskopik mimariye kadar hiyerarşik bir düzenlenmesini oluşturur. Örneğin, 56 BMD lokusu ve kırık riskiyle ilişkili 14 lokus dahil olmak üzere spesifik genomik bölgeler tanımlanmıştır; bunlar topluca kemik sağlığını düzenler.[5]Bu genetik düzenleyici mekanizmalar sadece genel kemik kütlesini belirlemekle kalmaz, aynı zamanda kalça kırığı riskinin bağımsız öngörücüleri olan üst femurun kritik geometrik parametrelerini de belirler.[32], [33]Bu genetik faktörlerin etkileşimi, birden fazla genin ekspresyonu ve aktivitesinin topluca kemik mineral dağılımını, yoğunluğunu ve genel mekanik gücünü belirlediği karmaşık ağ etkileşimleri oluşturur. Bu gen ağlarından herhangi birindeki düzensizlik, değişmiş kemik geometrisine ve azalmış kemik gücüne yol açarak, sonuç olarak femur boynu kırıklarına duyarlılığı artırabilir.[11]
Entegre Sistemler ve Hastalık İlerlemesi
Section titled “Entegre Sistemler ve Hastalık İlerlemesi”Femur boynu kırığı, özellikle femur başı osteonekrozu veya yaygın osteoporoz gibi durumlar bağlamında, karmaşık yolak çapraz etkileşimi ve karmaşık ağ etkileşimlerinden kaynaklanan ortaya çıkan bir özelliği temsil eder.[34] Örneğin, ONFH riskini artıran PPARG yolunun bozulması, izole bir şekilde çalışmaz, ancak femur başı içindeki vasküler beslenmeyi ve hücresel canlılığı etkileyen diğer metabolik ve yapısal yolaklarla etkileşime girmesi muhtemeldir.[16]Bu karmaşık etkileşim, kemik bütünlüğünü korumayı amaçlayan başlangıçtaki telafi mekanizmalarının, sürekli stres veya şiddetli genetik yatkınlık altında nihayetinde başarısız olabileceği derin bir yolak düzensizliğine yol açabilir.
Hem femur boynu kemik geometrisini hem de appendiküler yağsız kütleyi etkileyen loküsleri tanımlayan GWAS’tan elde edilen genetik bilgilerin entegrasyonu, kırık riskinin sistem düzeyindeki doğasını daha da vurgulamaktadır.[11], [35]Sinyal, metabolik ve genetik düzenleyici yolakların nasıl etkileşime girdiğini ve düzensizliklerinin hastalık ilerlemesine nasıl katkıda bulunduğunu kapsamlı bir şekilde anlamak, yeni terapötik hedeflerin belirlenmesi için hayati önem taşımaktadır.PPARG gibi anahtar düzenleyicilerin farmakolojik modülasyonu, bu birbirine bağlı yolaklara müdahale etmek ve potansiyel olarak femur boynu patolojilerini önlemek veya tedavi etmek için umut verici bir strateji sunmaktadır.[16]
Risk Faktörleri, Komorbiditeler ve Önleme
Section titled “Risk Faktörleri, Komorbiditeler ve Önleme”Femur boynu kırıkları, bireyin riskine çeşitli faktörlerin katkıda bulunduğu önemli bir klinik endişe kaynağıdır. Doğrudan travmanın ötesinde, altyatan tıbbi durumlar ve yaşam tarzı seçimleri hayati bir rol oynar. Örneğin, trabeküler kemik osteosit nekrozu ile karakterize femur başı osteonekrozu (ONFH), kemik mimarisinin kaybına, subkondral kollapsa ve ardından dejeneratif eklem değişikliklerine yol açabilir; bu durum sıklıkla primer osteoartrit için tipik olandan daha genç yaşta total kalça artroplastisini (THA) gerektirir.[16] ONFH için risk faktörleri arasında alkol kullanımı, koagülopatiler, orak hücre hastalığı, HIV, radyasyona maruz kalma, sigara içme, gebelik ve otoimmün durumlar bulunur.[16]Ayrıca, klinik kırıklar üzerine yapılan daha geniş kapsamlı çalışmalar ek sistemik risk faktörlerini vurgulamaktadır. Afrikalı Amerikalı kadınlarda diyabet, miyokard enfarktüsü ve artrit gibi durumlar, kortikosteroid kullanımı, depresyon, sedatif/anksiyolitik kullanımı ve ebeveynlerde kırık öyküsü gibi faktörlerle birlikte artmış kırık riski ile ilişkilidir.[2] Genetik olarak artmış toplam yağ kütlesi, aynı zamanda artmış kırık riskiyle nedensel olarak ilişkilendirilmiş olup, karın obezitesinin katkıda bulunan bir faktör olduğuna dair kanıtları güçlendirmektedir.[10] Tiazolidinedionlar gibi bazı ilaçlar da artmış kırık riskiyle ilişkilidir ve bu durum, önleme stratejilerinde kapsamlı hasta değerlendirmesi ihtiyacını vurgulamaktadır.[27]
Tanısal Fayda ve Prognostik Değer
Section titled “Tanısal Fayda ve Prognostik Değer”Femur boynu kırıkları ve ilişkili durumların yönetiminde doğru tanı ve prognostik değerlendirme hayati öneme sahiptir. Çift enerjili X-ışını absorbsiyometrisi (DXA), kırık riski için kritik belirleyiciler olan alansal kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve femur boynunun spesifik kemik geometrik parametrelerinin ölçümünde çok önemlidir.[1] Bu parametreler ortalama kortikal kalınlık, dış çap, bir kortikal instabilite indeksi (burkulma riski), aksiyel kompresyon mukavemeti ve eğilme direncini içerir.[1]DXA kemik alanı, kemik mineral içeriği (BMC) ve BMD’nin katkısının analizi, kalça kırığı riskini ölçmeye yardımcı olarak klinik kararlara ve izleme stratejilerine rehberlik eder.[9] Femur boynunu etkileyen, ONFH gibi durumların uzun vadeli etkileri de önemlidir. Şiddetli ONFH, total kalça artroplastisini gerektirebilecek ilerleyici eklem dejenerasyonuna yol açar ve travmatik olmayan ONFH’nin orta vadeli prognozu, hasta danışmanlığı ve tedavi planlaması için önemli bir husustur.[16]Bu prognostik belirteçleri anlamak, hastalık ilerlemesinin daha iyi öngörülmesini ve hasta sonuçlarını optimize etmek için kişiye özel müdahalelerin yapılmasını sağlar.
Genetik İçgörüler ve Kişiselleştirilmiş Yaklaşımlar
Section titled “Genetik İçgörüler ve Kişiselleştirilmiş Yaklaşımlar”Genetik araştırmalar, kırık duyarlılığı ve kemik sağlığı anlayışını önemli ölçüde ilerleterek kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına zemin hazırlamıştır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kalça kemiği geometrisiyle ilişkili spesifik genetik varyantları tanımlamıştır; bunlar arasında femoral boyun uzunluğu, boyun-şaft açısı, femoral boyun genişliği ve femoral boyun kesit modülü yer almakta olup, hepsi de kırığın önemli belirleyicileridir.[3] Örneğin, PPARG’deki bozulmanın genetik varyans yoluyla osteonekroz riskini artırdığı gösterilirken, EphrinA-EphR yolu femoral boyun kemiği geometrisi için kritik öneme sahiptir.[16]İleri genetik analizler, kemik mineral yoğunluğunu ve kırık riskini etkileyen çok sayıda lokusu ortaya çıkarmıştır; 56 BMD lokusu ve 14 kırık riski lokusu tanımlanmış olup, bunlardan bazıları boy ve osteoartriti de etkilemektedir.[5] rs374077976 gibi spesifik genetik belirteçler pediatrik kırıklarla ilişkilendirilmiş olup, rs111299584 transkripsiyon faktörü bağlanmasını etkileyebilir ve potansiyel biyolojik mekanizmaları düşündürmektedir.[7] Femoral boyun BMD ile ilişkili 20p12.1 ve 20q13.33 gibi lokusların tanımlanması, genetik olarak tahmin edilen gen ekspresyonunu kırık fenotipleriyle ilişkilendiren MetaXcan gibi gen düzeyindeki yaklaşımlarla birlikte, yüksek riskli bireyleri belirlemek ve hedefe yönelik önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için umut vadeden yollar sunmaktadır.[4]
Femur Boynu Kırığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Femur Boynu Kırığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak femur boynu kırığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annem kalçasını kolayca kırdı; bu benim de kıracağım anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Annem kalçasını kolayca kırdı; bu benim de kıracağım anlamına mı geliyor?”Endişelenmekte haklısınız. Evet, anneniz gibi yakın bir aile üyenizin femur boynu kırığına sahip olması riskinizi artırır. Genetik faktörler önemli bir etkendir ve osteoporotik kırık riskindeki varyasyonun %50 ila %70’inden sorumlu olduğu tahmin edilmektedir. Bu, düşük kemik mineral yoğunluğu veya belirli kalça kemiği geometrileri için kalıtsal bir yatkınlık miras alabileceğiniz anlamına gelir.
2. Ailemde kemik zayıflığı öyküsü varsa çok egzersiz yapmak riskimi önleyebilir mi?
Section titled “2. Ailemde kemik zayıflığı öyküsü varsa çok egzersiz yapmak riskimi önleyebilir mi?”Egzersiz kemik sağlığı için kesinlikle faydalıdır, ancak durum karmaşıktır. Genetik, doğuştan gelen kemik gücünüzü ve kalça yapınızı belirlemede önemli bir rol oynarken, fiziksel aktivite gibi çevresel faktörler de çok önemlidir. Düzenli egzersiz, kemik mineral yoğunluğunu oluşturmaya ve korumaya yardımcı olabilir, genetik yatkınlığın bir kısmını potansiyel olarak hafifletebilir, ancak genetik faktörleriniz çok güçlüyse riski tamamen ortadan kaldırmayabilir.
3. Yaşlanmak otomatik olarak kemiklerimin daha kolay kırılacağı anlamına mı gelir?
Section titled “3. Yaşlanmak otomatik olarak kemiklerimin daha kolay kırılacağı anlamına mı gelir?”Maalesef evet, yaşlanma önemli bir faktördür. Femur boynu kırıkları, özellikle yaşlı yetişkinlerde yaygındır. Yaşlandıkça, kemik mineral yoğunluğu doğal olarak azalma eğilimi gösterir; bu süreç osteoporoz olarak bilinir ve kemik yapısını önemli ölçüde zayıflatarak kırıkları daha olası hale getirir. Yaşa bağlı bu düşüş, sahip olabileceğiniz genetik yatkınlıklarla etkileşime girer.
4. Aile geçmişim kalça kırığı riskimi etkiler mi?
Section titled “4. Aile geçmişim kalça kırığı riskimi etkiler mi?”Evet, atalara ait geçmişiniz bir rol oynayabilir. Araştırmalar, kırık riskinin genetik mimarisinin çeşitli atalara ait gruplar arasında farklılık gösterebileceğini göstermektedir. Birçok geniş kapsamlı çalışma, Avrupa kökenli bireylere odaklanmış olsa da, Afrika kökenli Amerikalı kadınlar gibi farklı popülasyonlar üzerine yapılan çalışmalar, genetik risk faktörlerinin değişebileceğini göstermekte, bu da özel geçmişinizi göz önünde bulundurmayı önemli kılmaktadır.
5. Neden bazı insanlar kalçalarını kolayca kırarken, diğerleri kötü düşmelerden sonra bile asla kırılmaz?
Section titled “5. Neden bazı insanlar kalçalarını kolayca kırarken, diğerleri kötü düşmelerden sonra bile asla kırılmaz?”Bu fark genellikle, genetiğin önemli bir etken olduğu faktörlerin bir kombinasyonundan kaynaklanır. Bazı bireyler genetik yapıları nedeniyle doğal olarak daha yüksek kemik mineral yoğunluğuna ve daha elverişli kalça geometrisine sahiptir. Diğerleri ise, örneğinCOL1A1 veya AHSG gibi genlerdeki genetik varyantları miras alabilirler; bu varyantlar daha zayıf kemiklere veya belirli kalça şekillerine katkıda bulunarak onları düşmelerden kaynaklanan kırıklara karşı daha yatkın hale getirir.
6. Bir DNA testi bana kalça kırığı kişisel riskimi söyleyebilir mi?
Section titled “6. Bir DNA testi bana kalça kırığı kişisel riskimi söyleyebilir mi?”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kemik mineral yoğunluğu ve kalça geometrisi ile ilişkili birçok genetik varyantı tanımlamış olsa da, basit bir DNA testi şu anda kişisel kırık riskiniz için kesin bir “evet” veya “hayır” cevabı vermeyecektir. Bu çalışmalar kesinlikleri değil, yatkınlıkları belirler. Ancak, bu genetik faktörleri anlamak, risk altındaki bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir ve gelecekte daha hedefli önleyici stratejilere rehberlik edebilir.
7. Kalça Kemiğimin Belirli Şekli Kırık Riski İçin Önemli mi?
Section titled “7. Kalça Kemiğimin Belirli Şekli Kırık Riski İçin Önemli mi?”Kesinlikle, kalça kemiğinizin geometrisi, femur boynu kırıklarına yatkınlığın temel bir belirleyicisidir. Genetik varyantlar, femur boynu uzunluğu, boynun gövdeye açısı ve femur boynu genişliği dahil olmak üzere çeşitli kalça geometrisi fenotipleriyle ilişkilendirilmiştir. Bu yapısal özellikler, kemik yoğunluğundan bağımsız olarak, kalçanızın stres ve darbelere nasıl dayandığını önemli ölçüde etkileyebilir.
8. Gençliğimden bir şey, örneğin ergenliğe başladığım zaman, ilerleyen yaşlarda kalça gücümü etkileyebilir mi?
Section titled “8. Gençliğimden bir şey, örneğin ergenliğe başladığım zaman, ilerleyen yaşlarda kalça gücümü etkileyebilir mi?”İlginç bir şekilde, evet, bir bağlantı olabilir. Bivariate GWAS analizleri, bazı genlerin pleiotropik etkilere sahip olduğunu, yani hem femoral boyun kemik geometrisini hem de menarş yaşını (adet görmenin başlangıcı) etkilediğini göstermiştir. Bu durum, erken yaşamdaki genetik olarak etkilenen hormonal zamanlamanın kemik yapınız ve gücünüz için uzun vadeli sonuçları olabileceğini düşündürmektedir.
9. Ailemde kemik zayıflığı olduğunu biliyorsam bunu önlemek için ne yapabilirim?
Section titled “9. Ailemde kemik zayıflığı olduğunu biliyorsam bunu önlemek için ne yapabilirim?”Aile geçmişinizi anlamak harika bir ilk adımdır. Genlerinizi değiştiremeseniz de, değiştirilebilir faktörlere odaklanabilirsiniz. Kalsiyum ve D vitamini açısından zengin bir diyet dahil sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürün, düzenli ağırlık taşıyan egzersiz yapın ve sigara gibi alışkanlıklardan kaçının. Bu çevresel faktörlerin kemik sağlığını etkilediği bilinmektedir ve genetik yatkınlıklara karşı kemiklerinizi güçlendirmeye yardımcı olabilir.
10. Ailemde kemik zayıflığı varsa, yediklerim kemik gücümü gerçekten etkiler mi?
Section titled “10. Ailemde kemik zayıflığı varsa, yediklerim kemik gücümü gerçekten etkiler mi?”Evet, zayıf kemiklere genetik yatkınlığınız olsa bile, yedikleriniz kesinlikle önemlidir. Beslenme alışkanlıkları, kemik sağlığını ve kırık riskini etkileyen önemli bir çevresel faktördür. Diyetinizle yeterli kalsiyum ve D vitamini aldığınızdan emin olmak çok önemlidir, zira bu besinler güçlü kemikler inşa etmek ve korumak için gereklidir ve herhangi bir genetik yatkınlığa rağmen iskelet sağlığınızı desteklemeye yardımcı olur.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Ran S, et al. “Bivariate genome-wide association analyses identified genes with pleiotropic effects for femoral neck bone geometry and age at menarche.”PLoS One, vol. 8, no. 4, 2013, e61260.
[2] Taylor KC, et al. “A genome-wide association study meta-analysis of clinical fracture in 10,012 African American women.” Bone Rep, vol. 6, 2017, pp. 173-181.
[3] Hsu YH, et al. “Meta-Analysis of Genomewide Association Studies Reveals Genetic Variants for Hip Bone Geometry.”J Bone Miner Res, vol. 34, no. 7, 2019, pp. 1217-1229.
[4] Pei YF, et al. “Joint study of two genome-wide association meta-analyses identified 20p12.1 and 20q13.33 for bone mineral density.”Bone, vol. 120, 2019, pp. 449-456.
[5] Estrada K, et al. “Genome-wide meta-analysis identifies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture.”Nat Genet, vol. 44, no. 5, 2012, pp. 491-501.
[6] Pei, Y. F., et al. “Genome-Wide Association Meta-Analyses Identified 1q43 and 2q32.2 for Hip Ward’s Triangle Areal Bone Mineral Density.”Bone, vol. 102, 2017, pp. 116-124. PMID: 27397699.
[7] Parviainen R, et al. “A single genetic locus associated with pediatric fractures: A genome-wide association study on 3,230 patients.” Exp Ther Med, vol. 20, no. 2, 2020, pp. 1163-1172.
[8] Zheng HF, et al. “Whole-genome sequencing identifies EN1 as a determinant of bone density and fracture.”Nature, vol. 526, no. 7571, 2015, pp. 112-117.
[9] Styrkarsdottir, U, et al. “GWAS of bone size yields twelve loci that also affect height, BMD, osteoarthritis or fractures.”Nat Commun, 2019, PMID: 31053729.
[10] Liu L, et al. “Two novel pleiotropic loci associated with osteoporosis and abdominal obesity.”Hum Genet, vol. 139, no. 6, 2020, pp. 739-752.
[11] Sun, L et al. “Bivariate genome-wide association analyses of femoral neck bone geometry and appendicular lean mass.”PLoS One. 2011;6(11):e27325.
[12] Morris, J. A., et al. “An atlas of genetic influences on osteoporosis in humans and mice.”Nat Genet, vol. 51, no. 1, 2019, pp. 25-35.
[13] Zhang, F et al. “The differences of femoral neck geometric parameters: effects of age, gender and race.” Osteoporos Int. 2009;21(7):1205-1214.
[14] Mullin BH, et al. “Genome-wide association study using family-based cohorts identifies the WLS and CCDC170/ESR1 loci as associated with bone mineral density.”BMC Genomics, vol. 17, no. 1, 2016, p. 159.
[15] Lango Allen H, et al. “Hundreds of variants clustered in genomic loci and biological pathways affect human height.” Nature, vol. 467, no. 7317, 2010, pp. 832-838.
[16] Wyles, C. C., et al. “Disruption in Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ (PPARG) Increases Osteonecrosis Risk Through Genetic Variance and Pharmacologic Modulation.” Clin Orthop Relat Res, vol. 477, no. 8, 2019, pp. 1754-1763.
[17] Yuan, Z., et al. “PPARgamma and Wnt signaling in adipogenic and osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells.” Curr Stem Cell Res Ther, vol. 11, 2016, pp. 216-225.
[18] Chen Y, Xiong DH, Guo YF, Pan F, Zhou Q, et al. “Pathway-based genome-wide association analysis identified the importance of EphrinA-EphR pathway for femoral neck bone geometry.”Bone, 2010;46 (1): 129–136.
[19] Lei, S. F., et al. “Bivariate association analysis of COL1A1 and AHSG gene polymorphisms with femoral neck bone geometric parameters in both Caucasian and Chinese nuclear families.”Acta Pharmacol Sin, vol. 28, no. 3, 2007, pp. 375–381.
[20] Mankin, H. J. “Nontraumatic necrosis of bone (osteonecrosis).”N Engl J Med, vol. 326, 1992, pp. 1473–1479.
[21] Mont, M. A. & Hungerford, D. S. “Non-traumatic avascular necrosis of the femoral head.” J Bone Joint Surg Am, vol. 77, 1995, pp. 459–474.
[22] Fukushima, W., et al. “Nationwide epidemiologic survey of idiopathic osteonecrosis of the femoral head.” Clin Orthop Relat Res, vol. 468, 2010, pp. 2715–2724.
[23] Houdek, M. T., et al. “Decreased osteogenic activity of mesenchymal stem cells in patients with corticosteroid-induced osteonecrosis of the femoral head.” J Arthroplasty, vol. 31, no. 4, 2016, pp. 893-898.
[24] Hungerford, D. S. & Zizic, T. M. “Alcoholism associated ischemic necrosis of the femoral head. Early diagnosis and treatment.” Clin Orthop Relat Res, 1978, pp. 144-153.
[25] Sakaguchi, M., et al. “Impact of oral corticosteroid use for idiopathic osteonecrosis of the femoral head: a nationwide multicenter case-control study in Japan.” J Orthop Sci, vol. 15, 2010, pp. 185–191.
[26] Karol, S. E., et al. “Genetics of glucocorticoid-associated osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia.”Blood, vol. 126, 2015, pp. 1770–1776.
[27] Zhu ZN, Jiang YF, Ding T. “Risk of fracture with thiazolidine-diones: an updated meta-analysis of randomized clinical trials.” Bone, 2014;68:115-123.
[28] Karlsson, M. K., et al. “Femoral bone structural geometry adapts to mechanical loading and is influenced by sex steroids: the Penn State Young Women’s Health Study.”Bone, vol. 35, no. 3, 2004, pp. 750–759.
[29] Onland-Moret, N. C., et al. “Age at menarche in relation to adult height: The EPIC study.” Am J Epidemiol, vol. 162, no. 7, 2005, pp. 623–632.
[30] Pan, F., et al. “Chromosomal regions 22q13 and 3p25 may harbor quantitative trait loci influencing both age at menarche and bone mineral density.”Hum Genet, vol. 123, no. 4, 2008, pp. 419–427.
[31] Ammann, Philippe, and René Rizzoli. “Bone strength and its determinants.”Osteoporosis International, vol. 14, no. Suppl 3, 2003, pp. S13–18.
[32] Pulkkinen, P., et al. “Combination of bone mineral density and upper femur geometry improves the prediction of hip fracture.”Osteoporosis International, vol. 15, no. 4, 2004, pp. 274–280.
[33] Crabtree, N. J., et al. “Hip geometry, bone mineral distribution, and bone strength in European men and women: the.”Osteoporosis International, vol. 5, no. 1, 2000, pp. 167–173.
[34] Assouline-Dayan, Yael, et al. “Pathogenesis and natural history of osteonecrosis.” Seminars in Arthritis and Rheumatism, vol. 32, no. 2, 2002, pp. 94–124.
[35] Sakamoto, Y., et al. “Genome-wide Association Study of Idiopathic Osteonecrosis of the Femoral Head.” Sci Rep, vol. 7, 2017, pp. 14930.