Yağ Asidi Miktarı
Yağ asitleri, insan fizyolojisinde vazgeçilmez roller oynayan ve lipidlerin yapı taşları olarak hizmet eden temel organik moleküllerdir. Hücre zarlarının kritik bileşenleridir, birincil metabolik enerji kaynağı olarak işlev görürler ve çeşitli hücresel süreçlerde yer alan sinyal molekülleri olarak görev yaparlar. Vücuttaki farklı yağ asitlerinin miktarı veya seviyeleri sıkı bir şekilde düzenlenir ve bu varyasyonlar sağlık üzerinde önemli etkilere sahip olabilir.
Biyolojik Temel
Vücudun yağ asidi miktarı, diyetle alım, de novo sentez, yıkım (beta-oksidasyon) ve taşıma mekanizmalarının karmaşık bir etkileşimiyle belirlenir. Bu süreçler, enzimleri, taşıyıcıları ve düzenleyici proteinleri kodlayan çok sayıda gen tarafından düzenlenir. Bu genlerdeki genetik varyantlar, yağ asidi metabolizmasının verimliliğini etkileyerek dolaşımdaki veya depolanmış yağ asidi seviyelerinde bireysel farklılıklara yol açabilir. Örneğin, GCKR (glukokinaz düzenleyici protein) geni, yağ asitlerinden oluşan trigliserit seviyelerinin düzenlenmesiyle ilişkilendirilmiştir.[1] Daha geniş biyokimyasal özelliklerde ve glikoz homeostazında yer alan diğer genler de yağ asidi miktarlarını dolaylı olarak etkileyebilir.[2]
Klinik Önemi
Anormal yağ asidi miktarları, çeşitli sağlık durumlarıyla ilişkilidir. Bazı yağ asitlerinin, özellikle doymuş ve trans yağ asitlerinin yüksek seviyeleri, kardiyovasküler hastalıklar, metabolik sendrom ve tip 2 diyabet riskinde artışla bağlantılıdır. Öte yandan, omega-3'ler gibi esansiyel yağ asitleri, beyin fonksiyonlarının düzgün çalışması, enflamasyonu azaltma ve genel kardiyovasküler sağlık için kritik öneme sahiptir. Yağ asidi seviyelerini etkileyen genetik yatkınlıklar bu nedenle bu kronik hastalıklar için risk faktörleri veya koruyucu faktörler olarak işlev görebilir. Bu genetik etkileri anlamak, risk sınıflandırmasına ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına yardımcı olabilir.
Sosyal Önem
Yağ asidi miktarlarının incelenmesi, halk sağlığı girişimlerini ve diyet önerilerini etkileyerek önemli bir sosyal öneme sahiptir. Yağ asidi seviyelerini düzenleyen genetik ve çevresel faktörlere dair elde edilen bilgiler, kişiselleştirilmiş beslenme stratejilerine yön vererek, bireylerin kendilerine özgü metabolik profillerine göre uyarlanmış diyet seçimleri yapmalarına yardımcı olabilir. Bu bilgi aynı zamanda metabolik bozuklukları önlemek ve yönetmek için hedefe yönelik müdahalelerin geliştirilmesine rehberlik ederek, nihayetinde toplum sağlığının ve refahının iyileşmesine katkıda bulunabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Yağ asidi miktarı ile genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, çalışmanın tasarımı ve istatistiksel gücü tarafından doğası gereği şekillenir. Birden fazla çalışmadan verileri birleştirerek meta-analiz yaklaşımı istatistiksel gücü ve bulguların sağlamlığını artırsa da, bireysel kohortlardaki başlangıçtaki örneklem büyüklükleriyle ilgili sınırlamalar, özellikle erken keşifler için etki büyüklüklerinde şişkinliğe yol açabilir.[3] Bu olgu, gerçek genetik etkinin olduğundan daha büyük görünmesine neden olabilir, bu da belirli genetik varyantların yağ asidi miktarına olan katkısını potansiyel olarak abartabilir. Ayrıca, replikasyon çabaları genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak için çok önemli olsa da, yağ asidi miktarı için tanımlanan tüm ilişkilendirmelerin farklı popülasyonlarda veya çalışma tasarımlarında bağımsız olarak ne ölçüde tekrarlanıp tekrarlanmadığı değişebilir, bu da bazı bulguların kesinliğinde potansiyel boşluklar bırakır.
Yaş ve cinsiyetin kovaryat olarak kullanıldığı aditif genetik model gibi kullanılan istatistiksel modeller standarttır ancak yağ asidi miktarı üzerindeki genetik etkinin karmaşıklığını tam olarak yakalayamayabilir.[3] Örneğin, serum ölçümlerinin normal dağılıma dönüştürülmesi, belirli istatistiksel testler için gerekli olsa da, biyolojik olarak ilgili olabilecek ince doğrusal olmayan ilişkileri veya etkileşimleri gizleyebilir. Bazı çalışmalarda belirtildiği gibi, özelliğin başlangıç seviyelerine güvenilmesi, bulguların zaman içindeki yağ asidi miktarındaki dinamik değişiklikleri veya çeşitli fizyolojik durumlara yanıtı tam olarak yansıtmayabileceği anlamına gelir, böylece yorumlama kapsamını boylamsal bir görünüm yerine bir anlık görüntüye sınırlar.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Yağ asidi miktarını anlamaya yönelik önemli bir sınırlama, bulguların farklı popülasyonlar arasındaki genellenebilirliği ile ilgilidir. Sağlanan bağlam, meta-analize dahil edilen kohortların soy geçmişlerini belirtmemektedir; bu da tanımlanan genetik ilişkilerin daha geniş uygulanabilirliğini belirlemek açısından çok önemlidir. Genetik mimari popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişebilir; bu da bir soy grubundan elde edilen bulguların diğerlerine doğrudan aktarılamayabileceği ve bu genetik belirteçlerin farklı popülasyonlar için faydasını potansiyel olarak kısıtlayabileceği anlamına gelir. Bu açık soy çeşitliliği eksikliği, gözlemlenen ilişkilerin incelenen gruplara özgü olduğu ve yağ asidi miktarını evrensel olarak tahmin etmeyebileceği kohort yanlılığına yol açabilir.
Ayrıca, fenotipin kendisi—yağ asidi miktarı—önemli biyolojik ve çevresel varyasyona tabidir. Çalışmalar yaş ve cinsiyet gibi faktörleri kontrol etse de, spesifik ölçüm protokolleri, kan alma zamanlaması ve kısa vadeli diyet alımı serum yağ asidi düzeylerini etkileyebilir; bu da genetik analizlerin tam olarak hesaba katamayabileceği gürültü veya değişkenlik yaratır.[3] Devam eden bir prospektif çalışmanın araştırabileceği vücut kompozisyonu ve kilo ile ilişkili sağlık koşullarının karmaşık etkileşimi, yağ asidi miktarı üzerindeki doğrudan genetik etkileri daha geniş fizyolojik durumlardan izole etmenin zorluğunu da vurgulamaktadır. Bu fenotipik nüanslar, bir genetik varyant bir ilişki gösterebilse de, genetik olmayan faktörler üzerinde kapsamlı kontrol olmadan yağ asidi miktarı üzerindeki kesin nicel etkisini tespit etmenin zor olabileceği anlamına gelir.
Çevresel ve Biyolojik Karmaşıklık
Yağ asidi miktarının genetik mimarisi, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında doğrudan yakalananların ötesinde, çevresel maruziyetler ve gen-çevre etkileşimleri dahil olmak üzere çok sayıda faktörden etkilenir. Yaş ve cinsiyet gibi kovaryatlar hesaba katılırken, diyet, yaşam tarzı, fiziksel aktivite ve ilaç kullanımı gibi diğer birçok kritik çevresel karıştırıcı faktörün genetik modellere tam olarak entegre edilmesi genellikle zordur. Bu faktörler, yağ asidi miktarını önemli ölçüde modüle edebilir, genetik varyantların etkilerini potansiyel olarak maskeleyebilir veya değiştirebilir. Örneğin, bir bireyin diyetle aldığı yağ miktarı, serum yağ asidi seviyelerini derinden etkileyebilir ve genetik yatkınlıklar yalnızca belirli diyet koşulları altında ortaya çıkabilir.
Dahası, karmaşık özellik genetiğinde yaygın bir zorluk, tanımlanan genetik varyantların yağ asidi miktarı gibi bir özellikte gözlemlenen değişkenliğin yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı "eksik kalıtım" kavramıdır. Bu durum, genetik etkinin çoğunun, mevcut GWAS metodolojileriyle kolayca tespit edilemeyen nadir varyantlarda, yapısal varyasyonlarda veya karmaşık epistatik etkileşimlerde ya da epigenetik modifikasyonlarda yatabileceğini düşündürmektedir. Sonuç olarak, sağlam istatistiksel ilişkilendirmelere rağmen, tanımlanan genetik varyantların nihayetinde yağ asidi miktarını nasıl etkilediğine dair kapsamlı biyolojik yollar ve mekanizmalar hakkında önemli bilgi boşlukları devam etmektedir; bu durum, genetik etiyolojisinin tam olarak anlaşılmasını ve hedefe yönelik müdahalelerin geliştirilmesini sınırlamaktadır.
Varyantlar
FADS (Fatty Acid Desaturase) gen kümesi içinde yer alan ve FADS1, FADS2 ve FADS3 genlerini kapsayan varyantlar, vücudun yağ asidi metabolizmasında, özellikle uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin (PUFA'lar) sentezinde önemli bir rol oynamaktadır. Bu genler, yağ asil zincirlerine çift bağ eklemekten sorumlu enzimleri kodlar; bu, diyetle alınan esansiyel yağ asitlerini araşidonik asit (AA) ve eikosapentaenoik asit (EPA) gibi daha biyolojik olarak aktif formlarına dönüştürmede kritik bir adımdır. Bu bölgedeki polimorfizmler, FADS2'deki rs73487492, rs174601, rs117220229 ve FADS1 ile FADS2 genleri boyunca uzanan rs174564, rs174550, rs174549, rs4564341, rs174553, rs174569 dahil olmak üzere, çeşitli gliserofosfolipidlerin konsantrasyonları ve oranları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve desatüraz etkinliğindeki değişiklikleri yansıtır.[4] Örneğin, FADS1'deki spesifik genotipler, PC aa C36:4'ün PC aa C36:3'e oranının %28,6'sı gibi metabolit seviyelerindeki varyansın önemli bir kısmını açıklayabilir ve delta-5 desatüraz reaksiyonunun verimliliği üzerinde doğrudan bir etki olduğunu gösterir.[4] Ayrıca, FADS1-3 gen kümesi içindeki varyantlar, örneğin FADS2-FADS3 bölgesindeki rs181479770, rs7118175 ve rs149201676 gibi, dolaşımdaki sfingolipid konsantrasyonları ile ve ayrıca HDL kolesterol ve trigliserit seviyeleri gibi klasik lipid risk faktörleri ile ilişkilendirilmiştir.[5] Glukokinaz Regülatörü (GCKR) geni ve rs1260326, rs141428740 ve rs116361102 dahil olmak üzere ilişkili varyantları, glikoz ve lipid homeostazında merkezi bir rol oynamaktadır. GCKR, karaciğer ve pankreasta glikoz fosforilasyonu için kritik bir enzim olan glukokinazı düzenleyen bir proteini kodlayarak glikoz metabolizmasını etkiler. GCKR'deki varyantlar, özellikle rs1260326, açlık glikozu, açlık insülini, 2 saatlik glikoz ve insülin seviyeleri ve insülin direnci belirteçleri dahil olmak üzere çeşitli metabolik özelliklerle yaygın olarak ilişkilendirilmiştir.[4] Karbonhidrat metabolizmasının ötesinde, bu GCKR varyantları lipid profillerinde de rol almakta; trigliserit seviyeleri, HDL ve LDL kolesterol ve apolipoprotein seviyeleri ile ilişkiler göstermektedir. Bu durum, yağ asidi miktarlarını dolaylı olarak etkileyebilecek daha geniş bir enerji metabolizması üzerindeki etkiyi düşündürmektedir.[4] Diğer genetik lokuslar da yağ asidi miktarlarının karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur. Lipoprotein Lipaz (LPL) geni, rs117026536, rs325 ve rs328 gibi varyantlarla birlikte, dolaşımdaki lipoproteinlerdeki trigliseritleri hidrolize ederek yağ asitlerini hücresel alım için kullanılabilir hale getiren LPL enzimini kodlar. LPL'deki genetik varyasyonlar enzim aktivitesini etkileyebilir, böylece plazma trigliserit seviyelerini ve yağ asitlerinin genel mevcudiyetini etkiler. Benzer şekilde, ZPR1 (rs964184, rs139636218, rs148784079) gibi genlerdeki, LINC02702 - BUD13 (rs1558861, rs74724948, rs2186670) intergenik bölgesindeki ve MYRF ile MYRF-AS1 (rs198459, rs198462, rs198464, rs10792318, rs79519287, rs11230796) genlerindeki varyantlar, lipid metabolizmasındaki ve diğer fizyolojik süreçlerdeki kesin rollerine ilişkin devam eden araştırmaların konusudur. ZPR1 hücresel proliferasyon ve farklılaşmadaki rolüyle bilinirken, MYRF miyelinasyonda görev alsa da, yağ asidi miktarlarıyla ilgili spesifik etki mekanizmaları hala aydınlatılmaktadır; ancak bunlar daha geniş metabolik ortamda potansiyel modülatörleri temsil etmektedir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs73487492 rs174601 rs117220229 |
FADS2 | level of phosphatidylcholine level of diglyceride cholesteryl ester measurement triacylglycerol 56:6 measurement triacylglycerol 56:8 measurement |
| rs1260326 rs141428740 rs116361102 |
GCKR | urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification lipid measurement |
| rs174564 rs174550 rs174549 |
FADS2, FADS1 | triglyceride measurement level of phosphatidylcholine serum metabolite level cholesteryl ester 18:3 measurement lysophosphatidylcholine measurement |
| rs964184 rs139636218 rs148784079 |
ZPR1 | very long-chain saturated fatty acid measurement coronary artery calcification vitamin K measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement |
| rs1558861 rs74724948 rs2186670 |
LINC02702 - BUD13 | low density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement Hypertriglyceridemia level of phosphatidylcholine sphingomyelin measurement |
| rs117026536 rs325 rs328 |
LPL | low density lipoprotein cholesterol measurement, free cholesterol:total lipids ratio triglycerides:total lipids ratio, low density lipoprotein cholesterol measurement cholesteryl ester measurement, intermediate density lipoprotein measurement lipid measurement, intermediate density lipoprotein measurement cholesterol:total lipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs4564341 rs174553 rs174569 |
FADS1, FADS2 | level of phosphatidylcholine sphingomyelin measurement level of phosphatidylinositol triglyceride measurement level of phosphatidylethanolamine |
| rs181479770 rs7118175 rs149201676 |
FADS2 - FADS3 | polyunsaturated fatty acids to monounsaturated fatty acids ratio polyunsaturated fatty acid measurement polyunsaturated fatty acids to total fatty acids percentage degree of unsaturation measurement fatty acid amount |
| rs198459 rs198462 rs198464 |
MYRF, MYRF-AS1 | level of phosphatidylcholine level of phosphatidylethanolamine fatty acid amount |
| rs10792318 rs79519287 rs11230796 |
MYRF | level of phosphatidylcholine diacylglycerol 38:3 measurement lysophosphatidylcholine measurement alkaline phosphatase measurement apolipoprotein B measurement |
Dolaşımdaki Lipit ve Yağ Asidi Ölçümlerini Tanımlamak
'Yağ asidi' kavramı, genel olarak, biyolojik zarlarda enerji depolama ve yapısal elementler olarak görev yapan, lipitlerin temel bileşenleri olan organik molekülleri ifade eder. Klinik ve araştırma bağlamında, yağ asidi düzeylerinin karakterizasyonu genellikle dolaşımdaki formlarına, başlıca plazma trigliseritleri ve serum lipit ve lipoprotein konsantrasyonları olarak odaklanır.[6] Bu operasyonel tanımlar, bir bireyin metabolik durumunu değerlendirmek için kritik öneme sahiptir ve ölçümler tipik olarak kan örneklerinden elde edilir. Bu dolaşımdaki lipitlerin hassas kantifikasyonu, vücudun yağ metabolizmasının bir anlık görüntüsünü sunar ve çeşitli sağlık durumları için önemli bir tanı ve araştırma kriteri olarak hizmet eder.
Dolaşımdaki yağ asitleri için ölçüm yaklaşımları, belirli lipit sınıflarını kantifiye eden biyokimyasal testleri içerir. Örneğin, plazma trigliserit düzeyleri, kanda gliserol ve üç yağ asidinden oluşan esterler olan trigliseritlerin konsantrasyonunun doğrudan bir ölçüsüdür.[6] Benzer şekilde, serum lipit ve lipoprotein konsantrasyonları, kolesterol ve vücut boyunca lipitleri taşıyan çeşitli lipoprotein parçacıkları dahil olmak üzere daha geniş bir spektrumu kapsar.[7] Bu ölçümler, bir bireyin metabolik profilini anlamak için bir temel oluşturur ve belirlenmiş eşiklerden sapmalar, potansiyel sağlık risklerini veya altta yatan metabolik düzensizliği gösterebilir.
Lipit İlişkili Metabolik Durumların Sınıflandırılması
Yağ asidi ile ilişkili durumlar için sınıflandırma sistemleri, bireyleri genellikle dolaşımdaki lipit profillerine ve ilişkili klinik belirtilerine göre kategorize eder. Değişmiş yağ asidi metabolizmasıyla doğrudan bağlantılı önemli bir durum, karaciğerde ağırlıklı olarak trigliseritlerin olmak üzere yağ birikimiyle karakterize Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı'dır (NAFLD).[8] NAFLD'nin varlığı ve şiddeti, tipik olarak görüntüleme teknikleri ve karaciğer enzim seviyelerini içerebilen tanı kriterleri ile lipit profillerinin değerlendirilmesinin yanı sıra değerlendirilir. Kategorik yaklaşımlar, bu derecelendirmeleri tanımlamak için genellikle popülasyon çalışmalarından türetilmiş belirli eşik değerler kullanarak bireyleri normal, yüksek veya ciddi şekilde yüksek lipit seviyelerine sahip olarak sınıflandırır.
Bu sınıflandırmalar, metabolik sendrom, kardiyovasküler hastalık ve diğer kronik durumlar için artmış risk altındaki bireyleri belirlemeye yardımcı olduklarından, klinik yönetime ve araştırma çabalarına rehberlik etmek açısından hayati öneme sahiptir. Örneğin, yüksek açlık plazma glukozu ve trigliserit seviyeleri, metabolik bozukluklar için kritik biyobelirteçler olarak kabul edilmektedir.[9] Bu sınıflandırmaların anlaşılması, dolaşımdaki yağ asitleri, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi daha iyi yansıtmak amacıyla tanı kriterlerini ve şiddet derecelendirmelerini iyileştirmeyi hedefleyen araştırmalarla sürekli olarak gelişmektedir.
Temel Terminoloji ve Yağ Asidi Metabolizması Üzerindeki Genetik Etkiler
Yağ asidi metabolizmasını çevreleyen terminoloji, bu metabolizmanın biyokimyasal ve fizyolojik temellerini anlamak için hayati öneme sahip bir dizi temel kavramı içerir. "Trigliserit hidrolizi" gibi terimler, trigliseritlerin yağ asitleri ve gliserole enzimatik yıkımını tanımlar; bu, enerji salınımı ve lipid taşınımı için temel bir süreçtir.[10] İlgili kavramlar arasında, fosfolipidlerden yağ asitlerini ayırarak lipid sinyalleşmesi ve iltihaplanmada rol oynayan Phospholipase A2 (PLA2) gibi enzimlerin eylemleri yer alır.[11] Bu biyokimyasal süreçler karmaşık bir şekilde düzenlenir ve terapötik müdahale için hedefler teşkil eder.
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), MLXIPL yakınındaki ve GCKR içindeki varyantlar gibi, plazma trigliserit düzeylerini etkileyen yaygın genetik varyasyonlar tanımlamıştır.[6] Örneğin, GCKR'deki bir varyant (P446L), karaciğerdeki artmış glukokinaz aktivitesi aracılığıyla etkisini göstererek, açlık plazma glukoz ve trigliserit düzeyleriyle ilişkilendirilmiştir.[9] Benzer şekilde, PNPLA3'teki bir dizi varyasyonu (I148M), trigliserit hidrolizini bozduğu için alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı ile ilişkilendirilmiştir.[10] Bu genetik bilgiler, yağ asidi metabolizmasının ve ilişkili bozukluklarının kalıtsal bileşenlerini anlamak için kavramsal bir çerçeve sunar.
Yağ Asidi Sentezi, Desatürasyon ve Bozunma Yolları
Yağ asitleri, enerji depolama, membran yapısı ve sinyalizasyon için kritik öneme sahip temel biyomoleküllerdir. İnsan vücudu, palmitik asit (C16:0), stearik asit (C18:0) ve oleik asit (C18:1) gibi 18 karbona kadar zincir uzunluğuna sahip doymamış ve tekli doymamış yağ asitlerini sentezleyebilir.[12] Ancak, linoleik asit (C18:2, bir omega-6 yağ asidi) ve alfa-linolenik asit (C18:3, bir omega-3 yağ asidi) gibi uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA'lar) esansiyeldir ve diyetten alınmalıdır; bunlar, özel sentez yolları aracılığıyla diğer PUFA'lar için öncü görevi görürler.[12] Yağ asidi desatürazları gibi enzimler, özellikle FADS1 geni tarafından kodlananlar, delta-5 desatüraz reaksiyonunda olduğu gibi yağ asidi zincirlerine çift bağları dahil etmek için kritik öneme sahiptir ve böylece PUFA üretiminin verimliliğini değiştirirler.[12] Sentezlendikten veya tüketildikten sonra, yağ asitleri çeşitli metabolik yollardan geçer. Enerji üretimi için, sıklıkla karnitine bağlı olarak mitokondrilere taşınır ve beta-oksidasyona uğrarlar.[12] Bu süreç, farklı zincir uzunluklarındaki yağ asitlerini parçalamakta uzmanlaşmış kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (SCAD) ve orta zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (MCAD) gibi enzimler tarafından başlatılır.[12] Enerjinin ötesinde, yağ asitleri, hücresel membranlar ve sinyalizasyon için hayati öneme sahip gliserofosfolipidler ve sfingolipidler gibi kompleks lipidlere dahil edilir. Örneğin, Kennedy yolunda, gliserofosfatidilkolinler (PC), iki yağ asidi kısmının bir gliserol 3-fosfat omurgasına bağlanmasıyla oluşur ve ardından daha fazla modifikasyonlar gerçekleşir.[12]
Yağ Asidi Metabolizmasının Genetik Düzenlenmesi
Vücuttaki çeşitli yağ asitlerinin miktarı, metabolizmalarında görev alan enzimleri ve taşıyıcıları düzenleyen genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. Örneğin, FADS1 FADS2 gen kümesi, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile güçlü bir şekilde ilişkili olan yaygın genetik varyantlar ve yeniden yapılandırılmış haplotip barındırır.[13] FADS1 geni içindeki, örneğin rs174548 gibi polimorfizmler, gliserofosfolipit türlerinin konsantrasyonları ve oranları üzerinde derin bir etkiye sahiptir; belirli alleller yağ asidi delta-5 desatüraz reaksiyonunun verimliliğini değiştirmektedir.[12] Bu bölgede, FADS1 SNP rs174547'in hem FADS1 hem de FADS3 genlerinin ekspresyonu ile korelasyon göstermesi, rs174546'nin ise FADS1 ekspresyonu ile korelasyon göstermesiyle kanıtlandığı üzere, karmaşık düzenleyici mekanizmalar mevcuttur.[5] Benzer şekilde, yağ asidi yıkım yollarında yer alan genlerdeki genetik varyasyonlar kritik bir rol oynamaktadır. SCAD genindeki rs2014355 ve MCAD genindeki rs11161510 gibi intronik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), sırasıyla kısa zincirli (C3 ve C4) ve orta zincirli açilkarnitinlerin oranları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[12] Bu açilkarnitin oranları, SCAD ve MCAD tarafından kodlanan enzimlerin metabolik verimliliklerinin göstergesidir.[12] Bu tür genetik belirleyiciler, bireysel genetik yapının yağ asidi sentezi ve yıkımının dengesini doğrudan nasıl etkilediğini ve böylece dolaşımdaki yağ asidi miktarlarını nasıl etkilediğini vurgulamaktadır.
Lipid Alt Sınıfları ve Sistemik Homeostaz Arasındaki Etkileşim
Yağ asidi miktarları, hücresel ve sistemik homeostazın sürdürülmesi için kritik öneme sahip olan çeşitli lipid alt sınıflarının bileşimi ve dengesiyle ayrılmaz bir şekilde bağlantılıdır. Örneğin, FADS1 aktivitesinden etkilenen yağ asidi delta-5 desatüraz reaksiyonu, genellikle belirli zincir uzunlukları ve çift bağ sayılarına sahip olan fosfatidilkolinler (PC), fosfatidiletanolaminler (PE) ve fosfatidilinozitoller (PI) dahil olmak üzere çok sayıda gliserofosfolipid türünün konsantrasyonlarını etkiler.[12] Bu dengedeki bozulmalar, sfigomiyelin sentaz tarafından fosfatidilkolinden sfigomiyelin üretilebildiği göz önüne alındığında, değişmiş fosfatidilkolin homeostazından kaynaklanabilen sfigomiyelin konsantrasyonlarının (örn. SM C22:2, SM C24:2, SM C28:4) gözlemlenen negatif ilişkisi gibi zincirleme etkilere sahip olabilir.[12] Gliserofosfolipidlerin ötesinde, seramidler ve sfigomiyelinler dahil olmak üzere sfigolipitler, seviyeleri yağ asidi metabolizmasından etkilenen başka bir kritik lipid sınıfını temsil eder. ATP10D ve SPTLC3 gibi genlerdeki genetik varyantlar, dolaşımdaki sfigolipit konsantrasyonları ile ilişkilidir; seramid havuzunu ve onun sfigomiyeline dönüşümünü etkiler.[5] Bu lipid sınıfları arasındaki dinamik karşılıklı dönüşüm, hücresel zar bütünlüğünü ve uygun sinyalizasyonu sağlar. Metabolit konsantrasyon oranlarının, özellikle de enzimatik reaksiyonların substratlarını ve ürünlerini temsil edenlerin analiz edilmesi, bu karmaşık bağlantıları ortaya çıkarmak ve metabolik profilleme çalışmalarındaki varyasyonu azaltmak için güçlü bir yaklaşım olduğu gösterilmiştir.[12]
Değişmiş Yağ Asidi Seviyelerinin Patofizyolojik Sonuçları
Yağ asidi miktarlarındaki ve metabolik yollarındaki sapmalar, çok çeşitli patofizyolojik süreçlerde ve hastalık durumlarında rol oynamaktadır. Yağ asidi desatüraz aktivitesini etkileyen FADS1-3 gen kümesindeki genetik varyantlar, kardiyovasküler hastalık riskinin artması ve kolesterol seviyeleri gibi klasik lipid risk faktörleriyle tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[5] Daha yüksek desatüraz aktivitesiyle ilişkili FADS varyantı taşıyıcıları, proinflamatuar bir yanıta daha yatkın olabilir ve aterosklerotik vasküler hasara katkıda bulunabilir.[5] Ayrıca, araşidonik asidin linoleik aside oranıyla tahmin edilen FADS genotipleri ve desatüraz aktivitesi, enflamasyon ve koroner arter hastalığı ile ilişkilidir.[14] Kardiyovasküler sağlığın ötesinde, yağ asidi metabolizmasının düzensizliği daha geniş metabolik hastalıklara katkıda bulunur. Sfingolipidler, örneğin, insülin direnci ve metabolik bozukluklarda bilinen bir role sahiptir.[15] Anahtar bir sfingolipid olan seramidin, iskemi ve reperfüzyon olayları sırasında kardiyomiyosit apoptozunu tetiklediği bilinmektedir.[16] Ek olarak, PNPLA3'teki genetik varyasyonlar alkolsüz yağlı karaciğer hastalığına yatkınlık kazandırır.[17] Gelişmekte olan araştırmalar ayrıca yağ asidi desatüraz genleri ile dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu gibi nörogelişimsel durumlar arasında bağlantılar önermektedir[18] ve kanıtlar şizofreni gibi durumlarda sfingolipid metabolizmasındaki bozulmalara işaret etmektedir.[19] Bu geniş kapsamlı etkiler, genel sağlık için dengeli yağ asidi miktarlarını korumanın kritik önemini vurgulamaktadır.
Yağ Asidi Sentezi ve Modifikasyonunun Metabolik Yolları
Çeşitli yağ asitlerinin miktarı, esas olarak biyosentezleri, uzamaları, desatürasyonları ve katabolizmalarını içeren metabolik yolların karmaşık bir etkileşimiyle belirlenir. Çoklu doymamış yağ asitlerinin (PUFA'lar) bileşimini belirlemede kritik bir bileşen, FADS1 ve FADS2 gibi gen kümeleri tarafından kodlanan enzimlerin aktivitesidir.[13] Bu genler, yağ asidi zincirlerine çift bağlar eklemekten sorumludur; bu süreç, membran lipid biyosentezi ve genel hücresel fonksiyon için ayrılmaz olan çeşitli PUFA türlerinin üretilmesi için hayati önem taşır.[20] Bu yollardaki akış, lipid homeostazını sürdürmek için sıkı bir şekilde düzenlenir.
Yağ Asidi Metabolizmasının Genetik ve Transkripsiyonel Regülasyonu
Yağ asidi miktarlarının regülasyonu, genetik faktörlerden, özellikle de gen regülasyonu mekanizmaları aracılığıyla önemli ölçüde etkilenir. FADS1 FADS2 gibi gen kümelerindeki yaygın genetik varyantlar veya SNP'ler, fosfolipitlerdeki çoklu doymamış yağ asitlerinin bileşimiyle doğrudan ilişkilendirilmiştir.[13] Bu genetik varyasyonlar, FADS genlerinin transkripsiyon hızlarını etkileyerek, desatüraz enzimlerinin seviyelerinin değişmesine yol açar ve bunun sonucunda yağ asitlerinin genel profilini etkiler. Bu tür gen regülasyonu, metabolik taleplere ve diyetle alınanlara koordineli bir yanıt verilmesini sağlar.
Lipid Metabolizmasının Sistem Düzeyinde Entegrasyonu
Bireysel yağ asitlerinin miktarı tek başına bulunmaz, ancak lipid metabolizmasının dinamik, birbiriyle bağlantılı bir ağının parçasıdır ve sistem düzeyinde bir entegrasyonu temsil eder. FADS gen kümesi içindekiler gibi enzimlerin aktivitesindeki değişiklikler, fosfolipitlerde ve diğer lipid sınıflarındaki genel yağ asidi bileşimini derinden etkileyebilir.[13] Bu yolak çapraz konuşması, belirli çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezindeki değişikliklerin membran akışkanlığı, sinyal molekülü öncüleri ve enerji depolama üzerinde basamaklı etkilere sahip olabileceği ve böylece hücresel ve organizmal fizyolojinin ortaya çıkan özelliklerini etkilediği anlamına gelir. Metabolit profillerinin, KEGG gibi araçlar aracılığıyla kolaylaştırılan kapsamlı analizi, bu karmaşık ağ etkileşimlerini haritalandırmaya yardımcı olur.[21]
Klinik Önem ve Yol Aksaması
Yağ asidi miktarlarını düzenleyen yollardaki aksamalar, önemli klinik sonuçlara yol açabilir. Örneğin, çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezini etkileyen FADS gen kümesindeki varyasyonlar, insan serumunda değişmiş yağ asidi profilleri ile ilişkilidir.[13] Yağ asitleri hücre zarı bütünlüğü, enerji üretimi ve enflamatuvar yanıtlar için çok önemli olduğundan, yağ asidi bileşimindeki bu değişiklikler çeşitli metabolik durumlara katkıda bulunabilir. Bu yol aksamalarını anlamak, anormal lipid metabolizmasıyla ilişkili durumların yönetimi için potansiyel tedavi hedefleri sunar.
Klinik Önemi
Çeşitli yağ asitlerinin ve metabolik türevlerinin dolaşımdaki ve dokuya özgü miktarlarının anlaşılması, bir dizi kronik hastalıkta tanı koyma, risk değerlendirmesi ve tedaviye rehberlik etme açısından önemli klinik öneme sahiptir. Yağ asidi metabolizmasını etkileyen genetik varyasyonlar, bu miktarlardaki bireysel farklılıklara katkıda bulunarak hastalık yatkınlığını ve ilerlemesini etkiler.
Yağ Asidi Metabolizması ve Kardiyovasküler Risk
Yağ asidi metabolizmasında rol oynayan genlerdeki, örneğin FADS1-3 gen kümesi gibi varyasyonlar, kardiyovasküler sağlıkla yakından ilişkilidir. FADS varyantlarından kaynaklanan, daha yüksek desatüraz aktivitesiyle ilişkili alleller, bireyleri proenflamatuar bir yanıta yatkın hale getirebilir; bu da aterosklerotik vasküler hasarı destekleyebilir.[5] Bu genetik farklılıklar ayrıca trigliserit düzeylerini ve arakidonik asit dahil olmak üzere çoklu doymamış yağ asitlerinin bileşimini de etkiler.[5] Ayrıca, spesifik FADS3 varyantları ile ATP10D ve SPTLC3'teki varyasyonlar miyokard enfarktüsü (MI) ile ilişkilendirilmiştir.[5] Daha düşük seramid oranlarıyla korele olan belirli ATP10D ve SPTLC3 allelleriyle gözlemlenen koruyucu etkiler, daha düşük seramid düzeylerini sürdürmenin kardiyomiyositlerdeki pro-apoptotik etkileri hafifletebileceğini, böylece kalp hastalığı için potansiyel terapötik hedefler hakkında içgörüler sunabileceğini düşündürmektedir.[5] Benzer şekilde, uzun zincirli yağ asidi metabolizmasında anahtar bir enzim olan LIPC'deki polimorfizmler, gliserofosfatidilkolinler, gliserofosfatidiletanolaminler, sfingomiyelinler, HDL kolesterol ve trigliseritlerin değişmiş düzeyleriyle ilişkilidir; bu da yağ asidi miktarlarının dislipidemi ve koroner kalp hastalığı riskindeki rolünü daha da vurgulamaktadır.[12]
Hepatik ve Metabolik Bozukluklarda Yağ Asitleri
Yağ asidi miktarlarındaki anormallikler, metabolik bozuklukların, özellikle de alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının (NAFLD) gelişiminde ve ilerlemesinde merkezi bir rol oynamaktadır. NAFLD; santral obezite, dislipidemi (yüksek LDL-kolesterol, düşük HDL-kolesterol), bozulmuş açlık glukozu, artmış diyabet riski ve insülin direnci gibi komorbiditelerle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[8] LYPLAL1, PPP1R3B, GCKR ve NCAN gibi genlerde veya yakınlarındaki genetik varyantlar, sadece NAFLD ile değil, aynı zamanda lipid seviyeleri, glisemik kontrol ve abdominal obezite gibi ilişkili metabolik özelliklerle de ilişkilendirilmiştir.[8] Özellikle, PNPLA3 varyantları, histolojik NAFLD için artmış risk oluşturarak karaciğer fibrozunun şiddetini etkilerken; FDFT1, COL13A1 ve diğer genlerdeki genetik belirteçler NAFLD aktivite skoru, lobüler inflamasyon ve serum alanin aminotransferaz seviyeleri ile ilişkilidir.[22] BT hepatik steatozu gibi karaciğer yağının kantitatif ölçümleri, makrovesiküler hepatik steatoz ile yüksek oranda korelasyon göstererek, risk altındaki veya tanısı konmuş NAFLD'li hastalar için invaziv olmayan bir tanı ve izleme aracı sağlamaktadır.[8]
Yağ Asidi İşlenmesinin Genetik Belirleyicileri ve Nörogelişimsel Sağlık
Yağ asidi işlenmesinin genetik düzenlenmesi, klinik önemini nörogelişimsel ve psikiyatrik durumlara kadar uzatır. Örneğin, yağ asidi beta-oksidasyonunu başlatmak için hayati öneme sahip enzimler olan kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (SCAD) ve orta zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (MCAD) kodlayan genlerdeki polimorfizmler, belirli açilkarnitin oranlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[12] Bu ilişkilendirmeler, genetik varyasyonların temel yağ asidi katabolizmasını önemli ölçüde değiştirebileceğini ve bunun daha geniş sistemik çıkarımlara sahip olabileceğini düşündürmektedir. Metabolik yolların ötesinde, FADS kümesindeki genetik varyantlar, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (ADHD) gibi durumlarla ilişkilendirilmiş ve emzirmenin IQ üzerindeki etkilerini modüle edebilmektedir; bu da nörogelişimde bir rolü olduğunu işaret etmektedir.[18] Ayrıca, yağ asidi senteziyle iç içe geçmiş olan sfingolipid metabolizmasındaki bozuklukların şizofreninin patofizyolojisinde rol oynadığı belirtilmiştir.[19] Substrat-ürün oranları gibi metabolit konsantrasyonlarının oranlarını analiz etmenin klinik faydası, temel biyokimyasal mekanizmaları ortaya çıkarmak için güçlü bir yaklaşım sunar ve farklı hasta popülasyonlarında tanısal ve izleme amaçları için değerli bir strateji olarak işlev görebilir.[12]
Yağ Asidi Miktarı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak yağ asidi miktarının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Sağlıklı beslenmeye çalışsam bile yağ seviyelerim neden yüksek kalıyor?
Vücudunuzun yağ asidi seviyeleri, diyet ve genetiğin karmaşık bir karışımından etkilenir. Sağlıklı bir diyetle bile, yağ metabolizması, sentezi ve yıkımını düzenleyen genlerdeki genetik varyasyonlar, vücudunuzun yağları daha az verimli işlemesine neden olabilir. Bu, bireysel genetik yapınızın, elinizden gelenin en iyisini yapmanıza rağmen sizi daha yüksek seviyelere yatkınlaştırabileceği ve kişiselleştirilmiş beslenme stratejilerini çok önemli hale getirdiği anlamına gelir.
2. Kardeşim her şeyi yiyor ama yağ seviyeleri her zaman iyi. Bende neden böyle değil?
Bu durum genellikle bireysel genetik farklılıklara dayanır. Kardeşinizle bazı genleri paylaşsanız da, vücudunuzun besinsel yağları nasıl işlediğini, dönüştürdüğünü veya parçaladığını kontrol eden genlerdeki varyasyonlar her birinize özgü olabilir. Bu genetik yatkınlıklar, benzer yaşam tarzlarına sahip olsanız bile farklı dolaşımdaki yağ seviyelerine yol açabilir.
3. Ailemde yüksek yağ seviyeleri varsa, bunları diyet ve egzersizle önleyebilir miyim?
Aile öykünüz nedeniyle daha yüksek yağ seviyelerine genetik yatkınlığınız olsa da, diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı seçimleri önemli bir rol oynar. Genetik risk faktörleridir, ancak kader değildir. Diyetinizi ve aktivitenizi yönetmek, yağ seviyelerinizi düzenlemeye yardımcı olabilir, potansiyel olarak genetik etkinin bir kısmını azaltarak ve kalp hastalığı veya diyabet gibi ilişkili durumlar için riskinizi düşürebilir.
4. Etnik kökenim sağlıksız yağ seviyeleri riskimi etkiler mi?
Evet, etkileyebilir. Yağ asidi seviyelerini etkileyen genetik mimari, farklı popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Bir soy grubundan elde edilen araştırma bulguları, diğerlerine doğrudan uygulanamayabilir; bu da sizin özel etnik kökeninizin belirli yağ seviyeleri için benzersiz genetik yatkınlıklar veya koruyucu faktörler taşıyabileceği anlamına gelir. Bu durum, çeşitli çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
5. Bir DNA testi, yüksek yağ seviyelerine sahip olmaya daha yatkın olup olmadığımı söyleyebilir mi?
Potansiyel olarak, evet. Bir DNA testi, yağ metabolizmasıyla bağlantılı belirli genetik varyantları belirleyebilir. Örneğin, trigliserit seviyelerini düzenleyen GCKR gibi genlerdeki varyantlar, bir yatkınlığı işaret edebilir. Bu genetik etkileri anlamak, risk değerlendirmesine yardımcı olabilir ve benzersiz metabolik profilinize özel olarak uyarlanmış kişiselleştirilmiş diyet ve yaşam tarzı önerilerine rehberlik edebilir.
6. Bazı insanlar neden doğal olarak diğerlerinden daha düşük "kötü" yağ seviyelerine sahiptir?
Yağ asidi seviyelerindeki bireysel farklılıklar, büyük ölçüde vücudunuzun metabolizmasını etkileyen genetik varyasyonlardan kaynaklanır. Bazı insanlar, yağları parçalama, faydalı olanları sentezleme veya onları etkili bir şekilde taşıma konusunda daha verimli olmalarını sağlayan genlere sahiptir. Bu genetik yatkınlık, belirli diyet müdahaleleri olmaksızın bile, doğal olarak belirli yağ asitlerinin daha düşük seviyelerine yol açabilir.
7. Vücudumun Yağları İşleme Yeteneği Yaşlandıkça Değişir mi?
Evet, vücudunuz zamanla dinamik değişikliklere uğrar ve bunlar yağ asidi miktarlarını etkileyebilir. Genetik çalışmalar genellikle yaşı temel bir faktör olarak hesaba katsa da, vücudunuzun yağ metabolizmasının yaşlanmayla birlikte nasıl geliştiğinin tüm karmaşıklığı tek ölçümlerle her zaman tam olarak yakalanamaz. Bu durum, vücudunuzun yaşamın farklı evrelerinde yağları farklı şekilde işleyebileceği anlamına gelir.
8. Stres veya uykusuzluk vücudumun yağ dengesini gerçekten bozabilir mi?
Evet, stres, uyku düzeni, fiziksel aktivite ve beslenme gibi yaşam tarzı faktörleri, yağ asidi seviyelerinizi etkileyebilen önemli çevresel karıştırıcı faktörlerdir. Bu faktörler, genetik yatkınlıklarınızın nasıl tezahür ettiğini modüle edebilir, potansiyel olarak genetik varyantların vücudunuzun yağ dengesi üzerindeki etkilerini maskeleyebilir veya değiştirebilir. Karmaşık bir etkileşim söz konusudur.
9. Yağ seviyelerim neden sadece kalp sağlığı için değil, daha fazlası için önemli?
Kalp sağlığı için kritik olmakla birlikte, yağ asidi seviyeleri daha geniş fizyolojik işlevleri etkiler. Anormal seviyeler, metabolik sendrom ve tip 2 diyabet ile ilişkilidir. Esansiyel yağ asitleri, omega-3'ler gibi, beyin fonksiyonunun düzgün çalışması ve vücut genelinde enflamasyonu azaltmak için hayati öneme sahiptir; bu da onların sadece kardiyovasküler sorunların ötesindeki geniş kapsamlı önemini göstermektedir.
10. Günlük ilaçlarım vücudumun yağ asidi miktarlarını etkileyebilir mi?
Evet, ilaçlar, yağ asidi seviyelerinizi önemli ölçüde modüle edebilen çevresel faktörlerden biridir. Beslenme, yaşam tarzı ve fiziksel aktiviteyle birlikte, ilaç kullanımı vücudunuzun genel yağ dengesini anlamada kritik bir karıştırıcı faktör olarak işlev görebilir; potansiyel olarak genetik yapınızla etkileşime girerek dolaşımdaki veya depolanmış yağ asidi miktarlarını etkileyebilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
[1] Kolz, M. et al. "Meta-analysis of 28,141 individuals identifies common variants within five new loci that influence uric acid concentrations." PLoS Genet, vol. 5, no. 6, 2009, e1000504.
[2] Zemunik, T. et al. "Genome-wide association study of biochemical traits in Korcula Island, Croatia." Croat Med J, 2009.
[3] Melzer, D. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genetics, 2008.
[4] Gieger, C, et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, vol. 5, no. 11, 2009, e1000282.
[5] Hicks, A. A., et al. "Genetic determinants of circulating sphingolipid concentrations in European populations." PLoS Genet, vol. 5, no. 10, 2009, p. e1000672.
[6] Kooner, J. S., et al. "Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 149–151.
[7] Craig, W. Y., et al. "Cigarette smoking and serum lipid and lipoprotein concentrations: an analysis of published data." BMJ, vol. 298, 1989, pp. 784–788.
[8] Speliotes, E. K., et al. "Genome-wide association analysis identifies variants associated with nonalcoholic fatty liver disease that have distinct effects on metabolic traits." PLoS Genet, vol. 7, no. 3, 2011, p. e1001324.
[9] Beer, N. L., et al. "The P446L variant in GCKR associated with fasting plasma glucose and triglyceride levels exerts its effect through increased glucokinase activity in liver." Hum Mol Genet, vol. 18, 2009, pp. 4081–4088.
[10] He, S., et al. "A sequence variation (I148M) in PNPlA3 associated with nonalcoholic fatty liver disease disrupts triglyceride hydrolysis." J Biol Chem, vol. 285, 2009, pp. 6706–6715.
[11] Burke, J. E., and E. A. Dennis. "Phospholipase A2 biochemistry." Cardiovasc Drugs Ther, vol. 23, 2009, pp. 49–59.
[12] Gieger, C., et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[13] Schaeffer, L., et al. "Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids." Hum Mol Genet, vol. 15, no. 10, 2006, pp. 1745-1756.
[14] Martinelli, N., et al. "FADS genotypes and desaturase activity estimated by the ratio of arachidonic acid to linoleic acid are associated with inflammation and coronary artery disease." Am J Clin Nutr, vol. 88, no. 4, 2008, pp. 941-949.
[15] Holland, William L., and Scott A. Summers. "Sphingolipids, insulin resistance, and metabolic disease: new insights from in vivo manipulation of sphingolipid metabolism." Endocr Rev, vol. 29, no. 4, 2008, pp. 381–402.
[16] Bielawska, A. E., et al. "Ceramide is involved in triggering of cardiomyocyte apoptosis induced by ischemia and reperfusion." Am J Pathol, vol. 151, no. 5, 1997, pp. 1257-1263.
[17] Romeo, Stefano, et al. "Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease." Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1461–1465.
[18] Brookes, K. J., et al. "Association of fatty acid desaturase genes with attention-deficit/hyperactivity disorder." Biol Psychiatry, vol. 60, no. 10, 2006, pp. 1053-1061.
[19] Narayan, S., et al. "Evidence for disruption of sphingolipid metabolism in schizophrenia." J Neurosci Res, vol. 87, no. 13, 2009, pp. 2994-3004.
[20] Vance, J. E. "Membrane lipid biosynthesis." Encyclopedia of Life Sciences, John Wiley & Sons, Ltd, 2001.
[21] Kanehisa, M., et al. "From genomics to chemical genomics: new developments in KEGG." Nucleic Acids Research, vol. 34, 2006, pp. D354–D357.
[22] Speliotes, E. K., et al. "PNPLA3 variants specifically confer increased risk for histologic NAFLD but not metabolic disease." Hepatology, vol. 52, no. 3, 2010, pp. 904-912.