Yağ Alımı

Giriş

Arka Plan

Yağ alımı, sayısız fizyolojik fonksiyon için hayati öneme sahip temel makro besinler olan besinsel yağların tüketimini ifade eder. Bunlar; enerji sağlamak, hücresel yapılar oluşturmak, yağda çözünen vitaminlerin emilimini kolaylaştırmak ve hormonlar için öncü görevi görmek gibi işlevleri içerir. Besinsel yağlar, insan diyetinin temel bir bileşenidir ve farklı türleri ile miktarları genel sağlığı etkiler.

Biyolojik Temel

İnsan vücudu, besinsel yağları karmaşık metabolik yollar aracılığıyla işler. Tüketildikten sonra, yağlar yağ asitleri ve gliserole ayrılır; bunlar daha sonra emilir ve başta trigliseritler olmak üzere çeşitli lipitler halinde yeniden birleştirilir. Genetik varyasyonlar, bu metabolik süreçlerin verimliliğini ve özelliklerini modüle etmede önemli bir rol oynar. Örneğin, FADS1-FADS2 gen kümesi, uzun zincirli çoklu doymamış omega-3 ve omega-6 yağ asitlerinin sentezi için kritik olan desatüraz enzimlerini kodlar. Bu küme içindeki rs174548 gibi varyantlar, bu enzimlerin aktivitesini ve dolayısıyla çeşitli gliserofosfolipitlerin konsantrasyonlarını etkileyebilir.^[1] Diğer genler arasında, SCAD (short-chain acyl-Coenzyme A dehydrogenase) ve MCAD (medium-chain acyl-Coenzyme A dehydrogenase) yer alır ve bunlar yağ asitlerinin beta-oksidasyonunda rol alarak onları enerji için parçalar. SCAD’deki rs2014355 ve MCAD’deki rs11161510 gibi spesifik intronik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), sırasıyla kısa ve orta zincirli açilkarnitin oranları ile ilişkilendirilmiştir.^[1] Ayrıca, APOA1/C3/A4/A5 gen kümesi, lipit metabolizmasındaki kritik rolüyle iyi bilinmektedir; APOC3’teki bir null mutasyon veya kümeye yakın konumlanmış rs10892151 gibi SNP’ler gibi genetik varyasyonlar, plazma lipit profillerini önemli ölçüde etkilemektedir.^[2]

Klinik Önemi

Yağ alımı, çeşitli sağlık sonuçlarını, özellikle metabolik ve kardiyovasküler hastalıkları büyük ölçüde etkiler. Dengesiz veya aşırı diyet yağ tüketimi, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ve trigliseritler gibi anormal seviyelerde dolaşımdaki lipitlerle karakterize bir durum olan dislipidemiye yol açabilir. Bu lipit dengesizlikleri, koroner arter hastalığının gelişimi için iyi bilinen risk faktörleridir.^[3]Çeşitli genlerin etkisiyle genetik yatkınlıklar, bir bireyin diyet yağına yanıtını ve bu durumlara yatkınlığını değiştirebilir. Örneğin,GCKR ve LPL gibi genlerdeki varyasyonlar, trigliserit seviyeleriyle tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmişken, CELSR2-PSRC1-SORT1 ve TRIB1 içeren lokuslar ise kolesterol özellikleriyle ilişkilidir.^[4]Bu genetik etkileri anlamak, diyet yağlarına metabolik yanıtlardaki bireysel değişkenliği açıklamaya yardımcı olabilir.

Sosyal Önem

Halk sağlığı stratejileri ve beslenme kılavuzları, genel sağlığı desteklemek ve kronik hastalıkları küresel olarak önlemek amacıyla sıklıkla yağ alımını ele almaktadır. Yağ metabolizmasının genetik temeline dair artan anlayış, kişiselleştirilmiş beslenme için umut vaat etmektedir. Bu yaklaşım, genel beslenme tavsiyelerinin ötesine geçerek, bireylerin kendilerine özgü genetik profillerine dayanarak daha kişiselleştirilmiş öneriler sunmayı, potansiyel olarak sağlık sonuçlarını optimize etmeyi ve hastalık önlemeyi hedeflemektedir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Yağ metabolizmasının önemli göstergeleri olan lipid seviyeleri üzerine yapılan kapsamlı genetik çalışmalar, bulguların yorumlanmasını ve eksiksizliğini etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Birden fazla genom çapında ilişkilendirme çalışmasının (GWAS) meta-analizleri örneklem büyüklüklerini önemli ölçüde artırmış, çok sayıda genetik lokusun keşfedilmesini sağlamış olsa da, istatistiksel güç, çok küçük bireysel etkilere sahip tüm yaygın varyantları tespit etmek için hala yetersiz kalabilir, bu durum başlangıçta tanımlanan ilişkilendirmeler için abartılı etki büyüklüklerine yol açabilir ve birçok temel genetik faktörün keşfedilmeden kalmasına neden olabilir.^[5] Ayrıca, farklı kohortlar arasında veri işleme ve istatistiksel analizdeki tutarsızlıklar, kovaryat ayarlamalarındaki farklılıklar (örn. bazı çalışmalarda yaşın karesi kullanılırken bazılarında kullanılmaması) veya farklı yazılım paketlerinin kullanılması gibi durumlar, sonuçların birleştirilmesini ve bulguların doğrudan karşılaştırılabilirliğini zorlaştıran heterojeniteye yol açabilir.^[6] HapMap gibi referans panelleri kullanarak genotip imputasyonuna güvenmek, kapsamı genişletirken, tahmini korelasyonlar kesin değilse veya vekil SNP’ler orijinal sinyali mükemmel bir şekilde yakalamazsa hatalara yol açabilir, bu da replikasyon çabalarının güvenilirliğini ve gerçek nedensel varyantların tanımlanmasını etkiler.^[4] Replikasyon, genetik ilişkilendirmelerin doğrulanmasında kritik bir adım olmaya devam etmektedir, ancak çalışmalar, tanımlanan birçok lokus için nedensel varyantların hala belirlenemediğini kabul etmektedir, bu durum genellikle gen bölgelerindeki karmaşık allelik heterojeniteden kaynaklanmaktadır.^[4]Minimum çağrı oranları (call rates), Hardy-Weinberg denge p-değerleri ve minör allel frekansları gibi kalite kontrol filtrelerinin dikkatli bir şekilde uygulanması, veri bütünlüğü için hayati öneme sahiptir ancak lipid değişkenliğine veya diyet yanıtına katkıda bulunabilecek nadir veya popülasyona özgü varyantları istemeden dışlayabilir. Çalışma tasarımındaki ve istatistiksel güçteki bu doğal sınırlamalar, lipid özelliklerinin genetik mimarisine ilişkin mevcut anlayışın ve dolayısıyla genetik faktörlerin yağ alımını ve metabolik sonuçlarını nasıl etkilediğinin hala eksik olduğu ve geliştirilmiş metodolojiler ile daha büyük, daha çeşitli veri setleriyle iyileştirmeye açık olduğu anlamına gelmektedir.

Genellenebilirlik ve Fenotipik Tanımlama Zorlukları

Lipid düzeyleri üzerindeki genetik etkilerin ve bunların yağ alımı üzerindeki daha geniş çıkarımlarının mevcut anlayışındaki önemli bir sınırlama, genellenebilirlik ve fenotiplerin kesin tanımı sorunlarından kaynaklanmaktadır. Dahil edilen çalışmaların önemli bir kısmı, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyleri içermekte olup, Avrupalı olmayan bireyler temel bileşen analizi gibi yöntemler kullanılarak analizlerden sıklıkla açıkça dışlanmıştır.^[5]Bu güçlü atasal yanlılık, bulguların küresel popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamakta, diğer etnik gruplarda lipid metabolizması veya diyet yanıtları ile ilgili olabilecek önemli genetik varyantları veya farklı allel frekanslarını potansiyel olarak gözden kaçırmaktadır. Bazı araştırmalar diyet yanıtı çalışmaları için Eski Düzen Amişleri gibi belirli kurucu popülasyonları içerse de, bu kohortların benzersiz genetik homojenliği, ilk keşif için faydalı olmakla birlikte, bulguların melez popülasyonlara genellenebilirliğini daha da kısıtlamaktadır.^[2] Dahası, lipid fenotiplerinin titiz standardizasyonu, genetik ilişkilendirme çalışmaları için gerekli olmakla birlikte, yorumlanmaları üzerinde de sınırlamalar getirmektedir. Çalışmalar, tutarlı ve karşılaştırılabilir ölçümler sağlamak amacıyla, oruç tutmamış bireyleri, diyabetli olanları veya lipid düşürücü tedavi görenleri rutin olarak dışlamaktadır.^[6] Bu dışlamalar genetik sinyallerin saflığını artırsa da, bulguların kapsamını daraltmakta, sonuçları yaygın komorbiditelere sahip bireylere veya ilaç kullananlara (ki bunlar genel popülasyonun büyük bir kesimini temsil etmektedir) genelleştirmeyi zorlaştırmaktadır. Yaş, cinsiyet ve soy bileşenleri gibi kovaryatları ayarlamaya yönelik değişen yaklaşımlar veya trigliseritlerin logaritmik dönüşümü gibi belirli dönüşümlerin kullanılması, çalışmalar arasında fenotip tanımlarındaki ince farklılıklara daha da katkıda bulunmakta, bu da doğrudan karşılaştırmaları ve genetik etkilerin birleşik bir anlayışının sentezini zorlaştırabilmektedir.^[5]

Açıklanamayan Kalıtsallık ve Karmaşık Etkileşimler

Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, yağ alımı ve metabolizmasından doğrudan etkilenen lipid özelliklerinin kalıtsallığının önemli bir kısmı, mevcut durumda tanımlanmış yaygın varyantlar tarafından açıklanamamaktadır. Araştırmalar, tanımlanmış genetik faktörlerin lipid düzeylerindeki varyasyonun tipik olarak yalnızca yaklaşık %5-8’ini açıkladığını ve büyük bir “eksik kalıtsallık” boşluğu bıraktığını göstermektedir.^[3] Bu açıklanamayan varyans, lipid metabolizmasının genetik mimarisinin çok daha karmaşık olduğunu; bireysel olarak çok küçük etkilere sahip çok daha fazla sayıda yaygın varyantı, mevcut GWAS platformları tarafından yeterince yakalanamayan, daha büyük etkilere sahip nadir varyantları veya çok sayıda gen ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimleri potansiyel olarak içerdiğini düşündürmektedir.^[3]

Genetik yatkınlıklar ile çevresel etkiler, özellikle diyet modelleri ve yaşam tarzı seçimleri arasındaki karmaşık etkileşim, önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. Bazı çalışmalar, bir genetik varyantın C-reaktif protein üzerindeki etkisinin bir bireyin doğumdaki BMI’ına nasıl bağlı olabileceğini gözlemlemek gibi gen-çevre etkileşimlerini keşfetmeye başlamış olsa da, belirli yağ alımının, diğer diyet bileşenlerinin ve daha geniş çevresel maruziyetlerin lipid profilleri üzerindeki genetik etkileri nasıl değiştirdiğine dair kapsamlı anlayış hala başlangıç aşamasındadır.^[4] Lipid regülasyonunun genetik temelini ve yağ alımıyla bağlantısını tam olarak açıklığa kavuşturmak için, gelecekteki araştırmaların tek varyant ilişkilendirmelerinin ötesine geçerek gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerini sistematik olarak araştırması ve tanımlanmış lokuslar içindeki kesin fonksiyonel varyantları tespit etmek için kapsamlı yeniden dizileme çabaları üstlenmesi gerekecektir.^[3]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin yağ alımını, metabolizmasını ve genel vücut kompozisyonunu etkilemede hayati bir rol oynamaktadır. Çeşitli genlerdeki bazı tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), vücudun yağları nasıl işlediğini, enerjiyi nasıl depoladığını ve iştahı nasıl düzenlediğini etkileyen bu karmaşık biyolojik yollarda anahtar rol oynayan faktörler olarak tanımlanmıştır. Bu genetik yatkınlıklar, beslenme alışkanlıkları ve yaşam tarzıyla etkileşerek metabolik sağlıkta bireysel farklılıklara katkıda bulunabilir.

Önemli bir varyant olan, FTO genindeki rs1421085 , hem çocuklarda hem de yetişkinlerde vücut kitle indeksi (BMI) ve obezite riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[7] FTOgeni, yani Yağ Kütlesi ve Obezite İlişkili gen, beyindeki enerji harcaması ve iştah kontrolünün düzenlenmesinde rol oynar; risk alleli daha yüksek gıda alımını ve yağlı yiyeceklere olan tercihi teşvik eder. Benzer şekilde,NEGR1 geninin yakınındaki rs1620977 gibi varyantlar, ayrıca BMI ve obezite ile ilişkilendirilmiştir; bu da onun nöronal büyüme ve sinaptik plastisitedeki rolünün beslenme davranışını ve enerji dengesini dolaylı olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir.^[4] FGF21geni, glikoz ve lipid metabolizmasını düzenleyen bir hormon olan Fibroblast Büyüme Faktörü 21’i kodlar; varyantırs838133 , genin ifadesini veya işlevini değiştirebilir, böylece vücudun yağlar da dahil olmak üzere farklı makro besinlere tepkisini etkileyebilir ve potansiyel olarak metabolik bozukluklara yatkınlığı etkileyebilir.

Lipidle ilişkili gen kümelerindeki varyasyonlar, dolaşımdaki yağ seviyelerini önemli ölçüde etkiler. APOE-APOC1-APOC4-APOC2 kümesinin bir parçası olan APOC1 geni, lipid metabolizmasında, özellikle trigliseritlerin ve kolesterolün kan dolaşımından temizlenmesinde hayati bir rol oynar. Bu küme içinde veya yakınındaki rs56131196 gibi varyantlar, apolipoproteinlerin ekspresyonunu veya aktivitesini değiştirebilir, bu da LDL kolesterol konsantrasyonlarında değişikliklere yol açabilir.^[5]Bu değişiklikler, yağların nasıl taşındığını ve kullanıldığını etkiler, böylece bir bireyin dislipidemi ve kardiyovasküler hastalık riskini etkiler. Başka bir gen olanADH1B (Alkol Dehidrojenaz 1B), varyantı rs1229984 ile öncelikli olarak alkol metabolizmasındaki rolüyle bilinir. Ancak alkol tüketimi, lipid profillerini derinden etkileyebilir, bu daADH1B’deki varyantları, bireylerin yağları nasıl işlediği, özellikle diyet alımı ve karaciğer fonksiyonu bağlamında önemli kılar.^[8] Diverjan olarak transkribe edilmiş uzun kodlamayan bir RNA olan PPP1R3B-DTgeni, ayrıca metabolik regülasyonda da rol oynar, potansiyel olarak glikoz ve lipid homeostazını etkileyebilir ve varyantırs7012814 ile bu yolları modüle edebilir.

Doğrudan metabolik yolların ötesinde, diğer varyantlar daha geniş düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla katkıda bulunur. DNA metilasyonunda rol oynayan DNMT3A geni, gen ekspresyonunun epigenetik düzenlenmesinde kritik bir rol oynar, bu da metabolik süreçleri ve diyete verilen yanıtları etkileyebilir. DNMT3A’daki rs752208 varyantı, enzimatik aktivitesini etkileyebilir, potansiyel olarak yağ metabolizması veya enerji dengesinde rol alan genleri kontrol eden metilasyon paternlerini değiştirebilir.^[4] Benzer şekilde, MAMSTR (rs4002471 ) ve CHN2 (rs77587924 ) hücre sinyalizasyonu ve hücresel süreçlerde rol oynar, bu da karmaşık düzenleyici ağlar aracılığıyla metabolik sağlığı ve yağ alımını dolaylı olarak etkileyebilir. LINC02796’nın rs707444 varyantı gibi uzun intergenik kodlamayan RNA’lar, gen ekspresyonunun önemli düzenleyicileri olarak ortaya çıkmaktadır, metabolizma ve vücudun diyet yağlarını işleme şekli dahil olmak üzere çeşitli biyolojik işlevleri etkilemektedir.^[5] Bu varyantlar, bir bireyin yağ alımına metabolik tepkisinin altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs1229984	ADH1B	alcohol drinking upper aerodigestive tract neoplasm body mass index alcohol consumption quality alcohol dependence measurement
rs4002471	MAMSTR	low density lipoprotein cholesterol measurement, physical activity transmembrane and coiled-coil domain-containing protein 5A measurement body height fat intake measurement level of prostasin in blood
rs838133	FGF21	homocysteine measurement energy intake cathepsin D measurement triglyceride measurement taste liking measurement
rs1421085	FTO	body mass index obesity energy intake pulse pressure measurement lean body mass
rs77587924	CHN2	fat intake measurement
rs752208	DNMT3A	fat intake measurement body mass index
rs1620977	NEGR1	self reported educational attainment body mass index endometriosis, major depressive disorder household income educational attainment
rs56131196	APOC1 - APOC1P1	myocardial infarction Alzheimer disease, age at onset Alzheimer disease, amyloid-beta measurement protein measurement cortical thickness
rs707444	LINC02796	fat intake measurement
rs7012814	PPP1R3B-DT	circulating fibrinogen levels glomerular filtration rate insulin measurement serum gamma-glutamyl transferase measurement BMI-adjusted waist circumference

Yağ ve Lipid Metabolizması Özelliklerinin Sınıflandırılması, Tanımı ve Terminolojisi

Yağ ve lipid metabolizmasının incelenmesi, fizyolojik rollerini ve genetik temellerini anlamak amacıyla çeşitli ilişkili özelliklerin kesin olarak tanımlanmasını ve sınıflandırılmasını içerir. Dolaşımdaki lipid seviyeleri veya vücut kompozisyonu göstergeleri olarak sıklıkla ölçülen bu özellikler, metabolik sağlığın ve hastalık riskinin değerlendirilmesi için kritik öneme sahiptir. Kullanılan terminoloji, bu karmaşık biyolojik parametreleri karakterize etmeye yönelik kapsamlı bir yaklaşımı yansıtmakta; onların sürekli doğasını kabul ederken, klinik kullanışlılık amacıyla kategorik ayrımlar da oluşturmaktadır.

Anahtar Lipid ve Adipozite Özelliklerinin Tanımları

Yağ ve lipid metabolizması, metabolik sağlık için biyobelirteç görevi gören birkaç ölçülebilir özelliği kapsar. Trigliseritler (TG), kanda bulunan bir yağ türüdür ve birincil enerji depolama molekülü olarak görev yapar. Yüksek seviyeleri, kardiyovasküler hastalık için önemli bir risk faktörüdür ve tip 2 diyabet gibi durumlarla ilişkilidir.^[9] Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü, vücuttan fazla kolesterolün atılmasına yardımcı olduğu için genellikle “iyi” kolesterol olarak adlandırılır. Tersine, Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, yüksek seviyeleri arterlerde plak birikimine yol açabileceği için “kötü” kolesterol olarak bilinir. Genel Toplam kolesterol (TC) seviyesi, HDL, LDL ve kandaki diğer kolesterol bileşenlerinin toplamını temsil eder.^[6]Bu lipid özellikleri, lipoprotein metabolizmasının temel göstergeleridir.

Dolaşımdaki lipidlerin ötesinde, Vücut Kitle İndeksi (BMI), bir kişinin kilogram cinsinden ağırlığının, boyunun metre cinsinden karesine bölünmesiyle hesaplanan (kg m−2) adipozitenin operasyonel bir tanımıdır.^[10] BMI, ağırlık durumunu sınıflandırmak için pratik, non-invaziv bir ölçü görevi görür ve genel yağ kütlesi ile kavramsal olarak bağlantılıdır. Yaygın genetik varyantlar, FTO ve MC4R genlerinin yakınındaki gibi, BMI ve yağ kütlesi ile ilişkilendirilmiş olup, vücut kompozisyonu üzerindeki genetik etkileri vurgulamaktadır.^[7] Bu kesin tanımlar ve ölçüm yaklaşımları, metabolik özelliklerin genetik mimarisini anlamak için temel oluşturur.

Yağ ve Lipitlerle İlişkili Metabolik Durumların Sınıflandırılması

Yağ ve lipitlerle ilişkili metabolik özellikler; tanı, risk sınıflandırması ve araştırmayı kolaylaştırmak amacıyla çeşitli durumlara ayrılır. Dislipidemi; yüksek trigliseritler, yüksek LDL kolesterol veya düşük HDL kolesterol dahil olmak üzere lipitlerin sağlıksız dengesizliğini ifade eder ve çok sayıda genetik lokustan etkilenen poligenik bir özellik olarak kabul edilir.^[5] Obezite, yükselmiş BMI’ye dayalı bir sınıflandırmadır; burada belirli eşikler aşırı kilolu ve obez kategorilerini tanımlar ve sağlığı bozabilecek aşırı vücut yağı birikimini gösterir.^[7]Bu sınıflandırmalar genellikle kategorik bir yaklaşım benimser, özellik değerlerinin sürekli bir spektrumundan hastalık durumlarını tanımlamak için kesme değerleri belirler.

Ayrıca, Metabolik Sendrom; abdominal obezite (genellikle BMI aracılığıyla değerlendirilir), dislipidemi (yüksek trigliseritler, düşük HDL), hipertansiyon ve yükselmiş açlık glukozu dahil olmak üzere bir metabolik risk faktörleri kümesini temsil eden karmaşık bir nosolojik sistemdir. Bu sendrom, Uluslararası Diyabet Federasyonu tarafından belirlenen “yeni bir dünya çapında tanım” ile tanımlanmaktadır.^[11]Kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabet riski artmış bireyler için kategorik bir sınıflandırma görevi görür. Bu lipit ve adipozite özelliklerinin karşılıklı etkileşimi, bireysel biyobelirteçlerden entegre klinik sendromlara geçiş yaparak, daha geniş metabolik sağlık ve hastalık sınıflandırma sistemlerindeki önemlerini vurgulamaktadır.

Lipid ve Adipozite Özellikleri için Ölçüm Yaklaşımları ve Tanı Kriterleri

Hem klinik hem de araştırma ortamlarında yağ ve lipid metabolizması özelliklerini değerlendirmek için doğru ölçüm ve standartlaştırılmış tanı kriterleri kritik öneme sahiptir. Trigliseritler, HDL, LDL ve total kolesterol gibi lipid özellikleri için, güvenilir sonuçlar elde etmek amacıyla genellikle bir gecelik açlıktan sonra alınanaçlık kan örnekleri kritik bir önkoşuldur.^[10] Bu konsantrasyonlar klinik kimya analizörlerinde yaygın olarak enzimatik yöntemler kullanılarak belirlenirken, LDL kolesterol konsantrasyonları ise sıklıkla Friedewald formülü kullanılarak hesaplanır.^[10] Veri kalitesini sağlamak için, aç kalmamış veya diyabetik olan bireylerin lipid özelliği analizlerinden dışlanması gibi belirli dışlama kriterleri uygulanır.^[10] Lipid profillerine ek olarak, adipozite başlıca standartlaştırılmış boy ve kilo ölçümlerinden hesaplanan Vücut Kitle İndeksi (BMI) aracılığıyla değerlendirilir.^[10] Araştırma amaçları için, trigliseritler ve BMI gibi sürekli özellikler, istatistiksel analizler için dağılımlarını normalleştirmek amacıyla sıklıkla doğal logaritmik dönüşüme tabi tutulur.^[10] C-reaktif protein (CRP) gibi, enflamasyon için bir “ara fenotip” olan biyobelirteçler, immünoenzimometrik testler kullanılarak da ölçülür ve metabolik sendrom ile ilişkilidir.^[12] Bu titiz ölçüm yaklaşımları ve kriterleri, verilerin hassasiyetini ve karşılaştırılabilirliğini sağlayarak, sağlam genetik ilişkilendirme çalışmalarına ve doğru klinik değerlendirmelere olanak tanır.

Lipid Metabolizması ve Taşınması

Besinsel yağ, insan fizyolojisinde hayati bir rol oynar; temel bir enerji kaynağı ve hücresel yapılar ile sinyal molekülleri için bir yapı taşı görevi görür. Vücut, bu yağları moleküler ve hücresel yollardan oluşan karmaşık bir ağ aracılığıyla işler. Besinsel yağların birincil bileşeni olan yağ asitleri, FADS1 ve FADS2 gibi gen kümeleri tarafından kodlanan enzimler tarafından düzenlenen bir süreç olan desatürasyona uğrar. Bu yağ asidi desatürazları, yağ asil zincirlerine çift bağlar ekleyerek membranlardaki fosfolipidlerin bileşimini etkiler.^[13] Aksine, beta-oksidasyon olarak bilinen yağ asitlerinin yıkımı, substrat zincir uzunluğu tercihlerinde farklılık gösteren kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (SCAD) ve orta zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (MCAD) gibi enzimler tarafından başlatılır. Bu enzimler, karnitine bağlı yağ asitlerinin enerji üretimi için mitokondriye taşınmasını kolaylaştırır.^[1] Yağ alımından türeyen başka bir hayati lipid olan kolesterol, belirli mekanizmalarla vücut boyunca emilir ve taşınır. ABCG5 ve ABCG8genleri, besinsel kolesterolün ve diğer sterollerin bağırsak ve karaciğerden atılımı için kritik öneme sahip işlevsel bir kompleks oluşturan ATP bağlayıcı kaset taşıyıcılarını kodlar.^[14] Bu genlerdeki, özellikle ABCG5’teki varyasyonların, kan kolesterol seviyelerini düzenlediği gösterilmiştir. NR1H3 dahil olmak üzere karaciğer X reseptörleri (LXR’ler), lipide bağlı gen ekspresyonunun aracıları olarak görev yapan ve genel lipid homeostazını etkileyen nükleer reseptörlerdir.^[15] Ayrıca, lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) enzimi, kolesterol esterifikasyonu ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) metabolizması için esastır.^[16]

Yağ İşlemenin Genetik Düzenlenmesi

Genetik mekanizmalar, bir bireyin yağ alımına tepkisini önemli ölçüde etkileyerek, lipid profilleri ve genel metabolik sağlık üzerinde belirleyici rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), yağ asidi desatürasyonu ve kolesterol taşınımında rol oynayanlar da dahil olmak üzere, lipid seviyeleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.^[3] Örneğin, FADS1-FADS2 gen kümesi içindeki yaygın genetik varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asitlerinin bileşimiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve diyetle alınan yağların işlenmesi üzerinde doğrudan genetik bir etkiyi vurgulamaktadır.^[13] Benzer şekilde, SCAD ve MCADgenlerindeki spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), çeşitli açilkarnitinlerin oranları ile ilişkilidir ve mitokondri içindeki yağ asidi beta-oksidasyonundaki fonksiyonel rollerini yansıtmaktadır.^[1] Doğrudan metabolik enzimlerin ötesinde, düzenleyici genler ve transkripsiyon faktörleri de kritik bir rol oynamaktadır. MLXIPL (MLX etkileşimli protein benzeri) geni, plazma trigliserit seviyeleri ile ilişkilendirilmiş olup, trigliserit metabolizmasındaki rolünü göstermektedir.^[17] Dahası, kolesterol sentezinde anahtar bir enzim olan HMGCR(3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz) genindeki yaygın varyantlar, ekson 13’ünün alternatif birleşmesini (splicing) etkileyebilir ve sonuç olarak düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerini etkileyebilir.^[18] Bu genetik varyasyonlar, vücudun yağları nasıl işlediğini ve depoladığını yöneten karmaşık düzenleyici ağların altını çizmekte, çeşitli lipidle ilişkili durumlara karşı bireysel yatkınlıkları etkilemektedir.

Yağ Alımı, Enerji Dengesi ve Adipozite

Yağ alımı, enerji dengesi ve adipozitenin düzenlenmesiyle yakından ilişkilidir; bu süreçleri modüle eden çeşitli genler ve moleküler yollar bulunmaktadır. Örneğin,FTO geni, vücut kitle indeksi (BMI) ve hem çocukluk hem de yetişkin obezitesine artan bir yatkınlıkla güçlü bir şekilde ilişkili yaygın varyantlar içerir.^[7] Bu FTOgen varyantları ayrıca diyabetle ilişkili metabolik özellikleri de değiştirebilir; adipoziteyi, insülin duyarlılığını, leptin düzeylerini ve dinlenme metabolizma hızını etkileyebilir.^[19] Benzer şekilde, iştah düzenlemesinde kritik bir rol oynayan MC4R(Melanokortin 4 reseptörü) geni, yakınında yağ kütlesi, genel ağırlık ve obezite riski ile insülin direnciyle ilişkili varyantlara sahiptir.^[20] Yağ depolama ve metabolizmasında bir diğer önemli oyuncu, patatin benzeri fosfolipaz ailesinin bir üyesi olan adiponutrin geni (PNPLA3)‘dir. Bu gen, öncelikli olarak insan yağ dokusunda insülin ve glikoz tarafından düzenlenir ve dizisindeki varyasyonlar ekspresyonunu etkileyebilir ve obezite ile ilişkilidir. Bu genetik ve moleküler mekanizmalar, yağ işleme ve enerji harcamasındaki bireysel farklılıkların, diyet yağlarına yanıt olarak adipozite ve metabolik sağlıkta varyasyonlara nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.

Sistemik Etkiler ve Hastalık Patofizyolojisi

Yağ alımına ve genetik yatkınlıklara bağlı lipid metabolizmasındaki bozukluklar, bir dizi patofizyolojik sürece ve sistemik sağlık sonuçlarına yol açabilir. Nadiren görülen monogenik bir bozukluk olan sitosterolemi gibi durumlar, ABCG5 ve ABCG8 genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve kolesterol ile diğer sterollerin anormal emilimine yol açar.^[14]Daha geniş anlamda, çok sayıda genetik lokusta bulunan yaygın varyantlar, koroner kalp hastalığı riskini artıran anormal lipid düzeyleri ile karakterize poligenik dislipidemiye katkıda bulunur.^[5] Örneğin, insan APOC3(Apolipoprotein CIII) genindeki bir null mutasyonun, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL)‘in fraksiyonel katabolik hızını azaltarak olumlu bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir.^[2] Angiopoietin benzeri protein 4 (ANGPTL4) gibi diğer biyomoleküller, güçlü hiperlipidemi indükleyici faktörler ve lipoprotein lipaz inhibitörleri olarak işlev görür, trigliserit düzeylerini daha da etkiler.^[21] Benzer şekilde, hepatik lipaz geni (LIPC) promotör bölgesindeki varyasyonlar plazma lipid düzeylerini etkileyebilir. Moleküler, hücresel ve organ düzeylerindeki bu karmaşık etkileşimler, yağ alımının genetik faktörlerle birleştiğinde lipid homeostazını derinden nasıl etkilediğini ve metabolik bozukluklar ile kardiyovasküler hastalık gelişimine nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Lipid Sentezi, Katabolizma ve Taşınımı

Yağ alımı, lipid sentezini, yıkımını ve hücresel taşınımını yöneten karmaşık bir metabolik yolak ağını derinden etkiler. 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi anahtar enzimler, kolesterol biyosentezi için kritik bir yol olan mevalonat yolunu düzenler.^[18] HMGCR’deki varyantlar, alternatif eklenmeyi (splicing) etkileyerek LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.^[18] Yağ asidi sentezi, lipid moleküllerinin yapımı için temel olan asil-malonil açil taşıyıcı protein-yoğunlaştırıcı enzim gibi enzimleri içerir.^[22]Ayrıca, lipoprotein lipaz (LPL) aktivitesi, trigliseritlerin katabolizması için kritiktir ve anjiyopoietin benzeri protein 4 (ANGPTL4) gibi faktörler tarafından inhibisyonu hipertrigliseridemiye yol açabilir.^[21] Lipidlerin zarlar boyunca hareketi, belirli taşıyıcılar ve reseptörler aracılığıyla gerçekleşir. ABCG5 ve ABCG8gen ürünleri, diyet kolesterolünün ve kolesterol dışı sterollerin bağırsak ve karaciğerden dışarı akışı (efflux) için esansiyel olan fonksiyonel bir kompleks oluşturur.^[15] ABCG5’teki mutasyonlar, anormal sterol emilimi ile karakterize bir bozukluk olan sitosterolemi ile ilişkilidir ve bu taşıyıcıların lipid homeostazisini sürdürmedeki önemini vurgulamaktadır.^[14] Lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) gibi diğer proteinler, kolesterol esterifikasyonu ve HDL metabolizması için hayati öneme sahiptir; eksiklikleri ise değişmiş lipid profilleri ile karakterize sendromlara yol açar.^[23]

Lipid Homeostazının Transkripsiyonel ve Hormonal Düzenlenmesi

Vücut, transkripsiyon faktörleri tarafından kontrol edilen gen ekspresyonu ve hormonal sinyalleşme dahil olmak üzere karmaşık düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla lipid homeostazını sürdürür. Örneğin, adiponutrin geni, insan yağ dokusunda insülin ve glikoz tarafından düzenlenir ve besin mevcudiyetini doğrudan lipid metabolizmasına bağlar.^[24] Sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP-2) gibi transkripsiyon faktörleri, izoprenoid metabolizmasıyla ilgili olanlar da dahil olmak üzere, lipid sentezinde yer alan genleri düzenlemede merkezi bir rol oynar.^[25] Hepatik nükleer faktörler, özellikle HNF4A (nükleer reseptör 2A1) ve HNF1A, hepatik gen ekspresyonunu ve lipidin yanı sıra safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasını sürdürmek için esastır.^[26] NR1H3 gibi, karaciğer X reseptörü alfa (LXRA) olarak da bilinen nükleer reseptörler, lipid tarafından indüklenebilir gen ekspresyonunun aracıları olarak görev yapar ve lipid sinyallerine yanıt vererek aşağı akış metabolik yollarını modüle eder.^[15] MLXIPL gibi genlerdeki genetik varyantlar, plazma trigliserit seviyeleri ile ilişkilendirilmiş olup, metabolik düzenlemedeki rolünü göstermektedir.^[17] Ek olarak, CTCF-PRMT8 lokusu, hormona bağımlı gen susturulmasında rol oynamakta ve bu da lipid profillerini etkileyebilecek metabolik süreçler üzerinde daha geniş bir düzenleyici etkiyi düşündürmektedir.^[15]

Yağ Asidi Desatürasyonu ve Metabolik Ağlar Üzerine Genetik Etki

Genetik varyasyon, yağ asitlerinin bileşimini ve genel metabolik ağı önemli ölçüde etkiler. FADS3 dahil olmak üzere FADS1-FADS2 gen kümesi, yağ açil zincirlerine çift bağ ekleyen yağ asidi desatürazlarını kodlar ve fosfolipidlerdeki çoklu doymamış yağ asitlerinin bileşimini kritik olarak belirler.^[13] Bu küme içindeki yaygın genetik varyantlar, fosfolipidlerdeki yağ asidi bileşimiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve lipid kalitesi üzerindeki doğrudan genetik etkiyi vurgular.^[13] Genom çapında ilişkilendirme ağı analizi (GWANA), lipid seviyeleriyle ilişkili genlerin genellikle belirli biyolojik yollarda kümelendiğini ortaya koyar; bu da birçok genetik faktörün metabolik fenotiplere topluca katkıda bulunduğu sistem düzeyinde bir entegrasyonu gösterir.^[15] Bu ağ yaklaşımı, yüksek düzeyde ilişkili genler arasında zenginleşmiş yolları belirlemeye yardımcı olur ve lipid metabolizmasındaki genlerin karmaşık etkileşimine dair içgörü sağlar.

Lipid Metabolizmasında Düzensizlik ve Hastalık Mekanizmaları

Bu lipid yollarındaki düzensizlik, çeşitli metabolik bozukluklara katkıda bulunur ve genetik varyantlar bireyleri hastalığa yatkın hale getirebilir. Örneğin, MC4R yakınındaki yaygın varyantlar, bel çevresi ve insülin direnci ile ilişkilidir ve bu sinyal yolunu metabolik sendrom bileşenlerine bağlar.^[27] Benzer şekilde, yaygın bir varyantı vücut kitle indeksi ile ilişkili olan FTO geni, adipoziteyi ve diyabetle ilişkili metabolik özellikleri etkileyerek bireyleri çocukluk ve yetişkin obezitesine yatkın hale getirir.^[7]Yol düzensizliği, aynı zamanda, birden fazla genetik lokusun anormal lipid konsantrasyonlarına topluca katkıda bulunarak koroner arter hastalığı gibi durumlar için riski artırdığı poligenik dislipidemi olarak da ortaya çıkabilir.^[5] Kolesterol sentezinin gen düzenlemesinden yağ asidi profillerinin genetik belirlenimine kadar bu mekanizmaların anlaşılması, lipitle ilişkili hastalıkların yönetimi için potansiyel tedavi hedefleri sunmaktadır.

Lipid Metabolizmasının ve Diyet Yağı Yanıtının Genetik Modülasyonu

Genetik varyasyonlar, bir bireyin lipid metabolizmasını şekillendirmede önemli bir rol oynamaktadır ve bu da diyetle alınan yağ alımının klinik etkilerini belirler. Araştırmalar, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ve trigliseritler gibi anahtar lipid özellikleriyle ilişkili birden fazla genetik lokus tanımlamıştır.^[4] Örneğin, yağ asidi işlenmesi için kritik olan desatürazları kodlayan FADS1-FADS2 gen kümesi, serum fosfolipitlerindeki yağ asitlerinin bileşimi ile güçlü bir ilişki göstermektedir; bu da genetik yatkınlıkların vücudun alınan yağlara verdiği tepkiyi nasıl etkilediğini vurgulamaktadır.^[4] Ayrıca, GCKR P446L alleli (rs1260326 ) gibi spesifik alleller, trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olan APOC-III konsantrasyonlarının artmasıyla ilişkilendirilmiştir; bu da yağların nasıl işlendiği ve depolandığı üzerinde doğrudan bir genetik etki olduğunu düşündürmektedir.^[5] Bu genetik bilgiler, yağ alımının metabolik sonuçlarının bireyler arasında tekdüze olmadığını, aksine genetik yapıları tarafından derinden modüle edildiğini vurgulamaktadır.

Doğrudan lipid düzeylerinin ötesinde, genetik faktörler kardiyovasküler sağlıkla ilişkili belirteçleri de etkiler. Enflamatuvar bir belirteç olan C-reaktif protein (CRP) içinLEPR, LEF1 ve IL6R gibi genlerle ilişkiler doğrulanmıştır.^[4] Enflamasyon, lipid metabolizması ve beslenme düzenleri arasındaki kurulan bağlantı göz önüne alındığında, bu genetik bulgular, yağ alımına yanıt olarak sistemik sağlık üzerinde daha geniş bir etki olduğunu düşündürmektedir. Her bir lipid özelliğini etkileyen farklı gen setlerinin tespiti, HDL, LDL ve trigliseritler arasındaki mütevazı korelasyonlara rağmen, yağ metabolizması üzerinde karmaşık, çok yönlü genetik kontrolü göstermektedir.^[3] Bu anlayış, bireylerin kendilerine özgü genetik yatkınlıklarına bağlı olarak farklı lipid profilleri sergileyebilmesi nedeniyle, dislipideminin ve ilişkili komorbiditelerin çeşitli klinik sunumlarını anlamak için hayati öneme sahiptir.

Dislipidemiye Yönelik Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi

Genetik bilgi, risk sınıflandırması için değerli bir araç sunarak dislipidemi ve ilişkili kardiyovasküler hastalıklar için yüksek riskli bireylerin belirlenmesini sağlar ve böylece kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine rehberlik eder. Genetik risk skorları, yalnızca geleneksel klinik faktörlere kıyasla dislipidemi ve koroner kalp hastalığı (CHD) riski için ayırıcı doğruluğu artırarak prognostik değer göstermiştir.^[15]Genetik profilleri risk değerlendirmelerine dahil ederek, klinisyenler bireyin yağ metabolizmasıyla ilgili hastalık ilerlemesinin ve uzun vadeli sonuçların tahminini geliştirebilirler. Tahmin gücündeki bu iyileşme, mütevazı olsa bile (örneğin, yaş, cinsiyet ve BMI’ye genetik skor eklendiğinde AUC’nin %63’ten %66’ya yükselmesi), genetik testin erken müdahaleden en çok fayda görebilecek bireyleri belirlemeye anlamlı bir katkı sağlayabileceğini düşündürmektedir.^[15]Riski genetik yatkınlıklara göre sınıflandırma yeteneği, daha hedefli ve etkili birincil önleme stratejilerine olanak tanır. Örneğin, yağ alımlarından etkilenen, yüksek trigliserit veya LDL kolesterol için yüksek genetik yatkınlığı olan bireyler daha erken belirlenebilir ve belirli diyet değişiklikleri veya yaşam tarzı değişiklikleri konusunda bilgilendirilebilir. Lipitle ilişkili genetik lokuslar vücut kitle indeksi (BMI) ile doğrudan ilişkili olmasa da, obezitenin kendisi lipid seviyeleriyle güçlü bir şekilde bağlantılıdır; bu da genetik faktörler, yağ alımı gibi çevresel etkiler ve genel metabolik sağlık arasında karmaşık bir etkileşimi düşündürmektedir.^[15] Bu nedenle, genetik risk değerlendirmesini geleneksel klinik değerlendirme ile entegre etmek, bireyin lipidle ilişkili bozukluklara yatkınlığına dair daha kapsamlı bir tablo sunar ve gerçekten kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının önünü açar.

Metabolik Sağlık Yönetiminde Klinik Uygulamalar

Yağ metabolizması üzerine yapılan genetik çalışmalardan elde edilen bilgiler, hastalar için tanısal fayda, tedavi seçimi ve izleme stratejilerinde doğrudan klinik uygulamalara sahiptir. Dislipidemi’nin genetik temelini anlamak, tanı kategorilerini rafine etmede ve anormal lipid profillerine katkıda bulunan temel mekanizmaları belirlemede yardımcı olabilir. Örneğin, açlık dışı durumda bile lipid seviyeleri üzerindeki genetik etkilerin devam etmesi, kardiyovasküler riski değerlendirmek için açlık dışı trigliserit ölçümlerinin klinik önemini vurgulamaktadır, zira bu genetik polimorfizmler anlık diyet alımından bağımsız olarak etkilerini gösterir.^[8] Bu bilgi, daha yaygın bir fizyolojik durumu yansıtan ve bir bireyin uzun vadeli metabolik riskinin güçlü bir göstergesini sunan rutin açlık dışı lipid panellerinin faydasını desteklemektedir.^[8] Ayrıca, genetik bulgular, tedavi seçiminde ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesinde gelecekteki yönlere ışık tutabilir. Yağ asidi bileşimini etkileyen desatürazları kodlayan FADS1-FADS2gibi spesifik genlerin tanımlanması, bir bireyin farklı yağ türlerini metabolize etme genetik kapasitesine dayalı olarak yağ alımını kişiselleştiren, kişiselleştirilmiş diyet önerileri için fırsatlar sunmaktadır.^[4] Benzer şekilde, GCKR gibi genlerin trigliserit katabolizmasındaki rolünü anlamak, hipertrigliseridemi yönetimi için yeni terapötik hedeflere yol açabilir.^[5] Genetik profillemeyi hasta bakımına entegre etmek, tedavi yanıtının daha hassas bir şekilde izlenmesine, terapötik sonuçların optimize edilmesine ve yan etkilerin minimize edilmesine olanak tanıyarak genel metabolik sağlık yönetimini geliştirebilir.

References

[1] Gieger, C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.

[2] Pollin, T. I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5908, 12 Dec. 2008, pp. 1702-05. PubMed, PMID: 19074352.

[3] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[4] Sabatti C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 9, 2008, pp. 1104-1112.

[5] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-197.

[6] Kathiresan, S., et al. “Six New Loci Associated with Blood Low-Density Lipoprotein Cholesterol, High-Density Lipoprotein Cholesterol or Triglycerides in Humans.”Nat. Genet., vol. 40, 2008a, pp. 189–197.

[7] Frayling TM, et al. “A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity.”Science, vol. 316, no. 5826, 2007, pp. 889-894.

[8] Wallace C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.

[9] Saxena, R., et al. “Genome-Wide Association Analysis Identifies Loci for Type 2 Diabetes and Triglyceride Levels.”Science, vol. 316, 2007, pp. 1331–1336.

[10] Sabatti, C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2009.

[11] Alberti, K. G., P. Zimmet, and J. Shaw. “Metabolic Syndrome-a New World-Wide Definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation.” Diabet. Med., vol. 23, 2006, pp. 469–480.

[12] Wessel, J., et al. “C-Reactive Protein, an ‘Intermediate Phenotype’ for Inflammation: Human Twin Studies Reveal Heritability, Association with Blood Pressure and the Metabolic Syndrome, and the Influence of Common Polymorphism at Catecholaminergic/Beta-Adrenergic Pathway Loci.”J. Hypertens., vol. 25, 2007, pp. 329–343.

[13] Schaeffer, L., et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.

[14] Berge, K. E., et al. “Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters.” Science, vol. 290, 2000, pp. 1771–1775.

[15] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 102–110.

[16] Frohlich, J., et al. “A molecular defect causing fish eye disease: an amino acid exchange in lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT) leads to the selective loss of alpha-LCAT activity.”Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 88, 1991, pp. 4855–4859.

[17] Kooner, J. S., et al. “Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance.”Nat. Genet., vol. 40, 2008, pp. 716–718.

[18] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2078–2084.

[19] Do, R., et al. “Genetic variants of FTOinfluence adiposity, insulin sensitivity, leptin levels, and resting metabolic rate in the Quebec Family Study.”Diabetes, vol. 57, 2008, pp. 1147–1150.

[20] Loos, R. J., et al. “Common variants near MC4R are associated with fat mass, weight and risk of obesity.”Nat. Genet., vol. 40, 2008, pp. 768–775.

[21] Yoshida, K., et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J Lipid Res, vol. 43, 2002, pp. 1770–1772.

[22] Toomey, R. E., and S. J. Wakil. “Studies on the mechanism of fatty acid synthesis. XVI. Preparation and general properties of acyl-malonyl acyl carrier protein-condensing enzyme from Escherichia coli.” J Biol Chem, vol. 241, 1966, pp. 1159–1165.

[23] Kuivenhoven, J. A., et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res, vol. 38, 1997, pp. 191–205.

[24] Moldes, M., et al. “Adiponutrin gene is regulated by insulin and glucose in human adipose tissue.”Eur J Endocrinol, vol. 155, 2006, pp. 277–284.

[25] Murphy, C., et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, 2007, pp. 359–364.

[26] Hayhurst, G. P., et al. “Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis.” Mol Cell Biol, vol. 21, 2001, pp. 1393–1403.

[27] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, 2008, pp. 520–528.