Prostat Kanseri Aile Öyküsü
Giriş
Prostat kanseri aile öyküsü, hastalığın gelişimi için iyi bilinen bir risk faktörüdür. Prostat kanseri, gelişmiş ülkelerde en sık teşhis edilen erkek kanseridir ve genetik temellerini anlamanın önemini vurgulamaktadır.[1] Genomik araştırmalardaki ilerlemeler, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, prostat kanseri yatkınlığına katkıda bulunan genetik varyantlar hakkındaki bilgimizi önemli ölçüde genişletmiştir.[1], [2], [3], [4]
Biyolojik Temel
Prostat kanseri riskinin genetik temeli karmaşıktır ve insan genomu genelinde çok sayıda yaygın dizi varyantı tanımlanmıştır. Bu varyantlar veya tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), sıklıkla genler arası bölgelerde veya daha önce prostat karsinogenezinde rol oynadığı düşünülmeyen genlerin içinde bulunur ve hastalık etiyolojisine yeni bakış açıları sunmaktadır.[3] Bireysel genetik varyantlar yalnızca orta düzeyde bir risk artışı sağlayabilirken, kümülatif etkileri bir bireyin genel yatkınlığını önemli ölçüde etkileyebilir.[3] GWAS aracılığıyla tanımlanan anahtar yatkınlık lokusları, 2p15.[2] Xp11.22.[2] 7.[4] 8q24.[2], [4], [5] 10.[4] 11.[4] 17q12.[2], [4] ve 22q12.3/22q13.[1], [3] kromozomları üzerindeki bölgeleri içerir. Bu bölgelerle bağlantılı spesifik genler şunlardır: CTDSPL (tümör süpresyonunda rol oynayabilir).[5] MSMB (beta-mikroseminoproteini kodlar, önerilen bir prostat kanseri biyobelirtecidir).[4] CTBP2 (antiapoptotik aktiviteye sahip bir gen).[4] JAZF1 (transkripsiyonel bir baskılayıcı).[4] ve TCF2 (şimdiki adıyla HNF1B).[2], [4] Bazı araştırmalar ayrıca, etkilenen erkeklerin kardeşlerinin babalarına kıyasla daha büyük bir riskle karşılaşabileceğini, bu durumun da X'e bağlı veya resesif kalıtım paternlerine işaret edebileceğini öne sürmektedir.[2] Bu keşiflere rağmen, birçok bu genetik varyantın prostat kanseri riskine aracılık ettiği kesin altta yatan biyolojik mekanizmalar hala araştırılmaktadır.[5]
Klinik Önemi
Prostat kanseri ile ilişkili genetik faktörlerin tanımlanması önemli klinik çıkarımlara sahiptir. Bu bulgular, hastalığı yönlendiren moleküler mekanizmaların daha iyi anlaşılmasına katkıda bulunmakta ve erken teşhisi kolaylaştırarak prostat kanseri tahmininde iyileşme potansiyeli taşımaktadır.[3] Ayrıca, prostat kanserinin agresif formlarına yatkınlık oluşturan genetik faktörleri ayırt etmek, erken evre hastalıkta tedavi seçimine rehberlik etmek için çok önemlidir.[2] Bireysel genetik rölatif riskleri popülasyon yaşam boyu risk tahminleri ile birleştirerek, bir bireyin prostat kanseri geliştirme genel yaşam boyu riskini değerlendirmek mümkündür.[2]
Sosyal Önem
Prostat kanseri, küresel çapta önemli bir halk sağlığı sorununu oluşturmaktadır. Ailesel prostat kanserinin genetik temellerine yönelik araştırmalar, kanserin sıklıkla ailesel kümelenme gösteren karmaşık bir fenotip olduğunu vurgulamaktadır.[6] Genetik risk faktörlerinin daha derinlemesine anlaşılması, daha bilinçli genetik danışmanlık, hedefe yönelik tarama programları ve kişiselleştirilmiş tıp stratejilerinin geliştirilmesine olanak tanımaktadır. Bu ilerlemeler, dünya genelindeki bireyler ve sağlık sistemleri üzerindeki prostat kanseri yükünü hafifletmek için hayati öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Prostat kanseri yatkınlığı üzerine yapılan çalışmalar, bulguların güvenilirliğini ve yorumunu etkileyebilecek önemli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Özellikle erken aşama genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) küçük örneklem boyutları, yetersiz istatistiksel güce yol açabilir ve sınırlı sayıda prostat kanseri vakası olan çalışmalarda gözlemlendiği gibi, orta veya küçük etki büyüklüğüne sahip varyantları tespit etme yeteneğini sınırlayabilir.[5] Ayrıca, kohort seçimiyle ilgili yanlılıklar, örneğin tanımlanan vakaların hastalığın daha erken veya daha az agresif formlarını temsil edebileceği potansiyel sağkalım yanlılığı gibi durumlar, sonuçları çarpıtabilir.[5] Çalışma popülasyonlarında ilişkili bireylerin bulunması, şişirilmiş test istatistiklerinden kaçınmak için dikkatli istatistiksel düzeltmeler gerektirmektedir; bu durum, enflasyon faktörlerini tahmin etme veya vaka sayısını aile başına bir ile sınırlama gibi prosedürlerle ele alınan bir zorluktur.[1] Başka bir kritik istatistiksel endişe, keşif aşamalarından elde edilen başlangıç etki büyüklüğü tahminlerinin şişirilmiş olma eğiliminde olduğu "kazananın laneti"dir.[7] Bunu hafifletmek için araştırmacılar genellikle daha sonraki, daha büyük replikasyon aşamalarından elde edilen etki tahminlerini önceliklendirir.[7] Nominal olarak anlamlı p-değerlerine ulaşılmasına rağmen, bazı ilişkilendirmeler, çoklu test düzeltmesi için gereken katı genom çapında anlamlılık eşiklerini karşılamayabilir; bu da bulguları doğrulamak ve yanlış pozitifleri azaltmak için daha fazla bağımsız replikasyona ihtiyaç olduğunu göstermektedir.[3] Bu faktörler, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin geçerliliğini ve genellenebilirliğini sağlamak için sağlam çalışma tasarımlarının, büyük replikasyon kohortlarının ve uygun istatistiksel düzeltmelerin önemini vurgulamaktadır.
Fenotipik Tanımlama ve Ölçüm Zorlukları
Prostat kanseri fenotiplerini tanımlamak ve doğru bir şekilde ölçmek, tanımlanan genetik ilişkilendirmeleri etkileyebilecek önemli zorluklar sunmaktadır. Vaka ve kontrol sınıflandırması, ister dikotomik olsun, ister Gleason skoru gibi daha incelikli fenotipik özelliklere dayalı olsun (ikili bir sonuç veya sıralı bir değişken olarak analiz edilen), çalışmalar arasında farklılık gösterebilir ve genetik risk faktörlerinin tutarlılığını ve yorumunu potansiyel olarak etkileyebilir.[1] Dikkate değer bir endişe, düşük Prostat Spesifik Antijen (PSA) düzeylerine sahip kontrollerin tercihli olarak dahil edilmesi gibi seçim yanlılığı potansiyelidir; bu durum, prostat kanseri riskinin kendisinden ziyade öncelikli olarak PSA düzeyleriyle ilişkili genetik varyantların yanlışlıkla tespit edilmesine yol açabilir.[1] Araştırmacılar güçlü ilişkilendirmelerin yalnızca PSA aracılığıyla olmadığını sonucuna varabilseler de, bu başlangıçtaki yanlılık, gerçek hastalık yatkınlığını ilgili biyolojik belirteçlerden ayırmanın zorluğunu vurgulamaktadır.
Ayrıca, vaka tespitinin zamanlaması ve yöntemi, hastalık ilerlemesi ve ölümcüllüğü ile ilgili yanlılıklar ortaya çıkarabilir. Örneğin, DNA toplamanın ilk kayıt ve incelemeden yıllar sonra gerçekleştiği toplum tabanlı örneklerin takibine dayanan çalışmalar, yanlışlıkla orantısız sayıda erken evre ve daha az ölümcül kanserleri içerebilir ve bir sağkalım yanlılığı ortaya çıkarabilir.[5] Bu tür yanlılıklar, bulguların prostat kanserinin daha agresif formlarına veya farklı tarama ve tanı uygulamalarına sahip popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlayabilir. Farklı tanı yaşlarında genetik etkilerin tutarlılığına ilişkin varsayımlar, her ne kadar bazen aksine kanıt eksikliğinden dolayı yapılsa da, hastalık riskinin karmaşık zamansal dinamiklerini tam olarak yakalayamayabilecek bir basitleştirmeyi de temsil etmektedir.[2]
Eksik Genetik Mimari ve Genellenebilirlik
Birkaç prostat kanseri yatkınlık lokusunun tanımlanmasına rağmen, bu varyantlar topluca prostat kanseri riski için toplam genetik varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır ve önemli bir "kayıp kalıtsallığa" işaret etmektedir.[5] Bu durum, potansiyel olarak daha küçük bireysel etkilere sahip olan veya mevcut genotipleme dizileri tarafından tam olarak yakalanamayan bölgelerde bulunan çok sayıda ek genetik varyantın henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir.[8] Tanımlanan birçok SNP ve kromozomal bölge ile ilişkili prostat kanseri riskine aracılık eden temel biyolojik mekanizmalar da genellikle bilinmemektedir ve hastalık etiyolojisini anlamada önemli bilgi eksikliklerini temsil etmektedir.[5] Prostat kanseri riskinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, GWAS meta-analizlerinin ölçeğini genişletmek, SNP kapsamını artırmak ve bu bulunması zor düşük riskli varyantları tanımlamak için daha fazla çaba gerektirecektir.
Genetik bulguların genellenebilirliği, farklı popülasyonlar arasındaki genetik mimari ve çevresel maruziyet farklılıkları tarafından da sınırlanmaktadır. Çalışmalar, belirli SNP'ler için gözlemlenen ilişkilendirmelerde, örneğin Avrupa/Asya popülasyonları ile Afrika kökenli Amerikalılar arasında olduğu gibi, farklı ırksal ve etnik gruplarda varyasyonlar bildirmiştir; bu durum, farklı bağlantı dengesizliği yapılarını veya nedensel varyantların frekanslarını yansıtabilir.[1] Dahası, belirli lokuslar için etki büyüklüklerinde, örneğin 3q21.3 lokusu için birleşik ABD ve Avrupa çalışma grupları arasında olduğu gibi, farklı coğrafi bölgeler arasında heterojenite gözlemlenmiştir.[2] Mevcut araştırmalar ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmış olsa da, bu gözlemler, popülasyona özgü risk varyantlarını tanımlamak ve genetik risk tahmin modellerinin küresel uygulanabilirliğini sağlamak için etnik olarak farklı kohortlarda büyük ölçekli çalışmalar yürütmenin gerekliliğini vurgulamaktadır.
Varyantlar
Prostat kanseri duyarlılığının genetik manzarası, gen aktivitesini, hücresel yolları ve nihayetinde bir bireyin riskini etkileyebilen çok sayıda varyantı içerir; bu varyantların etkisi, hastalığın aile öyküsü olanlarda genellikle artar. Gelişimsel süreçlerde, gen regülasyonunda ve hücresel bakımda rol oynayan genlerde birkaç anahtar varyantın etkili olduğu düşünülmektedir.
Prostat gelişimi için kritik öneme sahip bir homeobox transkripsiyon faktörü olan HOXB13 geni, özellikle rs138213197 varyantı aracılığıyla prostat kanseri riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bu spesifik missense mutasyon (G84E), kalıtsal ve erken başlangıçlı prostat kanseri için önemli bir belirteçtir; HOXB13 protein fonksiyonunu değiştirebileceğini ve normal prostat hücre büyümesini bozabileceğini düşündürmektedir.[2] Ayrıca, uzun kodlamayan RNA'lar CASC8, CCAT2 ve PCAT1 ile psödojen POU5F1B'yi kapsayan bir bölgede yer alan rs6983267 gibi varyantlar, bu düzenleyici RNA'ların ekspresyonunu potansiyel olarak etkileyerek prostat kanseri duyarlılığında rol oynamaktadır. Benzer şekilde, CASC8 ve CASC11 arasındaki rs7812429 varyantı ve kromatin yeniden şekillenmesinde rol oynayan MORC1 genindeki rs189624981 varyantı, tümör gelişimini önlemek için kritik olan gen regülasyonunu etkileyebilir.[3] Bu genetik varyasyonlar, gelişimsel kontrolden epigenetik regülasyona kadar uzanan, bir bireyin prostat kanserine yatkınlığına katkıda bulunan ve aile öyküsü olanlarda riskin sıklıkla arttığı karmaşık moleküler yolları vurgulamaktadır.
Diğer varyantlar, hayati hücre sinyalizasyonu ve iyon kanalı fonksiyonlarında rol oynayan genleri etkiler. PKDCC geni, hücre büyümesi, farklılaşması ve sağkalımını düzenleyen çeşitli hücre sinyal yollarında rol oynayan, protein kinaz D içeren sarmal-sarmal bir protein kodlar. PKDCC - EML4-AS1 intergenik bölgesinde yer alan rs558407671 gibi bir varyant, PKDCC veya uzun kodlamayan RNA EML4-AS1'in ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyebilir, böylece kanser ilerlemesi için kritik olan hücresel süreçleri etkileyebilir.[4] Bu sinyal kaskatlarındaki bozulmalar, kanserin bir özelliği olan kontrolsüz hücre proliferasyonuna katkıda bulunabilir. KCNH1 geni, hücre zarı potansiyelini korumada rol oynayan ve hücre proliferasyonu, göçü ve apoptozundaki rolü giderek daha fazla tanınan voltaj kapılı bir potasyum kanalı kodlar. KCNH1 içindeki rs574750640 varyantı, kanal aktivitesini veya ekspresyonunu değiştirebilir, potansiyel olarak bu hücresel davranışları etkileyebilir ve prostat kanseri gelişimine katkıda bulunabilir.[5] Bu tür varyantlar, temel hücresel fonksiyonları modüle ederek bir bireyin prostat kanserine duyarlılığını artırabilir, özellikle diğer genetik veya çevresel faktörler ve hastalığın aile öyküsü ile birleştiğinde.
TERT geni, kromozomların uçlarındaki koruyucu başlıklar olan telomerlerin uzunluğunu korumaktan sorumlu anahtar bir enzim olan telomeraz revers transkriptazı kodlar. Telomeraz aktivitesi çoğu yetişkin somatik hücrede normalde düşük olmasına rağmen, kanser hücrelerinde, genellikle TERT promotör bölgesindeki rs10069690 gibi varyantlardan etkilenen anormal aktivasyonu, kontrolsüz hücre bölünmesine ve ölümsüzleşmeye olanak tanır.[2] Bu varyant, artan TERT ekspresyonuna yol açarak kanser hücrelerine sağkalım ve proliferasyon için kritik bir avantaj sağlar. Ek olarak, SMIM38 ve MYEOV'u kapsayan bölgede yer alan rs11228580 ve rs7130881 varyantları da prostat kanseri riski ile ilişkilidir. MYEOV geni (Miyelom Aşırı Eksprese Geni) çeşitli kanserlerde sıklıkla amplifiye olur ve bu varyantlardan potansiyel olarak etkilenen disregülasyonu, hücre büyümesini ve sağkalımını teşvik edebilir.[1] Bu genetik değişiklikler, prostat kanseri etiyolojisinde kritik olan hücresel ölümsüzlük ve proliferasyonla ilgili yolları vurgulamakta ve ailelerde gözlemlenen kalıtsal riskin bir kısmını açıklayabilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs138213197 | HOXB13 | cancer prostate carcinoma prostate cancer prostate cancer, family history drug use measurement, prostate cancer |
| rs6983267 | CASC8, CCAT2, POU5F1B, PCAT1 | prostate carcinoma colorectal cancer colorectal cancer, colorectal adenoma cancer polyp of colon |
| rs7812429 | CASC8 - CASC11 | family history of prostate cancer |
| rs189624981 | MORC1 | family history of prostate cancer |
| rs558407671 | PKDCC - EML4-AS1 | family history of prostate cancer |
| rs574750640 | KCNH1 | family history of prostate cancer |
| rs11228580 rs7130881 |
SMIM38 - MYEOV | prostate cancer prostate carcinoma family history of prostate cancer |
| rs10069690 | TERT | triple-negative breast cancer breast carcinoma estrogen-receptor negative breast cancer malignant epithelial tumor of ovary central nervous system cancer, glioma |
Ailesel Prostat Kanseri Tanımı ve Değerlendirmesi
"Prostat kanseri aile öyküsü", bir bireyin biyolojik akrabalarında prostat kanseri görülmesini ifade eder ve önemli bir risk faktörü olarak işlev görür.[1] Bu operasyonel tanım, genellikle birinci veya ikinci derece akrabalarda prostat kanserinin varlığını kapsar ve potansiyel genetik yatkınlığı olan bireyleri tanımlamak için çeşitli çalışmalarda kullanılan bir kriterdir.[1] Bu özelliğin değerlendirilmesi, kalıtsal risk modellerini ve bunların tarama ve erken teşhis üzerindeki etkilerini anlamak için epidemiyolojik ve genetik araştırmalar için temel olan detaylı aile soyağaçlarının toplanmasına dayanır. Araştırmalarda "prostat kanseri duyarlılık lokusları" veya "prostat kanseri yatkınlık lokusları" terimlerinin tutarlı kullanımı, bu ailesel kümelenmenin genetik temelini vurgulamakta, artmış risk ile ilişkili belirli genomik bölgeleri işaret etmektedir.[1]
Prostat Kanserinin Sınıflandırılması ve Agresifliği
Prostat kanseri, başlıca histopatolojik doğrulama yoluyla teşhis edilir.[1] İlk tanının ötesinde, hastalık yerleşik tanı ve ölçüm kriterleri kullanılarak şiddeti ve agresifliğine göre ayrıca sınıflandırılır. Şiddeti derecelendirmek için kritik bir ölçüt, biyopsi örneklerindeki kanser hücrelerinin mimari modellerini değerlendiren Gleason Skoru'dur; Gleason Skoru 7 veya daha yüksek olan tümörler tipik olarak agresif olarak kategorize edilirken, 5'in altındaki skorlara sahip olanlar klinik olarak anlamlı hastalığa odaklanan çalışmalardan sıklıkla dışlanır.[1] Ek olarak, T3/T4 gibi klinik evreleme, prostat kanserinin ileri veya agresif formlarını tanımlamak için kullanılır.[3] "Agresif vakalar" ve "agresif olmayan vakalar" şeklindeki bu kategorik sınıflandırma, tedavi kararlarına rehberlik etmek ve hastalık ilerlemesini etkileyen genetik faktörleri yavaş seyirli formlardan ayırt etmeyi amaçlayan araştırmalar için temeldir.[3]
Genetik Yatkınlık ve Risk Lokusları
Ailesel prostat kanserini anlama yönelik kavramsal çerçeve, bireyleri hastalığa yatkın hale getiren ve "yatkınlık lokusları" veya "risk varyantları" olarak adlandırılan spesifik genomik bölgelerin tanımlanmasıyla yönlendirilerek, giderek artan bir şekilde genetik yatkınlığa odaklanmaktadır.[1] Bu lokuslar, prostat kanseri riskiyle ilişkili tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) aramak için tüm genomu tarayan güçlü bir araştırma yaklaşımı olan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla sıklıkla keşfedilir.[1] Dikkate değer genetik bulgular arasında kromozom 8q24.[2] 22q12.3.[9] 22q13.[3] 3q21.3.[2] 11q13.[2] ve 17q12.[2] üzerindeki yatkınlık lokusları yer almaktadır. CTDSPL geni içinde yer alan rs9311171 gibi spesifik varyantlar[5] ve ELAC2/HPC2'deki polimorfizmler, prostat kanseri riskiyle ilişkilendirilmiştir.[10] Bu ilişkilendirmelerin istatistiksel anlamlılığı sıklıkla P-değerleri ile belirlenir; genom çapında anlamlılığı belirtmek için yaygın olarak P < 5 × 10-8 eşiği kullanılır.[5] Prostat spesifik antijen (PSA) düzeyleri önemli bir klinik biyobelirteç olsa da, rs9623117 gibi tanımlanan bazı genetik varyantlar, kontrol deneklerinde PSA düzeyleri ile anlamlı bir ilişki göstermemiştir.[3]
Aile Öyküsü Olanlarda Prostat Kanserinin Yönetimi, Tedavisi ve Önlenmesi
Prostat kanseri aile öyküsü, bir bireyin hastalığı geliştirme riskini önemli ölçüde artırır. Ailesel yatkınlığı olanlar için yönetim, tedavi ve önleme stratejileri; genetik riskleri anlama, proaktif tarama ve genel riski azaltmak amacıyla değiştirilebilir yaşam tarzı faktörlerini benimseme üzerine odaklanır.
Genetik Yatkınlığı Anlamak
Güçlü bir aile öyküsü, artmış prostat kanseri riskinin önemli bir göstergesidir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla yapılan araştırmalar, bu ailesel riske katkıda bulunan çeşitli genetik yatkınlık lokusları tanımlamıştır. Örneğin, 8q24, 17q12, 2p15 ve Xp11.22 kromozomlarındaki varyantların prostat kanserine yatkınlık sağladığı belirlenmiştir..[1] Bu genetik bulgular, bir bireyin kapsamlı risk profilini değerlendirmek, kişiselleştirilmiş tarama ve önleyici stratejiler hakkındaki tartışmaları bilgilendirmek açısından kritik öneme sahiptir. Bu genetik belirteçler riski artırsa da, genellikle düşük penetranslıdırlar; yani riske katkıda bulunurlar ancak hastalığın gelişimini garanti etmezler, bu da risk yönetimine çok yönlü bir yaklaşımın gerekliliğini vurgulamaktadır.
Tarama ve Erken Teşhis Stratejileri
Prostat kanseri aile öyküsü olan bireyler için, sistematik tarama yoluyla erken teşhis, risk yönetiminin hayati bir bileşenidir. Prostat Kanseri Testi ve Tedavisi (ProtecT) fizibilite çalışması gibi araştırmalar, prostat kanseri testinin bir strateji olarak önemini vurgulamaktadır..[1] Bu tür taramanın birincil amacı, potansiyel kanserleri daha erken, potansiyel olarak daha tedavi edilebilir bir evrede belirlemektir; bu da yüksek risk altındaki kişiler için daha iyi sonuçlara yol açabilir. Sunulan araştırmada aile öyküsü olan bireylere yönelik spesifik tarama kılavuzları ayrıntılı olarak belirtilmese de, "prostat testi" ve "izlem" üzerindeki odaklanma, kişiselleştirilmiş tarama programlarını görüşmek üzere düzenli tıbbi konsültasyonların önemini vurgulamaktadır; bu programlar prostat spesifik antijen (PSA) testini içerebilir.
Yaşam Tarzı ve Değiştirilebilir Risk Faktörleri
Yaşam tarzı seçimleri, ailesel bir yatkınlık bağlamında bile prostat kanseri riskini etkileyebilir. Örneğin, sigara içmek, vaka-kontrol çalışmalarından elde edilen bulgulara dayanarak prostat kanseri için bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır.[11] Bu durum, sigara bırakma gibi davranışsal müdahalelerin, bireylerin genel prostat kanseri risklerini azaltmak için benimseyebilecekleri değiştirilebilir bir stratejiyi temsil ettiğini düşündürmektedir. Mevcut araştırmalar ağırlıklı olarak genetik yatkınlığa odaklansa da, sigara gibi değiştirilebilir risk faktörlerini ele alan stratejileri entegre etmek, kapsamlı bir önleme planında pratik bir adımdır.
Klinik Gözetim ve Risk Takibi
Önemli bir aile öyküsüne bağlı olarak prostat kanseri riski artmış bireylerin sürekli klinik gözetim ve izleme tabi tutulması gerekmektedir. Bu proaktif yaklaşım, semptomların başlamasını beklemek yerine, bireylerin sağlık durumlarını ve zaman içinde gelişen risk faktörlerini düzenli olarak değerlendirmeyi kapsar.[5] Bu tür bir izlemin amacı, olası herhangi bir kanser gelişiminin mümkün olan en erken tespitini sağlamak ve böylece müdahale olanaklarını en üst düzeye çıkarmaktır. Bu durum genellikle, riski gözden geçirmek, uygun tarama aralıklarını tartışmak ve bireyin ailesel yatkınlığına özel olarak tasarlanmış sürdürülebilir bir tıbbi denetim sağlamak amacıyla sağlık profesyonelleriyle periyodik konsültasyonları gerektirir.
Biyolojik Arka Plan
Prostat kanseri, erkeklerde yaygın bir malignite olup, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonundan etkilenen karmaşık bir hastalıktır. Prostat kanseri aile öyküsü, bir bireyin riskini önemli ölçüde artırarak, hastalığın duyarlılığında güçlü bir kalıtsal bileşen olduğunu göstermektedir. Son araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, bu ailesel kümelenmeye ve hastalığın genel gelişimine katkıda bulunan çeşitli genetik lokusları ve moleküler yolları aydınlatmıştır.
Prostat Kanseri Duyarlılığının Genetik Temeli
Prostat kanseri için kalıtsal risk, genellikle her biri bireyin genel duyarlılığına küçük ama kümülatif bir etki yapan birden fazla yaygın genetik varyanta atfedilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, prostat kanseri riskiyle ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) içeren çeşitli kromozomal bölgeleri başarıyla tanımlamıştır. Örneğin, birden fazla çalışma, 8q24 kromozomal bölgesindeki varyantları artmış prostat kanseri riskiyle tutarlı bir şekilde ilişkilendirmiş, bazı araştırmalar bu bölgede ikinci bir duyarlılık varyantı tanımlamıştır.[2] 8q24'ün ötesinde, kromozom 2p15 üzerinde, örneğin rs721048, ve Xp11.22 üzerinde, örneğin rs5945572, bulunan ve hastalığa duyarlılık kazandıran yaygın dizi varyantları dahil olmak üzere başka önemli lokuslar keşfedilmiştir.[2] İleri genetik araştırmalar, kromozom 17q12 ve 22q13 üzerinde bulunanlar gibi ek risk lokuslarını belirlemiştir. Özellikle, 17q12 üzerindeki rs4430796 ve rs11649743 adlı iki varyantın prostat kanseri riski taşıdığı gösterilmiştir.[2] 22q12.3/22q13 bölgesi, ince haritalama ile bir duyarlılık lokusunu 1.36 Mb'lık bir aralığa daraltarak, aynı zamanda bir prostat kanseri geni için ikna edici kanıtlar içerdiği belirlenmiştir.[9] Bu bulgular, tek bir yüksek penetranslı gen yerine, birkaç düşük penetranslı genetik varyantın birleşiminin, prostat kanseri aile öyküsü olan bireylerde gözlemlenen artmış riske topluca katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.[3]
Risk Lokuslarının Moleküler ve Hücresel Etkileri
Tanımlanan birçok genetik varyantın kesin biyolojik mekanizmaları henüz araştırılmaya devam etse de, belirli genlerin içinde veya yakınındaki konumları, prostat sağlığı için kritik olan moleküler ve hücresel yollardaki potansiyel rollerini düşündürmektedir. Örneğin, 17q12 kromozomundaki varyantlardan biri, HNF1B olarak da bilinen TCF2 geninin içinde veya yakınında yer almaktadır. TCF2'nin, çok sayıda başka genin ekspresyonunu düzenleyen önemli bir biyomolekül olan bir transkripsiyon faktörünü kodladığı bilinmektedir.[2] Transkripsiyon faktörü aktivitesindeki bozukluklar, hücre büyümesi, farklılaşması ve metabolizma dahil olmak üzere hücresel işlevlerde yaygın değişikliklere yol açabilir; bunlar kanser gelişiminde sıklıkla düzensizleşen temel süreçlerdir.
Benzer şekilde, tanımlanan diğer duyarlılık lokusları, doğrudan protein kodlayan genlerin içinde olmasalar bile, gen ekspresyonunu kontrol eden düzenleyici elementlerde bulunabilir. Bu kodlama yapmayan bölgelerdeki dizi varyantları, transkripsiyon faktörlerinin veya diğer düzenleyici proteinlerin bağlanmasını değiştirebilir, böylece prostat dokusundaki hücresel sinyal yollarında veya metabolik süreçlerde yer alan kritik protein ve enzim seviyelerini etkileyebilir. 8q24 gibi bazı bölgelerdeki temel biyolojik mekanizma hala aydınlatılmakta olsa da, bu bölgelerdeki SNP'lerin prostat kanseri riski ile tutarlı ilişkisi, prostat hücresel homeostazını sürdüren karmaşık düzenleyici ağlardaki önemlerini vurgulamaktadır.[5]
Patofizyolojik Belirtiler ve Hastalık Heterojenitesi
GWAS aracılığıyla tanımlanan genetik yatkınlıklar, doku ve organ düzeyinde prostat kanserinin gelişimine ve ilerlemesine yol açan patofizyolojik süreçlere katkıda bulunmaktadır. Bu genetik faktörler, agresif prostat kanseri formlarının gelişme olasılığı da dahil olmak üzere hastalığın çeşitli yönlerini etkileyebilir. Çalışmalar, klinik evre T3/T4 veya 7 veya daha yüksek bir Gleason Skoru ile tanımlanan agresif prostat kanseri ile ilişkili genetik varyantları özellikle incelemiştir.[3] Birden fazla genetik varyantın kümülatif etkisi, prostat içindeki hücresel işlevleri modüle edebilir; bu da normal büyüme kontrolünde bozulmalara, artan hücresel proliferasyona ve programlanmış hücre ölümü kapasitesinde azalmaya yol açarak nihayetinde tümör oluşumuyla sonuçlanır.
Prostat kanserinin görünümü, indolent, yavaş büyüyen tümörlerden hızla agresif olanlara kadar önemli ölçüde değişebilir ve genetik varyasyonların bu heterojenitede rol oynaması muhtemeldir. Erken evre ve daha az ölümcül kanserler sürveyans yoluyla tespit edilebilse de, kalıtsal genetik yapı hastalığın doğal seyrini etkileyerek ilerlemesini ve tedaviye yanıtını etkileyebilir.[5] Bu genetik varyantların homeostatik süreçleri bozarak ve spesifik hastalık özelliklerine yol açarak nasıl etkileşime girdiğini anlamak, bireysel riski değerlendirmek ve özellikle ailede güçlü bir hastalık öyküsü olanlar için hedefe yönelik önleme veya tedavi stratejileri geliştirmek açısından hayati öneme sahiptir.
Genetik Yatkınlık ve Hücre Döngüsü Regülasyonu
Prostat kanseri aile öyküsü, yüksek riskle ilişkilidir; genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla çok sayıda genetik lokus duyarlılık varyantları olarak tanımlanmıştır. Bunlar arasında kromozom 8q24, 17q12, 2p15, Xp11.22 ve 22q12.3/q13 bölgeleri yer almakta olup, hastalığın altında yatan karmaşık bir genetik mimariyi işaret etmektedir.[12] Bu duyarlılık bölgelerinde, hücre döngüsü ilerlemesi ve programlanmış hücre ölümü gibi kritik hücresel süreçlere belirli genler katkıda bulunur. Örneğin, Xp11.22 üzerindeki varyantlar, hücre döngüsünün G1'den S fazına geçişi için gerekli bir GTP-bağlayıcı proteinle ilişkili olan GSPT2 gibi genlere ve JNK ve JUN bağımlı mitokondriyal bir yolak aracılığıyla programlanmış hücre ölümünde rol oynayan MAGED1 genine yakındır.[13] Bu yolakların disregülasyonu, kanser gelişimi ve ilerlemesinin temel ayırt edici özellikleri olan kontrolsüz hücresel proliferasyona ve bozulmuş apoptoza yol açabilir.
Metabolik ve Membran Trafik Yolları
Doğrudan hücre döngüsü kontrolünün ötesinde, değişmiş metabolik yollar ve membran trafik mekanizmaları prostat kanseri gelişimine kritik katkıda bulunan faktörlerdir. Kromozom 17q12 üzerinde yer alan HNF1B geni, prostat kanseri riski veren varyantlar içerirken, aynı zamanda tip 2 diyabete karşı koruma da sağlamaktadır.[14] Bu ikili ilişki, HNF1B'nin metabolik süreçlerin düzenlenmesinde bir rolü olduğunu düşündürmektedir; bu süreçlerdeki aksaklıklar hücresel enerji dengesini ve besin kullanımını etkileyerek tümör büyümesi için elverişli bir ortam yaratabilir. Ek olarak, Xp11.22 bölgesi, nükleotid metabolizmasında rol oynayan fosfohidrolazlar olan NUDT10 ve NUDT11'i içermektedir, bu da metabolik düzenlemenin önemini daha da vurgulamaktadır.[13] Kromozom 2p15'te, endositik trafikte rol oynayan EHBP1 geninin intronları içinde varyantlar bulunmaktadır.[13] Endositik süreçler, reseptör aktivasyonu, içselleştirme ve sinyal sonlandırma için hayati öneme sahiptir; bu da kanserde sıklıkla düzensiz olan büyüme faktörü sinyalizasyonunu ve besin alım yollarını modüle eder.
Gen İfadesi ve Protein Fonksiyon Modülasyonu
Genetik varyantlar, gen ifadesini ve proteinlerin fonksiyonel modülasyonunu derinlemesine etkileyerek prostat kanseri riskini etkileyebilir. Prostata özgü antijen (PSA) genini içeren KLK gen kümesi içindeki varyasyonlar, prostat kanseri riski ve PSA seviyeleri ile ilişkilidir.[15] Bir kallikrein olan PSA, ifadesi ve aktivitesi sıkı bir şekilde düzenlenen bir proteazdır ve değişen seviyeleri prostat patolojisinin bir göstergesidir. Ayrıca, olası prostat tümör baskılayıcı gen DAB2IP, agresif prostat kanserinde rol oynamaktadır.[16] DAB2IP gibi tümör baskılayıcı genleri etkileyen genetik değişiklikler, hücre büyümesi, farklılaşması ve sağkalım yolları üzerindeki kritik düzenleyici kontrolün kaybına yol açarak kontrolsüz hücresel proliferasyona izin verebilir. Bu mekanizmalar, genetik yatkınlıkların protein fonksiyonu ve gen dozajının hassas dengesini nasıl değiştirebileceğini, hastalığın başlangıcına ve ilerlemesine nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.
Sistem Düzeyinde Yolak Çapraz Etkileşimi ve Entegrasyonu
Prostat kanseri, karmaşık bir fenotip olarak, bireysel gen etkilerinin ötesine geçen çeşitli hücresel yolakların karmaşık etkileşimi ve entegrasyonundan kaynaklanır.[6] Nükleer ailelerde gözlemlenen prostat kanserinin ailesel kümelenmesi, hem genetik hem de çevresel faktörleri içeren çok faktörlü bir etiyolojiyi yansıtır.[17] Sistem düzeyinde entegrasyonun önemli bir örneği, spesifik varyantların prostat kanserine yatkınlık sağlarken aynı zamanda tip 2 diyabete karşı koruma sağladığı HNF1B genidir.[14] Bu durum, kanser ve metabolik düzenleme arasındaki önemli yolak çapraz etkileşimini vurgulamaktadır; burada bir sistemdeki değişiklikler, görünüşte farklı hastalık süreçleri üzerinde ortaya çıkan etkilere sahip olabilir. Genom genelinde birden fazla bağımsız yatkınlık lokusunun tanımlanması, prostat kanseri riskinin tek bir doğrusal kaskaddan ziyade etkileşim halindeki yolaklardan oluşan bir ağ tarafından belirlendiğini ve bu yolakların kolektif disregülasyonunun bütünsel bir şekilde anlaşılmasını gerektirdiğini ayrıca göstermektedir.
Risk Değerlendirmesi ve Erken Teşhis
Prostat kanseri aile öyküsü, yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek için kritik bir gösterge görevi görür ve yapılandırılmış risk değerlendirme stratejilerini gerektirir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), 8q24, 2p15, Xp11.22, 3q21.3, 11q13, 17q12 ve 22q13 üzerindeki bölgeler de dahil olmak üzere genom boyunca çok sayıda duyarlılık lokusunu tanımlayarak bu anlayışı önemli ölçüde geliştirmiştir; bu lokuslar toplu olarak bir bireyin genetik yatkınlığına katkıda bulunur (.[1] ). Bu spesifik genetik varyantları ayrıntılı bir aile öyküsüyle birleştirmek, daha hassas risk sınıflandırmasına olanak tanır ve kişiselleştirilmiş tarama önerileri ile erken teşhis protokollerine doğru ilerlemeyi sağlar. Bu rafine yaklaşım, prostat spesifik antijen (PSA) testi veya gelişmiş görüntüleme gibi daha erken veya daha sık prostat kanseri taramasından fayda görebilecek yüksek riskli erkekleri belirlemeye yardımcı olur ve potansiyel olarak klinik olarak anlamlı hastalığın daha tedavi edilebilir bir evrede tespit edilmesine yol açar (.[1] ).
Prognostik Değer ve Tedavi Rehberliği
Başlangıçtaki risk tanımlamasının ötesinde, prostat kanseri aile öyküsü ve ilişkili genetik belirteçleri, hastalık ilerlemesi, olası sonuçlar hakkında içgörüler sağlayarak ve tedavi seçimine rehberlik ederek önemli prognostik değer sunar. 3q21.3 üzerindeki bir varyant (rs10934853) gibi belirli genetik faktörler, yüksek Gleason skorları (≥7), ileri klinik evreler (T3/T4) veya metastatik hastalık ile karakterize edilen prostat kanserinin agresif formlarıyla özel olarak ilişkilendirilmiştir (.[13] ). Bu farklılaşma, klinik karar verme için hayati öneme sahiptir ve sağlık hizmeti sağlayıcılarının aktif izlem için uygun olabilecek indolent hastalık ile daha acil ve yoğun terapötik müdahaleler gerektiren agresif kanserler arasında ayrım yapmasını sağlar (.[13] ). Bu tür prognostik içgörüler, izlem stratejilerini ve tedavi yollarını kişiselleştirerek hasta yönetimini optimize edebilir, potansiyel olarak uzun vadeli sonuçları iyileştirebilir ve düşük riskli vakalar için aşırı tedaviyi en aza indirebilir.
Örtüşen Fenotipler ve Komorbiditeler
Prostat kanseri aile öyküsüne katkıda bulunan genetik temeller, başka durumlar ve örtüşen kanser fenotipleriyle de ilişkiler ortaya çıkarabilir ve ortak biyolojik yolların altını çizer. Örneğin, 8q24 gibi bölgelerdeki yaygın genetik varyantlar, hem prostat kanserine hem de üriner mesane kanserine yatkınlıkta rol oynamış ve genitoüriner maligniteler için daha geniş bir genetik yatkınlığı düşündürmektedir (.[14] ). Ayrıca, araştırmalar 17. kromozomdaki TCF2 geninde bir varyantın, prostat kanseri riski verirken, aynı zamanda tip 2 diyabete karşı koruma da sağlayabileceğini ve belirli genetik lokusların karmaşık ve bazen pleiotropik etkilerini gösterdiğini belirtmektedir (.[14] ). Bu birbiriyle ilişkili genetik bağlantıları tanımak, kapsamlı hasta danışmanlığı için çok önemlidir ve güçlü bir prostat kanseri aile öyküsü olan bireyler için, sadece prostata özgü endişelerin ötesine geçen, daha geniş bir klinik gözetim kapsamını gerektirebilir.
Prostat Kanseri Aile Öyküsü Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak prostat kanseri aile öyküsünün en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Kardeşimin prostat kanseri vardı; babama göre daha yüksek risk altında mıyım?
Evet, bazı araştırmalar, kardeşinizin prostat kanseri olması durumunda, riskinizin sadece babanızda olması durumundan daha yüksek olabileceğini öne sürmektedir. Bu durum, kardeşler arasında paylaşılma olasılığı daha yüksek olan, muhtemelen X'e bağlı veya çekinik kalıtım gibi belirli genetik paternlerden kaynaklanabilir. Bu paternleri anlamak, kişisel riskinizi değerlendirmede yardımcı olur.
2. Babamda prostat kanseri varsa, ben de kesin olarak yakalanır mıyım?
Hayır, aile öyküsüne sahip olmak kesin olarak yakalanacağınız anlamına gelmez. Prostat kanseri karmaşık bir hastalıktır ve miras alabileceğiniz bireysel genetik varyantlar riski yalnızca orta düzeyde artırsa da, genel yatkınlığınızı etkileyen onların kümülatif etkisidir. Sadece aile öyküsünün ötesinde pek çok faktör katkıda bulunur.
3. Prostat kanseri riskimi kontrol etmek için DNA testi yaptırmalı mıyım?
Genetik testler, özellikle aile öyküsü olan durumlarda değerli bir araç olabilir. Prostat kanseri ile ilişkili genetik faktörleri belirlemek, kişisel riskinizi daha iyi anlamanıza yardımcı olabilir ve erken teşhis veya hedefli tarama programları için kararlara rehberlik edebilir. Bu, sağlığınıza daha kişiselleştirilmiş bir yaklaşıma katkıda bulunur.
4. 'Aile öyküsü' prostat kanseri riskim için aslında ne anlama geliyor?
Bir aile öyküsü, paylaşılan genetik yatkınlıklar nedeniyle prostat kanserinin ailenizde yaygın olarak görülme eğiliminde olduğu anlamına gelir. Bu ailesel kümelenme, hastalığa karşı artan bir yatkınlığa katkıda bulunan çok sayıda yaygın genetik varyanttan bazılarını miras almış olabileceğinizi göstermektedir. Bu, prostat kanseri gelişimi için önemli bir risk faktörüdür.
5. Ailemdeki bazı erkekler neden prostat kanseri olurken diğerleri olmuyor?
Prostat kanseri riski, aileler içinde bile karmaşıktır. Genleri paylaşsanız da, miras aldığınız birçok yaygın genetik varyantın spesifik kombinasyonu farklılık gösterebilir ve bu da değişen duyarlılığa yol açar. 8q24 veya 17q12 kromozomlarındaki gibi bu varyantların her biri küçük bir katkı sağlar, ancak bunların kümülatif etkisi bireysel riski belirler.
6. Ailemde kimsenin prostat kanseri olmaması durumunda güvende miyim?
Güçlü bir aile öyküsü önemli bir risk faktörü olsa da, böyle bir öykünün olmaması güvende olduğunuzu garanti etmez. Prostat kanseri, erkeklerde en sık teşhis edilen kanserdir. Birçok vaka, belirgin bir aile öyküsü olmaksızın ortaya çıkar ve genetik dışındaki diğer faktörler de gelişiminde rol oynar.
7. Ailede prostat kanseri öyküsü varsa taramaya ne zaman başlamalıyım?
Ailede prostat kanseri öyküsünün bulunması, doktorunuzla daha erken taramayı konuşmak için güçlü bir nedendir. Genetik risk faktörlerinin belirlenmesi, erken teşhisi kolaylaştırır ve standart popülasyon kılavuzları yerine, artmış yatkınlığı olan bireylere özel olarak hazırlanmış hedefe yönelik tarama programlarına yol açabilir.
8. Aile öyküsü olması, daha agresif bir prostat kanseri geçireceğim anlamına mı gelir?
Mutlaka değil, ancak bazı genetik faktörler, prostat kanserinin daha agresif formlarıyla bağlantılıdır. Bu spesifik genetik yatkınlıkları anlamak çok önemlidir, çünkü erken evre hastalıkta bile tedavi seçimine rehberlik etmeye yardımcı olabilir ve daha kişiselleştirilmiş ve etkili bir bakıma olanak tanır.
9. Bazı ailelerde prostat kanseri neden daha sık görülüyor gibi?
Prostat kanserinin daha sık görüldüğü aileler, yatkınlığı artıran belirli genetik varyantları daha fazla sayıda paylaşma eğilimindedir. Kanser, genellikle ailesel kümelenme gösteren karmaşık bir hastalıktır; bu da MSMB veya TCF2 gibi genlere yakın varyantlar gibi bu paylaşılan genetik temellerin belirli ailelerde biriktiği anlamına gelir.
10. Genetik bir test prostat kanserimin agresif olup olmayacağını söyleyebilir mi?
Evet, genetik test potansiyel olarak yardımcı olabilir. Araştırmalar, prostat kanserinin agresif formlarına yatkınlık oluşturan genetik faktörleri ayırt etmeyi amaçlamaktadır. Bu spesifik genetik varyantları belirlemek, erken evre hastalık teşhisi konulması durumunda tedavi seçimini yönlendirmek ve doktorların kişiselleştirilmiş bakım sağlamasına yardımcı olmak için çok önemlidir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Eeles, R. A., et al. "Identification of seven new prostate cancer susceptibility loci through a genome-wide association study." Nat Genet, vol. 41, no. 10, 2009, pp. 1116-21.
[2] Gudmundsson, J, et al. "Genome-wide association and replication studies identify four variants associated with prostate cancer susceptibility." Nature Genetics, vol. 41, 2009, pp. 1122–6.
[3] Sun, J., et al. "Sequence variants at 22q13 are associated with prostate cancer risk." Cancer Res, vol. 69, no. 2, 2009, pp. 380-84.
[4] Thomas G, et al. "Multiple loci identified in a genome-wide association study of prostate cancer." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 310–5.
[5] Murabito JM, et al. "A genome-wide association study of breast and prostate cancer in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, Suppl 1, 2007, p. S6.
[6] Amundadottir LT, et al. "Cancer as a Complex Phenotype: Pattern of Cancer Distribution within and beyond the Nuclear Family." PLoS Med, vol. 1, no. 1, 2004, p. e65.
[7] Ahmed, S., et al. "Newly discovered breast cancer susceptibility loci on 3p24 and 17q23.2." Nat Genet, vol. 41, no. 5, 2009, pp. 585-90.
[8] Wang, Y., et al. "Common 5p15.33 and 6p21.33 variants influence lung cancer risk." Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1407-09.
[9] Camp, N. J., et al. "Compelling evidence for a prostate cancer gene at 22q12.3 by the International Consortium for Prostate Cancer Genetics." Human Molecular Genetics, vol. 16, no. 11, 2007, pp. 1271-1278.
[10] Severi, G., et al. "ELAC2/HPC2 polymorphisms, prostate-specific antigen levels, and prostate cancer." Journal of the National Cancer Institute, vol. 95, no. 11, 2003, pp. 818-824.
[11] Giles, G. G., et al. "Smoking and prostate cancer: findings from an Australian case-control study." Ann Oncol, vol. 12, no. 6, 2001, pp. 761-65.
[12] Eeles, Rosalind A., et al. "Multiple newly identified loci associated with prostate cancer susceptibility." Nat Genet, vol. 40, no. 3, Mar. 2008, pp. 316-21. PMID: 18264097.
[13] Gudmundsson J, et al. "Common sequence variants on 2p15 and Xp11.22 confer susceptibility to prostate cancer." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 281–283.
[14] Gudmundsson J, et al. "Genome-wide association study identifies a second prostate cancer susceptibility variant at 8q24." Nat Genet, vol. 39, 2007, pp. 631–7.
[15] Ahn J, et al. "Variation in KLK genes, prostate-specific antigen and risk of prostate cancer." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 1032–1034.
[16] Duggan D, et al. "Two genome-wide association studies of aggressive prostate cancer implicate putative prostate tumor suppressor gene DAB2IP." J Natl Cancer Inst, vol. 99, 2007, pp. 1836–44.
[17] Aben KK, et al. "Familial aggregation of urothelial cell carcinoma." Int J Cancer, vol. 98, 2002, pp. 274–8.