Kanser Aile Öyküsü
Arka Plan
Ailede kanser öyküsü, bir veya daha fazla yakın akrabanın kanser teşhisi aldığını gösterir; bu da potansiyel kalıtsal bir yatkınlığı veya paylaşılan çevresel risk faktörlerini düşündürür. Birçok kanser sporadik olarak ortaya çıkarken, kayda değer bir oranı, aynı ailenin birden fazla üyesinin etkilendiği, sıklıkla ailesel kanser olarak adlandırılan ailesel kümelenme gösterir.[1] Bu örüntü, ailelerdeki kanser riskine katkıda bulunan genetik ve çevresel bileşenleri anlamanın önemini vurgulamaktadır.
Biyolojik Temel
Kanserin ailesel kümelenmesi, genellikle bir bireyin yatkınlığını artıran kalıtsal genetik varyasyonlara dayanır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli kanser türleri için artmış riskle ilişkili olan, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi yaygın genetik varyantların tanımlanmasında etkili olmuştur.[2] Bu çalışmalar, hastalık fenotipleriyle bağlantılı belirli lokusları tespit etmek için tüm genomu inceler. Örneğin, araştırmalar şunları tanımlamıştır:
- Meme kanseri yatkınlık lokusları; 1p11.2 ve 14q24.1 (RAD51L1)'deki risk allelleri, 6q22.33'teki bir lokus ve diğer birçok yeni lokus dahil olmak üzere.[3] Meme kanseri için genel ailesel göreceli riskin 2 civarında olduğu tahmin edilmektedir.[4]
- Prostat kanseri yatkınlığı, yedi yeni lokus tanımlanarak.[5]
- Akciğer kanseri yatkınlığı; 5p15.33 gibi lokuslarla ve 15q24-25.1 üzerindeki yaygın dizi varyantlarıyla bağlantılı olarak.[1]
- Kolorektal kanser yatkınlığı, dört yeni lokus tanımlanarak ve tahmini genel ailesel göreceli riski 2,2 olarak.[6]
- Yüksek dereceli gliom yatkınlığı, CDKN2B ve RTEL1 bölgelerindeki varyantlarla ilişkili olarak.[7] Bu genetik bulgular, her biri genel ailesel riske küçük ama önemli bir etkiyle katkıda bulunan birden fazla genin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.
Klinik Önemi
Detaylı bir kanser aile öyküsü, risk değerlendirmesi ve hasta yönetimi için klinik pratikte kritik bir araçtır.[2] Kanser geliştirme riski daha yüksek olabilecek bireylerin belirlenmesine yardımcı olarak, gelişmiş sürveyans, daha erken tarama veya önleyici stratejiler için önerilere yol açar. Çalışmalar genellikle, örneğin birden fazla etkilenmiş birinci derece akrabası olanlar gibi, güçlü bir aile öyküsü olan bireylere odaklanır; çünkü bu vakaların BRCA1 veya BRCA2 gibi genlerdeki mutasyonlar da dahil olmak üzere önemli duyarlılık allelleri taşıma olasılığı daha yüksektir.[8] Araştırmalar ayrıca çalışmalarda riski nicelendirmek için "aile öyküsü skorları" kullanır ve genetik katkıyı anlamak için aile öyküsü ile genotip ilişkileri değerlendirilir.[4] Kanser duyarlılığının altında yatan genetik mekanizmaların çözülmesi, çeşitli kanserlerin erken teşhisi, önlenmesi ve tedavisinde yeni yaklaşımların önünü açabilir.[2]
Sosyal Önem
Ailede kanser varlığı, derin sosyal ve psikolojik sonuçlar doğurabilir. Ailede kanser öyküsü olan bireyler, kendi riskleri ve akrabalarının sağlığı hakkında artmış endişe yaşayabilirler. Genetik yatkınlıkların farkındalığı, bireyleri sağlık hizmeti sağlayıcılarıyla bilinçli tartışmalar yapma konusunda güçlendirir ve kişiselleştirilmiş önleme planları ile erken müdahale stratejilerine olanak tanır. Bu durum, ailelerin kalıtım modellerini, risk faktörlerini ve mevcut test seçeneklerini anlamaları için genetik danışmanlığın önemini de vurgular ve hedefe yönelik müdahaleler ve eğitim yoluyla daha iyi halk sağlığı sonuçlarına nihayetinde katkıda bulunur.
Sınırlamalar
Kanserin genetik temeline yönelik araştırmalar, özellikle ailesel kanser öyküsü bağlamında, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen bazı doğal sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Bu zorluklar; metodolojik kısıtlamalardan, insan popülasyonlarının ve kanser fenotiplerinin çeşitli yapısından ve genetik ile çevresel faktörlerin karmaşık etkileşiminden kaynaklanmaktadır. Bu sınırlamaları kabul etmek, mevcut araştırmaların dengeli bir şekilde anlaşılması ve gelecekteki araştırmalara rehberlik edilmesi için kritik öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Zorluklar
Birçok çalışma örneklem büyüklüğü ile kısıtlıdır; bu durum, özellikle küçük etki boyutlarına veya düşük minör allel frekanslarına sahip genetik varyantlar için ilişkilendirmeleri tespit etme istatistiksel gücünü sınırlayabilir. Örneğin, bazı çalışmalar 58 meme kanseri ve 59 prostat kanseri vakası gibi az sayıda kanser olayı bildirmektedir ki bu durum, ince genetik yatkınlıkları belirleme yeteneğini önemli ölçüde kısıtlamaktadır.[2] Bu güç eksikliği, birçok gerçek ancak zayıf ilişkilendirmenin tespit edilemeyebileceği anlamına gelir ve sağlam bulgulara ulaşmak için çok büyük ölçekli meta-analizler ile replikasyon kohortlarına ihtiyaç duyulmasını gerektirir.[9], [10] Bir diğer önemli metodolojik zorluk, yeni keşfedilen ilişkilendirmeler için başlangıçtaki etki tahminlerinin şişirilmiş olma eğiliminde olduğu "kazananın laneti"dir. Bunu ele almak için, çalışmalar genellikle son replikasyon aşamalarından elde edilen odds oranlarını (OR'ları) bildirmeye öncelik verir, zira bu tahminler daha az yanlı kabul edilir.[8], [11] Dahası, Cox modellerinin daha uygun olabileceği ancak ayarlama yöntemleri tarafından engellendiği durumlarda doğrusal regresyon için artık özelliklerin kullanılması gibi çalışma tasarımındaki farklılıklar, analitik kısıtlamalar getirebilir ve sonuçların dağılımını etkileyebilir.[2] Çalışma kohortlarındaki akraba bireylerin varlığı da, gözlemlenen ilişkilendirmelerin sahte olmadığını ve genetik etkileri doğru bir şekilde yansıttığını garantilemek için şişirme faktörlerini tahmin etmek gibi gelişmiş istatistiksel düzeltmeler gerektirir.[12]
Popülasyon Heterojenitesi ve Fenotipik Tanımlar
Genetik bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma popülasyonlarının belirli atalardan gelen geçmişleriyle sınırlıdır. Bir popülasyonda tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, popülasyon stratifikasyonu veya farklı genetik varyantların ya da kombinasyonların çeşitli gruplarda riske katkıda bulunduğu temel genetik heterojenite nedeniyle diğer popülasyonlara doğrudan aktarılamayabilir.[8], [10] Bu durum, çoğunlukla Avrupa kökenli olanlar gibi belirli kohortlardaki çalışmalardan elde edilen bulguların evrensel olarak uygulanamayabileceği ve daha geniş bir küresel popülasyon yelpazesinde araştırma ihtiyacını vurguladığı anlamına gelir.
Ayrıca, kanser fenotiplerinin tanımı ve belirlenmesi değişkenlik ve potansiyel yanlılıklar ortaya çıkarabilir. Örneğin, çalışmalar erken evre veya daha az ölümcül kanser vakalarını içerebilir; bunlar genetik olarak daha agresif formlardan farklılık gösterebilir ve tespit edilen ilişkilendirmeleri etkileyebilir.[2] Benzer şekilde, araştırmacıların Gleason skorunu ikili veya sıralı bir değişken olarak kullanmak ya da sadece invaziv kanserlere karşı karsinoma in situ'ya odaklanmak gibi klinik değişkenleri nasıl kategorize edip analiz edeceklerine dair kararları, tanımlanan genetik sinyalleri ve bunların biyolojik yorumunu etkileyebilir.[5], [11] Akciğer kanserinde belirtildiği gibi, ailesel risklerin alt tipe bağlı olmadığı varsayımı, analizi basitleştirebilir ancak alt tipe özgü genetik faktörleri gizleyebilir.[9]
Karmaşık Etiyoloji ve Kalan Bilgi Açıklıkları
Kanser gelişimi çok faktörlü bir süreçtir; bu durum, genetik varyantların kesin etkisini çevresel faktörlerden ve gen-çevre etkileşimlerinden izole etmeyi zorlaştırmaktadır. Akciğer kanseri gibi kanserler için genetik yatkınlıkları tanımlamak özellikle karmaşıktır, çünkü başlıca yaşam tarzı veya çevresel risk faktörleri (örn., sigara içme) sıklıkla aileler içinde kümelenir ve saf genetik sinyalleri karıştırır.[13] Bu nedenle, sadece genetik belirteçlere odaklanan çalışmalar, hem kalıtsal yatkınlığı hem de dış maruziyetleri içeren karmaşık nedensel yolları tam olarak yakalayamayabilir.
Kanser riskiyle ilişkili çok sayıda yaygın genetik varyantın keşfedilmesine rağmen, gözlemlenen ailesel riskin "eksik kalıtım" olarak bilinen önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır. Örneğin, tanımlanan bazı varyantlar ailesel riskin çok küçük bir kısmını (örn., %1'den az) oluşturabilir; bu da çok sayıda ek düşük riskli varyantın veya daha karmaşık genetik mimarilerin henüz keşfedilmediğini düşündürmektedir.[9] Bu açık, mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının, güçlü olsalar da, tüm ilgili varyantları tespit etmek için hala yetersiz kalabileceğini veya nadir varyantlar veya yapısal değişiklikler gibi daha karmaşık genetik mekanizmaların kalıtsal kanser riskine önemli ölçüde katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, bireysel özellikleri şekillendirmede ve kanser dahil çeşitli hastalıklara yatkınlığı etkilemede hayati bir rol oynamaktadır. Bunlar arasında, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), gen işlevini veya düzenlenmesini değiştirerek, sağlık ve hastalık için temel olan hücresel yolları etkileyebilir. Örneğin, rs12203592 ile ilişkili IRF4 geni, B lenfositleri ve plazma hücreleri gibi bağışıklık hücrelerinin gelişimi ve işlevi için hayati öneme sahip bir interferon düzenleyici faktörü kodlar. IRF4'teki varyantlar, saç rengi ve çillenme gibi pigmentasyon özellikleri arasındaki farklılıklarla ilişkilendirilmiş ve ayrıca potansiyel olarak bağışıklık gözetimini veya hücre farklılaşma yollarını değiştirerek belirli lenfoid malignitelerin riskini de etkilemektedir.[2] Lenfomalar, lösemiler veya melanom aile öyküsü, genin bağışıklık ve melanogenezdeki çeşitli rollerini yansıtan bu tür varyasyonlardan etkilenebilir. Bu arada, rs79777584 ile ilişkili ITCH, proteinleri yıkım için etiketlemede kritik öneme sahip bir E3 ubikuitin ligazı olarak işlev görür, böylece bağışıklık tepkilerini, hücre büyümesini ve apoptozu düzenler. Varyantlara bağlı bozulmuş ITCH işlevi, hücre çoğalmasını teşvik eden proteinlerin birikmesine yol açabilir, potansiyel olarak kanser riskini artırabilir ve ailesel yatkınlıklara katkıda bulunabilir.[8] Pigmentasyonda bir diğer önemli gen olan, rs1805007 varyantı ile MC1R, melanin tipinin birincil belirleyicisidir ve cilt ile saç rengini etkiler. MC1R'deki varyantlar, kızıl saç, açık ten ve artmış çillenme ile ilişkileriyle iyi bilinir; bunlar, azalmış fotokoruma nedeniyle melanom ve diğer cilt kanserlerinin daha yüksek riskiyle doğrudan bağlantılı fenotiplerdir. Bu genetik yatkınlıklar ailelerde görülebilir; cilt kanseri güçlü aile öyküsü olan bireylerin, güneşe bağlı DNA hasarına karşı yatkınlıklarını artıran spesifik MC1R varyantlarını sıklıkla taşıdığı durumlarda.[14]
Pigmentasyonun ötesinde, genomik bütünlüğün ve hücresel düzenlemenin sürdürülmesinde yer alan genler de kritik bir rol oynar. rs149557052 ile ilişkili FBH1, homolog rekombinasyonda yer alan bir DNA helikazıdır, bu önemli bir DNA onarım yoludur. FBH1 işlevini tehlikeye atan varyantlar, kanserin bir özelliği olan genomik instabiliteye yol açabilir, böylece hücrenin DNA hatalarını düzeltme yeteneğini bozarak bir bireyin ve ailesinin çeşitli kanserlere karşı yatkınlığını artırır.[11] Diğer varyantlar, çeşitli hücresel mekanizmalar aracılığıyla kanser riskini etkiler. rs943385136 varyantı ile NELL1, hücre büyümesi, farklılaşması ve kemik gelişiminde yer alan salgılanan bir proteindir ve çeşitli kanserlerde tümör baskılayıcı veya onkogen olarak bağlama bağlı roller sergiler. NELL1 ekspresyonunu veya işlevini etkileyen varyasyonlar, bu nedenle hücre proliferasyonunu ve farklılaşmasını değiştirebilir, kanser gelişimine katkıda bulunabilir. Benzer şekilde, rs562062700 ile ilişkili TTC39B, lipid metabolizmasında yer alır. Doğrudan bir "kanser geni" olmasa da, değişmiş lipid profilleri dahil olmak üzere metabolik disregülasyon, tümör büyümesini ve ilerlemesini teşvik eden bir faktör olarak giderek daha fazla kabul edilmektedir. TTC39B'deki varyantlar, özellikle metabolik yollarla bağlantılı kanserler için kanser riskini dolaylı olarak etkileyebilir, bu da bazen ailesel paternler gösterebilir.[15] Daha az karakterize edilmiş genlerdeki veya kodlayıcı olmayan bölgelerdeki varyantlar da hastalık riskine katkıda bulunabilir. RALY'daki (rs6059655 (RNA bağlayıcı protein, RALY)) temel bir hücresel aktivite olan RNA işlenmesinde yer alan bir geni etkiler. Yaygın ailesel kanserlerle doğrudan bağlantısı hala araştırılıyor olsa da, RNA düzenlemesindeki bozulmalar hücre işlevi ve büyümesi üzerinde geniş etkilere sahip olabilir. Benzer şekilde, rs62211989, TPM3P2 - PIGPP3 intergenik bölgesinde yer almaktadır ve rs554161295, uzun bir intergenik kodlayıcı olmayan RNA ve bir kodlayıcı gen içeren LINC02554 - CPMER bölgesinde bulunur. Bu varyantlar, yakındaki fonksiyonel genlerin veya düzenleyici elementlerin ekspresyonunu etkileyebilir, hücre döngüsü kontrolü veya bağışıklık işlevinde yer alan yolları ince bir şekilde değiştirerek. Son olarak, CDH10 (Kaderin 10) ve psödogen TRPC6P6 yakınındaki rs552564028 önemlidir, çünkü kaderinler temel hücre adezyon molekülleridir. Varyantlara bağlı CDH10'daki değişiklikler, hücreler arası iletişimi ve doku bütünlüğünü etkileyebilir, potansiyel olarak tümör invazyonunu ve metastazı kolaylaştırabilir, bu da kanser ilerlemesinde kritik adımlar olup ailesel kanser riskine katkıda bulunabilir.[16] Bu ve diğer varyantların toplu etkisi, kanser yatkınlığının altında yatan karmaşık genetik mimariyi ve bireysel risk değerlendirmesinde aile öyküsünün önemini vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12203592 | IRF4 | Abnormality of skin pigmentation eye color hair color freckles progressive supranuclear palsy |
| rs1805007 | MC1R | Abnormality of skin pigmentation melanoma skin sensitivity to sun hair color freckles |
| rs6059655 | RALY | Abnormality of skin pigmentation skin sensitivity to sun melanoma keratinocyte carcinoma basal cell carcinoma |
| rs62211989 | TPM3P2 - PIGPP3 | aging rate appendicular lean mass drug use measurement, skin cancer skin cancer family history of cancer |
| rs149557052 | FBH1 | family history of cancer |
| rs562062700 | TTC39B | family history of cancer |
| rs943385136 | NELL1 | family history of cancer |
| rs554161295 | LINC02554 - CPMER | family history of cancer |
| rs79777584 | ITCH | family history of cancer |
| rs552564028 | CDH10 - TRPC6P6 | family history of cancer |
Ailesel Kanser Riskinin Tanımlanması
'Ailesel kanser öyküsü' kavramı, belirli kanserler için bir aile birimi içinde yüksek bir riski kesin olarak tanımlar ve bunu sporadik vakalardan ayırır. Örneğin, ailesel akciğer kanseri, hastalıktan etkilenen üç veya daha fazla birinci derece akrabanın varlığıyla operasyonel olarak tanımlanır.[1] Meme kanseri için, etkilenen akrabaların sayısı ve derecesine göre riski nicelendiren 'aile öyküsü skoru'nu içeren daha incelikli bir yaklaşım mevcuttur. Bu skor genellikle, meme kanseri tanısı almış birinci derece akrabaların toplam sayısı ve ikinci derece akrabaların sayısının yarısı toplanarak hesaplanır.[8] Bu skorlama sistemi, daha yüksek bir skorun daha büyük ailesel yükü gösterdiği, kalıtsal yatkınlığı değerlendirmek için kavramsal bir çerçeve sağlar. Bazı araştırma ortamlarında, bilateral meme kanseri tanısı alan kadınlar artırılmış bir skor alır ve bu da onları, bilateral hastalığa ve en az bir etkilenmiş birinci derece akrabaya sahip olmaları durumunda çalışmalar için uygun hale getirir.[8] Ayrıca, çalışmalar sıklıkla BRCA1 veya BRCA2 gibi genlerde yüksek penetranslı mutasyonlar taşıdığı bilinen bireyleri, daha geniş poligenik veya bilinmeyen ailesel etkiler üzerine odaklanmak için dışlar.[8]
Sınıflandırma Sistemleri ve Nozoloji
Kanser fenotiplerinin sınıflandırılması, tanı ve araştırmada tutarlılığı sağlamak için standartlaştırılmış nozolojik sistemlere dayanır. Uluslararası Onkoloji Hastalık Sınıflandırması (ICD-O), özellikle 1976 Dünya Sağlık Örgütü kodlaması, primer kanserleri topografi, yerleşim, histoloji veya morfoloji, davranış (malignite derecesi) ve evreye göre sınıflandırmak için kullanılır.[2] Benzer şekilde, kolorektal kanser (CRC), Uluslararası Hastalık Sınıflandırması'nın (ICD) dokuzuncu revizyonuna göre 153–154 kodlarıyla tanımlanır ve tüm vakalar için adenokarsinomun patolojik olarak doğrulanmasını gerektirir.[6] Bu sistemler, kanserleri anatomik bölge ve hücresel özelliklere göre kategorize ederek tanı ve epidemiyolojik çalışmalar için tek tip bir dil sağlar. "Ailesel hastalık" ile sporadik vakalar arasındaki ayrım, sınıflandırmaya yönelik kategorik bir yaklaşımı vurgularken, meme kanseri için bir "aile öyküsü puanı" kullanılması risk değerlendirmesine boyutsal bir yön katmaktadır. Bu, genetik yatkınlığın karmaşık etkileşimini yansıtarak, basit bir ikili varlık veya yokluk yerine ailesel riskin derecelendirilmesine olanak tanır.[4]
Ölçüm ve Tanı Kriterleri
Kanser aile öyküsü olan bireylerin belirlenmesi, belirli ölçüm yaklaşımlarını ve tanı kriterlerini içerir. Meme kanseri çalışmaları için, yaygın bir araştırma kriteri, 60 yaşın altında invaziv meme kanseri tanısı almış ve önceden tanımlanmış bir aile öyküsü puanı eşiğini, örneğin en az 2 puan gibi, karşılayan kadın vakaların seçilmesini içerir.[8] Aile öyküsü puanının kendisi, vakaya olan akrabalık derecelerine göre akrabaları ağırlıklandıran, ailesel kümelenmenin nicel bir ölçüsünü sağlayan bir ölçüm yaklaşımıdır.[4] Framingham Kalp Çalışması'nda, kanser vakaları öncelikli olarak rutin muayeneler veya sağlık geçmişi güncellemeleri aracılığıyla belirlenmiş, büyük çoğunluğu patoloji raporları ile doğrulanmış ve sadece küçük bir yüzdesi ölüm belgelerine veya yalnızca klinik tanıya dayanmıştır.[2] Familyal akciğer kanseri için, tanı kriteri açıkça "akciğer kanseri olan üç veya daha fazla birinci derece akraba" olarak belirlenmiş, genetik yatkınlık çalışmalarına dahil edilmek üzere net bir kesme değeri oluşturmaktadır.[1] Belirli gen mutasyonlarının, örneğin BRCA1 ve BRCA2 gibi, bilinen taşıyıcılarının dışlanması, çalışma popülasyonlarını iyileştirmek için ek bir tanısal filtre görevi görür.[8]
Genetik Risk Değerlendirmesi ve Tabakalama
Ailesinde kanser öyküsü olan bireyler için, genetik yatkınlık lokuslarının tanımlanması, kalıtsal riski anlamada ve önleyici stratejilere rehberlik etmede temel bir adımdır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli kanser tiplerinde bu tür çok sayıda belirteci başarıyla tanımlamıştır. Örneğin, araştırmalar 1p11.2 ve 14q24.1 (RAD51L1)[3] üzerinde, ayrıca 3p24 ve 17q23.2[11] üzerinde meme kanseri yatkınlık lokuslarını ortaya çıkarmıştır. Bu genetik keşifler, yaygın kanserlere yönelik kalıtsal yatkınlıkların haritasını çıkarmada çok önemlidir.
İleri araştırmalar ayrıca 9p22.2[17] üzerinde yeni bir yumurtalık kanseri yatkınlık lokusu, prostat kanseriyle ilişkili spesifik lokuslar[5] ve 5p15.33[18] üzerinde bir akciğer kanseri yatkınlık lokusu tanımlamıştır. Ek olarak, ABO lokusundaki varyantlar[19] ve 13q22.1, 1q32.1 ve 5p15.33[15] kromozomları üzerindeki diğer lokuslar pankreas kanseri yatkınlığı ile ilişkilendirilmiştir, öte yandan PSCA genindeki genetik varyasyon üriner mesane kanserine yatkınlık sağlamaktadır.[20] Bu artan kanıtlar, daha hassas bir genetik risk değerlendirmesine olanak tanımaktadır; bu da ailesinde kanser öyküsü olan bireyleri uygun risk kategorilerine ayırmak için çok önemlidir, böylece kişiselleştirilmiş tarama ve risk azaltma yaklaşımları için zemin hazırlamaktadır.
Biyolojik Arka Plan
Kanser aile öyküsü, bir bireyin çeşitli malin tümörler geliştirme riskini toplu olarak artıran genetik yatkınlıkların, moleküler değişikliklerin ve hücresel işlev bozukluklarının karmaşık bir etkileşimini ifade eder. Bu ailesel kümelenme, normal hücresel süreçleri bozan, kontrolsüz hücre büyümesi ve bölünmesine yol açan kalıtsal genetik varyantlardan kaynaklanabilir. Altta yatan biyolojik mekanizmaları anlamak, yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek, erken teşhisi kolaylaştırmak ve hedefe yönelik önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
Kansere Yatkınlığın Genetik Temeli
Kanser sıklıkla ailesel kümelenme gösterir ve bu da nedenselliğinde kalıtsal bir bileşen olduğunu düşündürür.[21] BRCA1 ve BRCA2 gibi iyi bilinen yüksek penetranslı genler, kalıtsal kanser riskinin küçük bir kısmını açıklarken,[22] ailesel riskin önemli bir kısmı açıklanamamış kalmaktadır; bu da her biri duyarlılıkta ılımlı bir artış sağlayan çok sayıda yaygın genetik varyantın rol oynadığını düşündürmektedir.[8] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli kanserler için yüksek riskle ilişkili bu yaygın tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'leri) ve spesifik genomik bölgeleri tanımlamada etkili olmuştur.[2] Bu çalışmalar, farklı kanser türleri için insan genomu genelinde birkaç yeni duyarlılık lokusunu belirlemiştir. Örneğin, meme kanseri risk lokusları 6q22.33,[10] 3p24, 17q23.2,[11] 1p11.2 ve RAD51L1 genini içeren 14q24.1'de,[3] ayrıca beş başka yeni lokus da tanımlanmıştır.[4] Benzer şekilde, 15q24-25.1 üzerindeki yaygın dizi varyantlarının ailesel kümelenmesi akciğer kanseriyle ilişkilendirilmiştir;[1] 5p15.33'te ise başka bir lokus bulunmuştur.[18] Prostat kanseri duyarlılık lokusları tanımlanmış,[5] 9p22.2 üzerinde yeni bir yumurtalık kanseri duyarlılık lokusuyla birlikte,[17] ve kolorektal kanser için dört yeni lokus daha belirlenmiştir.[6] Bu genetik varyantlar veya zararlı alleller, sıklıkla karmaşık, muhtemelen log-toplamsal bir etkileşim aracılığıyla genel ailesel riske katkıda bulunur.[4]
Kanserdeki Moleküler ve Hücresel Düzensizlik
GWAS aracılığıyla tanımlanan genetik varyantlar, normal hücre fonksiyonunu sürdürmek için kritik olan moleküler ve hücresel yolları sıklıkla etkiler. Tanımlanan duyarlılık lokuslarının çoğu, protein kodlayan genlerden yoksun bölgelerde bulunur; bu da kanser riskindeki yaygın varyasyonun, gen ekspresyonunu incelikle etkileyen dizi değişiklikleri aracılığıyla sıklıkla aracılık edildiğini düşündürmektedir.[6] Bu düzensizlik, cis-düzenleyici korelasyonlar aracılığıyla veya ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL'ler) olarak işlev görerek, yakındaki genlerin transkripsiyon hızlarını veya stabilitesini etkileyerek ortaya çıkabilir.
Gen ekspresyonundaki bu incelikli değişiklikler, hücre döngüsü kontrolü, DNA onarımı ve programlanmış hücre ölümü gibi kritik hücresel fonksiyonları yöneten düzenleyici ağları bozabilir. Örneğin, bir meme kanseri risk alleli olarak tanımlanan RAD51L1 geni, DNA onarım yollarında görev alır ve işlevindeki değişiklikler genomik bütünlüğü tehlikeye atabilir.[3] Bu tür moleküler bozulmalar, daha fazla mutasyonun birikmesine yol açarak, hücrelerin normal büyüme kısıtlamalarını aşmasını ve kanser hücrelerine özgü özellikler kazanmasını sağlayabilir; bu da nihayetinde kontrolsüz çoğalmaya ve tümör oluşumuna yol açar.
Kanserin Patofizyolojik İlerlemesi
Kalıtsal veya somatik olarak edinilmiş olsun, genetik değişikliklerin birikimi, kanserin patofizyolojik ilerlemesinin temelini oluşturur. Kalıtsal yatkınlık allelleri, hücreleri daha yüksek bir genetik instabilite oranına veya hasarı onarma kapasitesinde azalmaya yatkın hale getirebilir, böylece karsinojenik süreci hızlandırır. Bu durum, ailede kanser öyküsü olan bireylerin hastalığı geliştirme olasılığının daha yüksek olduğu artmış ailesel risk olarak kendini gösterir.[4] Bu genetik yatkınlıkların etkisi, hastalığın başlangıç yaşı ve tümörün agresifliği dahil olmak üzere çeşitli yönlerinde gözlemlenebilir. Örneğin, prostat kanserinde, genetik ilişkilendirmeler, tümör derecesini ve prognozunu yansıtan Gleason skoru gibi klinik göstergelerle ilişkili olarak değerlendirilebilir.[5] Bu varyasyonlar, homeostatik mekanizmaları bozarak kronik hücresel strese, değişmiş metabolik süreçlere ve nihayetinde, vücut içinde malign hücrelerin kontrolsüz büyümesine ve yayılmasına yol açabilir.
Organa Özgü ve Sistemik Görünümler
Kanserin patofizyolojisi, organa özgü görünümleriyle de karakterizedir; farklı dokularda tümör gelişimini etkileyen belirgin genetik yatkınlık profilleri mevcuttur. Örneğin, esas olarak meme kanseri riski oluşturan spesifik genetik lokuslar tanımlanmışken[10], diğerleri akciğer kanseri[1], prostat kanseri[2], yumurtalık kanseri[17] veya kolorektal kanser[6] ile ilişkilidir. Bu organa özgü etkiler, genetik risk faktörlerinin ekspresyonunu ve etkisini modüle edebilen çeşitli hücresel ortamları ve doku etkileşimlerini vurgulamaktadır.
Ailesel kanser riskinin sistemik sonuçları, tek bir organın ötesine geçerek popülasyon düzeyindeki sağlığı ve tarama önerilerini etkilemektedir. Bir tümör spesifik bir organda ortaya çıksa da, altta yatan genetik yatkınlık sistemik bir faktör olabilir ve bir birey için genel yaşam boyu riski artırabilir. Örneğin, kalıtsal meme kanserlerinde somatik delesyonlar gözlemlenmiş olup, 13q21 gibi spesifik kromozomal bölgeleri potansiyel yatkınlık lokusları olarak işaret etmektedir.[23] Bu dokuya özgü ve sistemik genetik etkileri anlamak, ailesinde kanser öyküsü olan bireyler için kişiselleştirilmiş risk değerlendirmeleri ve önleyici stratejiler geliştirmek açısından çok önemlidir.
Klinik Önemi
Kanserin aile öyküsü varlığı, klinik pratikte risk değerlendirmesi için temel bir unsur teşkil eden, tanı ve izlem stratejilerine rehberlik eden ve prognostik değerlendirmeleri etkileyen kritik bir faktördür. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ailesel kanser riskinin genetik temellerini daha da aydınlatmış, meme, prostat, kolorektal ve yumurtalık kanserleri dahil olmak üzere çeşitli kanser türlerine yatkınlığa katkıda bulunan yaygın genetik varyantları tanımlamıştır.[2]
Risk Değerlendirmesi ve Kişiselleştirilmiş Önleme
Aile öyküsü, belirli kanserleri geliştirme açısından artmış risk altındaki bireyleri belirlemek için birincil bir göstergedir. Örneğin, epidemiyolojik çalışmalar meme kanseri için genel ailesel rölatif riski 2, kolorektal kanser için ise 2,2 olarak tahmin etmektedir.[4] GWAS araştırmaları, bu riski değiştiren belirli genetik lokusları tanımlayarak bu anlayışa katkıda bulunmakta ve basit soy ağacı analizinin ötesinde daha rafine bir risk sınıflandırmasına olanak tanımaktadır. Örneğin, çeşitli çalışmalar meme kanseri (örn. RAD51L1 ile ilişkili 1p11.2 ve 14q24.1'de, 3p24, 17q23.2, 6q22.33 ve FGFR2'de) ve prostat kanseri (yedi yeni lokus) için yeni yatkınlık lokusları tanımlamıştır.[3] Bu genetik bilgi, aile öyküsü ile entegre edildiğinde, önlemeye daha kişiselleştirilmiş bir yaklaşım sağlayarak, yüksek riskli bireyler için geliştirilmiş tarama protokolleri, kemoprevansiyon veya yaşam tarzı değişiklikleri konusundaki kararlara potansiyel olarak rehberlik edebilir.
Prognostik Değer ve Tedavi Yolu Rehberliği
Ailesel öykünün tedavi yanıtı için doğrudan prognostik değeri karmaşık olsa da, kanser sonuçlarını ve ilerlemesini öngörmedeki rolü, genetik ilişkiler aracılığıyla giderek daha iyi anlaşılmaktadır. GWAS aracılığıyla spesifik yatkınlık lokuslarının tanımlanması, örneğin meme kanseri için 6q22.33'teki rs1219648 veya FGFR2 yakınındaki rs2981582 gibi, kanser gelişiminde rol oynayan potansiyel biyolojik yollara dair bilgiler sunar.[10] Kanser tanısı konma süresini analiz etmek için Cox orantılı tehlikeler modelleri kullanan çalışmalarda sıklıkla ortaya konan bu genetik mekanizmaları anlamak, hastalık ilerlemesini ve uzun vadeli etkileri öngörmeye katkıda bulunabilir.[2] Kanser yatkınlık mekanizmalarını çözmenin nihai amacı, erken teşhis, önleme ve tedavi için yeni stratejiler belirlemektir; bu da ayrıntılı bir ailesel öykünün genetik profillerle birleştirilmesinin bir gün daha kesin tedavi seçimlerine rehberlik edebileceğini düşündürmektedir.
Sendromik İlişkiler ve İzleme Stratejileri
Ailede kanser öyküsü, daha şiddetli, sıklıkla monogenik genetik yatkınlıklar içeren altta yatan kalıtsal kanser sendromlarının varlığına işaret edebilir. Örneğin, kolorektal kanser için yapılan GWAS'ler, bazen bilinen monogenik kalıtsal kolorektal kanser sendromlarının daha önce tanınmamış taşıyıcılarını dışlar; bu da aile öyküsünün bu tabloların tanımlanmasındaki önemini gösterir.[6] Sağlanan çalışmalar BRCA1 veya BRCA2 gibi nadir sendromik genlerden ziyade öncelikli olarak yaygın varyantlara odaklansa da, aile içinde kanser birikimi klinisyenleri bu tür olasılıkları göz önünde bulundurmaya sevk eder. Güçlü aile öyküsü olan bireyler için, özellikle erken başlangıçlı veya birden fazla etkilenmiş akrabası olanlarda, Framingham Kalp Çalışması gibi araştırmalarda yürütülen uzun süreli iki yılda bir veya dört yılda bir yapılan muayeneler ve tıbbi kayıt incelemeleri gibi hedefe yönelik izleme stratejileri, erken teşhis ve yönetim için çok önemlidir.[2]
Etik ve Sosyal Hususlar
Kanserin genetik temelinin, çeşitli kanser türleri için çok sayıda yatkınlık lokusunun tanımlanması da dahil olmak üzere, artan şekilde anlaşılması, ailede kanser öyküsüyle ilişkili derin etik ve sosyal hususların önemini vurgulamaktadır.[3] Araştırmalar genetik yatkınlıkları ortaya çıkarmaya devam ettikçe, bireyler ve sağlık sistemleri genetik testler, bilgi gizliliği ve bu tür bilginin daha geniş toplumsal etkisi hakkında karmaşık kararlarla karşı karşıya kalmaktadır. Bu hususlar, hem genetik bilgilerin potansiyel faydalarını hem de doğasında var olan zorlukları kabul eden dengeli ve düşünceli bir yaklaşım gerektirmektedir.
Genetik Bilgi ve Kişisel Özerkliği Yönetmek
Kansere yatkınlık için yapılan genetik testler, bireysel özerkliğin ve aydınlatılmış onamın dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektiren karmaşık bir etik manzara sunar. Ailesinde kanser öyküsü bulunan bireyler, kişisel risklerini anlamak için test yaptırmayı tercih edebilirler; bu durum, proaktif tarama veya önleyici tedbirleri mümkün kılar. Ancak bu seçim, potansiyel olarak hayat değiştirici bilgilerle ve bunların psikolojik yüküyle yüzleşmeyi gerektirir. Gerçekten aydınlatılmış onamın sağlanması büyük önem taşır; bu, testin olası etkileri, potansiyel sonuçları ve mevcut bilimsel bilginin sınırlılıkları hakkında kapsamlı bir anlayışı kapsar, özellikle de bazı çalışmaların birden fazla aile üyesinin genotiplemesini içerdiği göz önüne alındığında.[5] Genetik verilerin son derece hassas doğası, önemli gizlilik endişeleri ve genetik ayrımcılık riskini artırır. Bir bireyin genetik bilgilerini işverenler, sigorta şirketleri veya diğer kuruluşlar tarafından yetkisiz erişimden korumak, olumsuz sosyal veya ekonomik sonuçları önlemek için hayati öneme sahiptir. Ayrıca, genetik test yaptırma kararı, üreme seçenekleri üzerinde derin etkiler yaratabilir; zira bireyler veya çiftler, bir genetik yatkınlığı gelecek nesillere aktarma olasılığını göz önünde bulundurabilir, bu da aile içinde zorlu tartışmalara ve kararlara yol açar.
Sosyal Eşitsizliklerin ve Damgalamanın Giderilmesi
Kanser aile öyküsü, özellikle bilinen bir genetik yatkınlıkla ilişkili olduğunda, ne yazık ki sosyal damgalanmaya ve suçluluk veya endişe duygularına yol açabilir. Bu damgalama, bireyleri ailelerinin sağlık geçmişini açıkça konuşmaktan, genetik danışmanlık almaktan veya önerilen tarama protokollerine uymaktan caydırabilir; böylece erken teşhis ve önleme çabalarını zayıflatabilir. Kültürel faktörler de hayati bir rol oynamaktadır, zira hastalık, kader ve aile sorumluluğu hakkındaki farklı bakış açıları genetik bilgiye ve sağlık hizmeti arama davranışlarına yönelik tutumları etkileyebilir.
Sağlık eşitsizlikleri, genetik testler ve kanser bakımı bağlamında şiddetlenmekte olup, sosyoekonomik faktörler genellikle kritik kaynaklara erişimi belirlemektedir. Sınırlı mali kaynaklara, yetersiz sağlık sigortasına sahip olanlar veya yetersiz hizmet alan bölgelerde yaşayanlar dahil olmak üzere hassas popülasyonlar, genetik danışmanlık, uygun fiyatlı testler ve uzmanlaşmış kanser tedavisine erişimde genellikle önemli engellerle karşılaşmaktadır. Bu durum, kanser genetiğini anlama alanındaki ilerlemelerin gelişmiş sağlık sistemlerine daha fazla erişimi olanlara orantısız bir şekilde fayda sağlayabileceği bir sağlık eşitliği eşitsizliği yaratmaktadır; bu da eşit kaynak tahsisi ve erişim girişimlerine olan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Düzenleyici Çerçeveler ve Araştırma Sorumlulukları
Kanser yatkınlık lokuslarının belirlenmesindeki hızla ilerleyen gelişmeler, genetik testleri ve veri korumasını yönetmek için sağlam politika ve düzenlemeleri gerektirmektedir. Genetik testin uygun şekilde sunulmasını, doğru yorumlanmasını ve hasta bakımına sorumlu bir şekilde entegre edilmesini sağlamak için açık klinik kılavuzlar elzemdir; bu da olası zararları en aza indirirken faydaları en üst düzeye çıkarır. Bu kılavuzlar ayrıca, tesadüfi bulguların etik karmaşıklıklarını ve çeşitli sağlık hizmeti ortamlarında genetik bilginin yönetimini de ele almalıdır.
Kanser genomik araştırmalarındaki etik hususlar büyük önem taşımakta olup, katılımcı koruması, veri güvenliği ve bulguların sorumlu bir şekilde aktarılması ilkelerine sıkı sıkıya bağlılık gerektirmektedir. Araştırmacılar, veri toplama, depolama ve paylaşımında şeffaflığı sağlamalıdır; özellikle de çok sayıda uluslararası işbirlikçiyi içeren büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında.[3] Küresel sağlık perspektifinden bakıldığında, politikalar ayrıca genetik bilgilerin dünya çapında adil bir şekilde nasıl uygulanabileceğini göz önünde bulundurmalı, sağlık sonuçlarında yeni uçurumların oluşmasını önlemeli ve araştırma faydalarının yüksek gelirli ortamların ötesine geçmesini sağlamalıdır.
Kanser Aile Öyküsü Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak kanser aile öyküsünün en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde kanser öyküsü varsa kesin kanser olur muyum?
Hayır, bu bir kesinlik değildir. Aile öyküsü, kalıtsal genetik varyasyonlar veya paylaşılan çevre nedeniyle artan bir yatkınlık olduğunu düşündürse de, birçok kanser sporadik olarak ortaya çıkar. Bireysel riskiniz, her biri küçük bir etkiyle katkıda bulunan birçok genin karmaşık etkileşiminden ve çeşitli yaşam tarzı faktörlerinden etkilenmektedir. Örneğin, meme kanseri için ailesel göreceli risk yaklaşık 2'dir, bu da ortalama riskin yaklaşık iki katına sahip olduğunuz anlamına gelir, ancak bu bir garanti değildir.
2. Aile Öyküsüme Rağmen Kanser Riskimi Azaltabilir miyim?
Kesinlikle evet. Aile öykünüz olsa bile, riskinizi azaltmak için adımlar atabilirsiniz. Ailenizin örüntüsünü anlamak, sağlık hizmeti sağlayıcılarının size özel olarak geliştirilmiş izlem, daha erken taramalar veya belirli önleyici stratejiler gibi kişiselleştirilmiş önleme planları önermesine olanak tanır. Sağlıklı yaşam tarzı seçimleri yapmak da önemli bir rol oynayabilir.
3. Kanser taramalarına arkadaşlarımdan daha erken başlamalı mıyım?
Evet, çok muhtemeldir. Doktorunuz, aile öykünüz olmayan birine göre kanser taramalarına daha erken başlamanızı veya bunları daha sık yaptırmanızı önerebilir. Bu gelişmiş gözetim, riskinizi yönetmek için kritik bir araçtır, çünkü daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemeye yardımcı olur ve kanser gelişirse erken teşhis ve müdahaleye olanak tanır.
4. Çocuklarım ailemizin kanser riskini kesinlikle miras alacak mı?
"Kesinlikle" demek doğru olmaz, ancak yatkınlığı artıran bazı genetik varyasyonları miras alabilirler. Kanser riskinin kalıtımı karmaşıktır; küçük etkilere sahip birden fazla geni içerir ve her aile üyesi aynı kombinasyonu miras almayacak veya kansere yakalanmayacaktır. Genetik danışmanlık, ailenizin belirli kalıtım modellerini ve riskleri anlamasına yardımcı olabilir.
5. Ailemin kanseri için genetik test gerçekten faydalı mı?
Evet, genetik test çok faydalı olabilir, özellikle de birden fazla etkilenmiş akraba ile güçlü bir aile öykünüz varsa. Bu, meme kanseri için BRCA1 veya BRCA2 genlerindeki mutasyonlar gibi, riski önemli ölçüde artıran belirli kalıtsal genetik varyasyonları tespit edebilir. Bu bilgi, sizin ve aileniz için kişiselleştirilmiş önleme, tarama ve tedavi kararlarına rehberlik edebilir.
6. Kardeşimde kanser var, ama bende yok; neden farklıyız?
Ortak bir aile öyküsü olsa bile, kardeşlerde farklı sonuçlar görülmesi yaygındır. Kanser riski, her biri küçük etkilere sahip birçok genin karmaşık etkileşimini içerir ve siz ile kardeşiniz bu yatkınlık varyantlarının farklı kombinasyonlarını miras almış olabilirsiniz. Yaşam tarzı ve çevresel faktörler de önemli bir rol oynar ve kardeşler arasında farklılık göstererek çeşitli risklere katkıda bulunabilir.
7. Ailede kanser öyküsü varsa beslenme şeklim daha mı önemli?
Evet, beslenme şekliniz kişiselleştirilmiş önleme stratejinizin önemli bir parçası olabilir. Genetik kanser yatkınlığında rol oynarken, beslenme gibi yaşam tarzı faktörleri kritik öneme sahiptir. Sağlıklı beslenmek, genetik yatkınlıklarla birlikte çalışarak genel kanser riskinizi etkileyerek bazı riskleri azaltmaya yardımcı olabilir.
8. Kökenim ailemin kanser riskini etkiler mi?
Evet, atalara ait kökeniniz kanser riskinizi etkileyebilir. Bir popülasyonda tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, farklı popülasyonların yatkınlığı etkileyen benzersiz genetik varyantlara ve frekanslara sahip olabilmesi nedeniyle evrensel olarak geçerli olmayabilir. İşte bu yüzden araştırmalar, kanser genetiğini incelerken popülasyon heterojenitesini dikkate alır.
9. Kanser neden bazı aileleri diğerlerinden daha fazla etkiliyor gibi görünmektedir?
Bazı ailelerde, kalıtsal genetik yatkınlıklar ve paylaşılan çevresel risk faktörlerinin birleşimi sonucunda daha yüksek kanser insidansı görülür. Bu aileler, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında tanımlananlar gibi, belirli kanser türlerine duyarlılığı artıran spesifik genetik varyasyonlar taşıyabilir. Familyal agregasyon olarak bilinen bu örüntü, birden fazla aile üyesinin etkilendiği anlamına gelir.
10. Doktoruma hangi özel aile kanser bilgilerini vermeliyim?
Doktorunuza, kanser geçirmiş yakın akrabalarınız (ebeveynler, kardeşler, çocuklar) hakkında, kanserin türü ve tanı anındaki yaşları dahil olmak üzere bilgi vermelisiniz. Ayrıca, ailenin aynı tarafında birden fazla akrabada kanser olup olmadığını veya herhangi bir kanserin alışılmadık derecede genç yaşlarda ortaya çıkıp çıkmadığını belirtin. Bu ayrıntılı bilgi, kişisel risk değerlendirmeniz için çok önemlidir.
Bu Sıkça Sorulan Sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Liu, P. et al. "Familial aggregation of common sequence variants on 15q24-25.1 in lung cancer." J Natl Cancer Inst, 2008.
[2] Murabito, J. M. et al. "A genome-wide association study of breast and prostate cancer in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S6.
[3] Thomas, G. et al. "A multistage genome-wide association study in breast cancer identifies two new risk alleles at 1p11.2 and 14q24.1 (RAD51L1)." Nat Genet, vol. 41, no. 4, 2009.
[4] Turnbull, C et al. "Genome-wide association study identifies five new breast cancer susceptibility loci." Nat Genet, vol. 42, no. 5, 2010, pp. 504-7.
[5] Eeles, R. A. et al. "Identification of seven new prostate cancer susceptibility loci through a genome-wide association study." Nat Genet, vol. 41, no. 10, 2009, pp. 1116-21.
[6] Houlston, R. S. et al. "Meta-analysis of genome-wide association data identifies four new susceptibility loci for colorectal cancer." Nat Genet, 2008.
[7] Wrensch, M., et al. "Variants in the CDKN2B and RTEL1 regions are associated with high-grade glioma susceptibility." Nat Genet, vol. 41, no. 9, 2009, pp. 934-8.
[8] Easton, D. F. et al. "Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci." Nature, vol. 447, no. 7148, 2007, pp. 1087-93.
[9] Wang, Y. et al. "Common 5p15.33 and 6p21.33 variants influence lung cancer risk." Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1404-6.
[10] Gold, B. et al. "Genome-wide association study provides evidence for a breast cancer risk locus at 6q22.33." Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, no. 10, 2008, pp. 3868-73.
[11] Ahmed, S et al. "Newly discovered breast cancer susceptibility loci on 3p24 and 17q23.2." Nat Genet, vol. 41, no. 4, 2009, pp. 504-7.
[12] Gudmundsson, J. et al. "Genome-wide association and replication studies identify four variants associated with prostate cancer susceptibility." Nat Genet, vol. 41, no. 10, 2009, pp. 1122-6.
[13] Broderick, P. et al. "Deciphering the impact of common genetic variation on lung cancer risk: a genome-wide association study." Cancer Res, vol. 69, no. 15, 2009, pp. 6313-22.
[14] Hunter, D.J., et al. "Genome-wide association study identifies alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer." Nat Genet, vol. 39, no. 7, Jun. 2007, pp. 870-74.
[15] Petersen, G.M. et al. "A genome-wide association study identifies pancreatic cancer susceptibility loci on chromosomes 13q22.1, 1q32.1 and 5p15.33." Nat Genet, vol. 42, no. 3, 2010.
[16] Houlston, RS et al. "Meta-analysis of genome-wide association data identifies four new susceptibility loci for colorectal cancer." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 99-103.
[17] Song, H. et al. "A genome-wide association study identifies a new ovarian cancer susceptibility locus on 9p22.2." Nat Genet, vol. 41, no. 9, 2009.
[18] McKay, J. D. et al. "Lung cancer susceptibility locus at 5p15.33." Nat Genet, 2008.
[19] Amundadottir, L. et al. "Genome-wide association study identifies variants in the ABO locus associated with susceptibility to pancreatic cancer." Nat Genet, vol. 41, no. 9, 2009.
[20] Wu, X. et al. "Genetic variation in the prostate stem cell antigen gene PSCA confers susceptibility to urinary bladder cancer." Nat Genet, vol. 41, no. 9, 2009.
[21] Lichtenstein, P. et al. "Environmental and heritable factors in the causation of cancer-analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland." N Engl J Med, 2000.
[22] Ford, D. et al. "Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families." Am J Hum Genet, 1998.
[23] Kainu, T. et al. "Somatic deletions in hereditary breast cancers implicate 13q21 as a putative novel breast cancer susceptibility locus." Proc Natl Acad Sci USA, 2000.