Meme Kanseri Aile Öyküsü
Meme kanseri aile öyküsü, bir aile içinde birden fazla bireyde meme kanserinin ortaya çıkmasını ifade eder ve hastalığa karşı potansiyel bir kalıtsal yatkınlığa işaret eder. Bu ailesel kümelenme, meme kanseri gelişimi için yerleşik bir risk faktörüdür ve kişisel sağlık riski değerlendirmesinde önemli bir husustur.
Arka Plan
Meme kanseri yaygın bir malignitedir ve birçok vaka sporadik olsa da, önemli bir kısmı ailesel kümelenme gösterir.[1] Bu örüntü, genetik faktörlerin yatkınlıkta rol oynadığını düşündürmektedir. Uzun yıllardır, ailesel meme kanseri için birincil odak BRCA1 ve BRCA2 gibi yüksek penetranslı genler üzerinde olmuştur. Ancak, araştırmalar bu bilinen yatkınlık genlerinin, meme kanserinin genel ailesel riskinin %25'inden daha azını oluşturduğunu göstermektedir.[1] Bu gözlem, kalıtsal riskin önemli bir kısmının hala açıklanamadığını ve bunun muhtemelen, her biri riski daha ılımlı bir şekilde artıran diğer genetik varyantların bir kombinasyonundan kaynaklandığını ima etmektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), meme kanseri yatkınlığına katkıda bulunan bu ek genetik lokusları ve tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) tanımlamak için güçlü bir araç olarak ortaya çıkmıştır.[1]
Biyolojik Temel
Ailesel meme kanserinin altta yatan biyolojik temeli, bir bireyin hastalığı geliştirme riskini etkileyen kalıtsal genetik varyasyonları içerir. Her ne kadar BRCA1 ve BRCA2 gibi yüksek penetranslı genlerdeki mutasyonlar yaşam boyu riski önemli ölçüde artırsa da, ailesel meme kanseri vakalarının çoğu bu spesifik mutasyonları içermez.[1] Ailesel meme kanserinde gözlemlenen "rezidüel genetik varyans", her biri risk üzerinde küçük ila orta derecede bir etkiye sahip olan, birlikte hareket eden birden fazla yaygın genetik varyantın rol oynadığını göstermektedir.[1] Genellikle SNP olarak tanımlanan bu varyantlar, hücre büyümesi, DNA onarımı, hormon metabolizması ve immün yanıtta rol oynayan çeşitli biyolojik yolları etkileyebilir, böylece kansere yatkınlığı artırır. Araştırmalar genellikle güçlü bir aile öyküsü olan vakaları (örn., birden fazla etkilenmiş birinci derece akraba veya bilateral meme kanseri) genetik analiz için seçer, çünkü bu bireylerin bu yatkınlık allellerini taşıma olasılığı daha yüksektir.[1]
Klinik Önemi
Meme kanseri aile öyküsünü anlamak, risk değerlendirmesi, tarama ve önleme stratejileri açısından büyük klinik öneme sahiptir. Güçlü bir aile öyküsü olan bireyler, daha erken mamografi, ek MRI veya genetik danışmanlık gibi yoğunlaştırılmış tarama protokolleri için sıklıkla adaydırlar.[2] BRCA1 ve BRCA2'nin ötesinde, ailesel riske katkıda bulunan spesifik genetik varyantların belirlenmesi, bir bireyin yaşam boyu riskinin daha kişiselleştirilmiş ve kesin bir şekilde tahmin edilmesine olanak tanır.[3] Bu bilgi, profilaktik cerrahiler, kemoprevansiyon ve kişiye özel takip programları hakkındaki klinik kararlara rehberlik edebilir. Ayrıca, GWAS aracılığıyla yeni duyarlılık lokuslarının belirlenmesi, meme kanseri etiyolojisinin daha derinlemesine anlaşılmasına yol açabilir ve potansiyel olarak terapötik müdahaleler ve erken teşhis yöntemleri için yeni hedefler ortaya çıkarabilir.[4]
Sosyal Önem
Meme kanseri aile öyküsünü anlamanın sosyal önemi, halk sağlığına, bireysel güçlenmeye ve sağlık eşitsizliklerini azaltmaya uzanmaktadır. Kişinin aile öyküsü farkındalığı, bireylerin sağlık hizmeti sağlayıcılarıyla proaktif bir şekilde etkileşim kurmasını, uygun risk değerlendirmeleri talep etmesini ve sağlıkları hakkında bilinçli kararlar almasını sağlar. Meme kanseri öyküsü olan aileler için, genetik yatkınlıkların belirlenmesi netlik sağlayabilir ve risk yönetimi için somut adımlar sunarak potansiyel olarak kaygıyı azaltabilir. Tersine, aile öyküsü önemli bir genetik risk ortaya koymayanlar için bu bilgi güvence sağlayabilir. Çeşitli popülasyonlarda yapılan araştırmalar, genetik keşiflerin farklı etnik gruplarda uygulanabilir olmasını sağlamak, böylece risk değerlendirmesi ve bakımda eşitsizlikleri önlemek için çok önemlidir.[5] Meme kanseri genetiği hakkında daha kapsamlı bir anlayışa katkıda bulunarak, bu alan bireyleri ve toplulukları hastalığın etkisini daha iyi yönetmeleri ve hafifletmeleri için güçlendirmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Meme kanseri riskini araştıran genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulgularının güvenilirliğini ve yorumlanmasını etkileyen, doğasında var olan metodolojik ve istatistiksel zorluklarla sıklıkla karşılaşır. Önemli bir sınırlama, meme kanseri vaka sayısının az olduğu çalışmalarda gerçek genetik ilişkilendirmeleri saptamak için istatistiksel gücü ciddi şekilde kısıtlayabilen örneklem büyüklüklerinden kaynaklanmaktadır.[4] Bu sınırlama, bilinen ilişkilendirmeler için bile, bunları saptama gücünün düşük olabileceği, bazı varyantlar için bazen %1'den az olabileceği anlamına gelir; bu da, daha küçük etkilere sahip birçok gerçek yatkınlık lokusunun kapsamlı ve yüksek güçlü replikasyon çabalarıyla takip edilmezse gözden kaçabileceğini düşündürmektedir.[6] Ayrıca, çok aşamalı GWAS tasarımlarındaki erken aşama analizleri, ilişkilendirilmiş varyantlar için başlangıçtaki etki büyüklüğü tahminlerini şişiren ve potansiyel olarak gerçek risklerini abartan bir fenomen olan "kazananın laneti"ne ("winner's curse") eğilimlidir.[1] Yaş ve popülasyon heterojenitesi gibi kovaryatlar için düzeltmeler sıklıkla kullanılsa da, bu faktörlerin karmaşıklığı yine de analitik zorluklar oluşturabilir.[7]
Popülasyon Heterojenitesi ve Fenotipik Tanımlar
Bulguların genellenebilirliği, birçok çalışmanın ağırlıklı olarak Avrupa, Kuzey Amerika ve Avustralya genelinde Avrupa kökenli popülasyonlarda yürütülmesi ve sıklıkla diğer etnik gruplardan bireyleri hariç tutması nedeniyle çok önemli bir husustur.[6] Sonuç olarak, bulgular Avrupa dışı kökene sahip gruplara doğrudan aktarılamayabilir; bu da daha kapsayıcı ve çeşitli çalışma popülasyonlarına duyulan gerekliliği vurgulamaktadır.
Fenotipik tanımlardaki ve vaka tespitindeki farklılıklar da araştırmaya potansiyel yanlılıklar getirmektedir. Çalışmalar özellikle invaziv meme kanserine odaklanabilir, karsinoma in situ vakalarını atlayabilir veya geç başlangıçlı "sporadik" vakaların aksine, güçlü bir aile öyküsü ve meme kanserinin bilateralitesi olan bireyleri seçici olarak dahil edebilir.[6] Bu tür belirli dahil etme kriterleri, erken evre veya daha az ölümcül kanserleri aşırı temsil edebilecek kohortlara yol açabilir, sonuçları potansiyel olarak yanlı hale getirebilir ve meme kanseri insidansının tüm spektrumuna olan alaka düzeylerini sınırlayabilir.[4] "Aile öyküsü"nü tanımlamak için kullanılan belirli kriterler (örn. birinci derece akrabaların etkilenip etkilenmediği evet/hayır) de farklılık gösterir ve genetik ilişkilendirmelerin nasıl yorumlandığını etkiler.
Açıklanamayan Kalıtsallık ve Kalan Bilgi Boşlukları
GWAS'ın çok sayıda meme kanseri duyarlılık lokusunu tanımlamada kaydettiği önemli ilerlemelere rağmen, genetik riskin önemli bir kısmı, "eksik kalıtsallık" olarak adlandırılan bir olgu olarak açıklanamamış durumda kalmaktadır. Mevcut tahminler, bilinen tüm yaygın duyarlılık allellerinin, meme kanseri ailevi riskinin yalnızca küçük bir kısmını, yaklaşık %5,9'unu topluca açıklayabildiğini göstermektedir.[6] Bu durum, muhtemelen bireysel olarak daha küçük etkilere veya daha nadir allel frekanslarına sahip çok sayıda başka genetik faktörün henüz keşfedilmediğini düşündürmektedir.
Ayrıca, tanımlanan işaretleyici SNP'ler doğrudan nedensel varyantlar olmayıp, aksine onlarla bağlantı dengesizliği (LD) içinde olabilir; bu da altta yatan nedensel lokustaki ilişkinin gerçek gücünün gözlemlenenden daha belirgin olabileceğini ima eder.[6] Bazı varyantlar için ilişkilendirmeleri tespit etmeye yönelik sınırlı istatistiksel güç, her biri meme kanseri gelişimine küçük, artımlı bir risk katkıda bulunan daha geniş bir lokus sınıfının varlığını ayrıca düşündürmektedir; bu da onların başarılı bir şekilde tanımlanması ve doğrulanması için daha da büyük ve kapsamlı çalışmalara ihtiyaç duyulacağını göstermektedir.[1] Bu nedenle, devam eden büyük ölçekli GWAS ve birleşik analizler, bu kalan genetik katkıları tam olarak açıklamak ve meme kanseri etiyolojisi hakkındaki anlayışımızı geliştirmek için elzemdir.[6]
Varyantlar
Meme kanseri yatkınlığının genetik manzarası, her biri riski küçük ama önemli ölçüde artıran ve genellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan çok sayıda yaygın varyantı içerir. Bu varyantlar, hücre büyümesi ve farklılaşmasından bağışıklık tepkisi ve DNA onarımına kadar çok çeşitli biyolojik yolları etkileyebilir ve nihayetinde bir bireyin yaşam boyu riskini, özellikle ailede hastalık öyküsü olduğunda, modüle eder.
Fibroblast büyüme faktörü reseptör 2'yi kodlayan FGFR2 geni, meme kanseri riski ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilen önemli bir lokustur. Bir reseptör tirozin kinaz olarak, FGFR2 hücre proliferasyonu, farklılaşması ve hayatta kalmasında kritik bir rol oynar ve sinyal yolları sıklıkla kanser gelişiminde rol oynar. Bu gen içindeki rs2912780 ve rs2162540 gibi varyantlar, özellikle menopoz sonrası kadınlarda ve ailede hastalık öyküsü olanlarda meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkilendirilen yaygın genetik belirteçlerdir. Araştırmalar, meme kanseri riski ile olan ilişkinin FGFR2 ekspresyonunun düzenlenmesi veya varyantlarının diferansiyel eklenmesi yoluyla aracılık edebileceğini öne sürmektedir, zira FGFR2'nin intron 2'si, olası transkripsiyon faktörü bağlanma bölgeleri içeren yüksek oranda korunmuş bölgeler barındırır.[1] Diğer önemli varyantlar arasında TOX3 genindeki (aynı zamanda TNRC9 olarak da bilinir) rs112149573 ve CASC16 genindeki rs4784227 yer almaktadır. TOX3, gen regülasyonunda rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür ve bu bölgedeki varyantlar, özellikle östrojen reseptörü-pozitif tümörler için meme kanseri yatkınlığı ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Örneğin, TOX3'ü içeren TNRC9 lokusu, meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkiler göstermiştir; belirli alleller ailede hastalık öyküsü olan kadınlarda daha yaygındır.[1] Bu arada, CASC16 (Kanser Yatkınlığı 16) uzun kodlamayan bir RNA genidir ve rs4784227 gibi varyantların, gen ekspresyonunu modüle ederek, proliferasyon ve apoptoz gibi hücresel süreçleri etkileyerek kanser riskini etkilediği düşünülmektedir. Bu varyantlar topluca meme kanserinin poligenik riskine katkıda bulunur ve bir bireyin yatkınlığını belirlemede birden fazla genetik faktörün karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[1] Meme kanserinin genetik mimarisine ayrıca SPESP1'deki rs147793682, MRPS30-DT'deki rs10941679 ve TTC28'deki rs62237617 gibi varyantlar da katkıda bulunmaktadır. SPESP1 geni, öncelikli olarak sperm gelişimindeki rolüyle bilinmekle birlikte, GWAS'ta tanımlanan varyantları hücre regülasyonu üzerinde daha geniş, pleiotropik etkilere sahip olabilir veya meme kanseri riskini etkileyen diğer fonksiyonel elementlerle bağlantı dengesizliği içinde bulunabilir. MRPS30-DT bir psödogen veya uzun kodlamayan RNA'dır ve rs10941679 varyantı, gen ekspresyonunda düzenleyici bir rol oynayarak karsinogenezle ilgili hücresel yolları etkileyebilir. Benzer şekilde, TTC28 (Tetratrikopeptit Tekrar Alanı 28) protein-protein etkileşimlerinde ve hücresel süreçlerde rol oynar ve rs62237617 protein fonksiyonunu veya ekspresyonunu değiştirerek meme kanseri yatkınlığına katkıda bulunabilir. Bu varyantlar, bireysel olarak mütevazı etkilere sahip olsalar da, topluca genel genetik risk profiline katkıda bulunur, meme kanseri geliştirme olasılığını etkiler ve ailelerde gözlemlenen kalıtsal riskin bir kısmını açıklar.[1]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2912780 rs2162540 |
FGFR2 | breast carcinoma family history of breast cancer breast cancer |
| rs4784227 | CASC16 | breast carcinoma estrogen-receptor negative breast cancer Parkinson disease cancer BRCAX breast cancer |
| rs147793682 | SPESP1 | family history of breast cancer |
| rs10941679 | MRPS30-DT | breast carcinoma breast cancer cancer family history of breast cancer |
| rs112149573 | TOX3 | cervical carcinoma, prostate carcinoma, biliary tract cancer, pancreatic carcinoma, ovarian cancer, lung cancer, colorectal cancer, breast carcinoma, hepatocellular carcinoma, non-Hodgkins lymphoma, esophageal cancer, endometrial cancer, gastric cancer family history of breast cancer |
| rs62237617 | TTC28 | leukocyte quantity lymphocyte count age at menopause breast neoplasm cancer |
Familyel Meme Kanseri Riskinin Tanımlanması
Familyel meme kanseri riski, sporadik vakaların ötesinde hastalığa yatkınlığı olan bireyleri belirlemek amacıyla araştırma ortamlarında hassas bir şekilde tanımlanmaktadır. Çalışmaya dahil edilme için temel bir operasyonel tanım, 60 yaşından önce invaziv meme kanseri tanısı almış kadınları kapsamaktadır.[1] Aile öyküsünün değerlendirilmesi, kalıtsal risk için bir ölçüt görevi gören kantitatif bir "aile öyküsü skoru" kullanır. Bu skor, meme kanserinden etkilenen birinci derece akrabaların toplam sayısı ile etkilenen ikinci derece akrabaların sayısının yarısının toplanmasıyla hesaplanır.[1] Belirli çalışmalara katılmaya hak kazanmak için bir katılımcının en az 2'lik bir aile öyküsü skoruna ulaşması gerekir.[1] Bilateral meme kanseri olan bireyler için özel bir ayarlama yapılır; bu durumda skorlarına ek bir puan eklenir, böylece en az bir etkilenmiş birinci derece akrabası olanlar için uygunluk sağlanır.[1] Ayrıca, araştırma protokolleri, BRCA1 veya BRCA2 gibi yüksek penetranslı gen mutasyonları taşıdığı bilinen vakaları, diğer genetik yatkınlık faktörlerine odaklanmak amacıyla genellikle dışlamaktadır.[1]
Meme Kanseri Sınıflandırması ve Nozolojisi
Meme kanserinin araştırma ve klinik pratikte sınıflandırılması, hastalığı karakteristikleri ve prezentasyonuna göre kategorize etmek için çeşitli sistemler kullanır. Başlıca sınıflandırmalar arasında, orijinal doku tabakasının ötesine yayılmış kanseri ifade eden "invaziv meme kanseri" yer alır.[1] Tanı yaşına göre de "erken başlangıçlı meme kanseri" gibi başka ayrımlar yapılmaktadır.[8] Bu sınıflandırmalar, farklı çalışma popülasyonlarını belirlemeye ve değişen etiyolojileri anlamaya yardımcı olur.
Standartlaştırılmış bir nozolojik sistem olan 1976 Dünya Sağlık Örgütü ICD-O (Uluslararası Onkoloji Hastalık Sınıflandırması) kodlaması, meme kanseri de dahil olmak üzere tüm primer kanserleri sınıflandırmak için yaygın olarak kullanılmaktadır.[4] Bu sistem; topografi (yerleşim), histoloji veya morfoloji (hücre histopatolojisi), davranış (malignite derecesi) ve grade (histolojik derecelendirme ve farklılaşma) gibi temel tanı bilgilerini, tanı tarihi ile birlikte kaydetmek için kapsamlı bir çerçeve sağlar.[4] Kanser tanısının kendisi kategorik olsa da, "aile öyküsü skoru" ailesel riski nicelleştirmek için boyutsal bir yaklaşım sunar ve bu da daha sonra çalışmalar için kategorik bir uygunluk kriterine dönüştürülür.
Aile Öyküsünün Operasyonelleştirilmesi ve Ölçümü
Meme kanseri araştırmalarında aile öyküsünün operasyonelleştirilmesi, tutarlı katılımcı seçimi sağlamak için hassas ölçüm yaklaşımlarının ve tanı kriterlerinin bir kombinasyonunu içerir. Temel bir nicel ölçüm, etkilenen birinci derece ve ikinci derece akrabalara genetik yakınlıklarını yansıtacak şekilde ağırlıklar atanarak elde edilen "aile öyküsü skoru"dur.[1] Bu skor daha sonra, genetik ilişkilendirme çalışmalarına katılım uygunluğunu tanımlamak için minimum 2 gibi belirli bir eşiğe tabi tutulur.[1] Aile öyküsü skorunun ötesinde, olgu tespiti için klinik kriterler çok önemlidir ve genellikle 60 yaş gibi belirli bir yaştan önce invaziv meme kanseri tanısını içerir.[1] Bu çalışmalarda kanser tanılarının doğruluğu titizlikle korunur ve büyük çoğunluğu patoloji raporları aracılığıyla doğrulanarak yüksek veri kalitesi sağlanır.[4] Ayrıca, önemli bir ölçüm kriteri, BRCA1 veya BRCA2 gibi bilinen yüksek penetranslı genetik mutasyonlara sahip bireylerin dışlanmasını içerir; bu, çalışma popülasyonunun ailesel riskinin yalnızca bu iyi bilinen genetik faktörlere atfedilemeyen bireyleri temsil etmesini sağlamak içindir.[1]
Nedenler
Meme kanserinin ailesel kümelenmesi, sıklıkla meme kanseri aile öyküsü olarak adlandırılan, genetik yatkınlıkların, çevresel maruziyetlerin ve diğer modüle edici faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Bu nedenleri anlamak, risk değerlendirmesi ve hedefe yönelik önleme stratejileri için kritik öneme sahiptir.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtım
Ailesel meme kanseri riskinin önemli bir kısmı, hastalığa karşı değişen derecelerde genetik duyarlılık olduğunu gösteren kalıtsal genetik faktörlere atfedilmektedir.[1] BRCA1 ve BRCA2 gibi tümör baskılayıcı genlerdeki yüksek penetranslı mutasyonlar, özellikle erken başlangıçlı meme kanseri için iyi bilinen nedenlerdir ve ailesel kümelenmenin önemli bir bölümünü—yaklaşık %40'ını—oluşturmaktadır.[9] Bu ana genlerin ötesinde, kalan genetik varyansın, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan ve daha orta düzeyde riskler veren çok sayıda yaygın varyanta bağlı olması muhtemeldir.[1] Bunlar arasında, sporadik postmenopozal meme kanseri ile ilişkili FGFR2'deki rs1219648 gibi belirli lokuslar, RNF146 ve ECHDC1 yakınındaki 6q22.33 lokusu ve 3p24, 17q23.2, 13q22.1, 1q32.1 (NR5A2 yakınında) ve 5p15.33 (KLF5 ve KLF12 yakınında) üzerindeki varyantlar yer almaktadır.[9] Ayrıca, CHEK2, ATM, BRIP1 ve PALB2 gibi genlerdeki nadir varyantlar, BRCA mutasyonu olmayan ailelerde de rol oynamaktadır; bu durum, genetik heterojeniteyi ve tüm duyarlılık genlerinin tanımlanmasında azalmış penetrans ile rastlantısal kümelenmenin getirdiği karmaşıklıkları vurgulamaktadır.[10] DNA onarım genlerindeki ve sitokrom P450 enzimlerindeki polimorfizmler de bireysel riske katkıda bulunmaktadır.[11]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, meme kanseri de dahil olmak üzere kanserin genel nedenlerine katkıda bulunan etkenler olarak kabul edilmekte ve riski modüle etmek üzere genetik yatkınlıklarla etkileşime girebilmektedir.[12] Çevresel faktörleri doğrudan aile öyküsünün gelişimine bağlayan spesifik mekanizmalar karmaşık olsa da, EPIC-Norfolk çalışması gibi popülasyon tabanlı kohort çalışmaları, beslenme ve diğer maruziyetlerin kanser gelişimindeki rolünü araştırmaktadır.[1] Bireyin genetik yatkınlığı ile çevresel tetikleyiciler arasındaki etkileşim, kalıtsal risk varyantlarının spesifik yaşam tarzı seçimleri, maruziyetler veya diğer dış faktörler tarafından modifiye edilebileceği ve böylece bir aile içinde meme kanserinin penetransını ve ekspresyonunu etkileyebileceği anlamına gelir.[12] Örneğin, genetik bir yatkınlık mevcut olsa da, hastalığın ortaya çıkışı, belirli çevresel ajanlara kümülatif maruziyet veya zamanla spesifik yaşam tarzı modellerinin benimsenmesi tarafından etkilenebilir.
Yaş ve Diğer Modüle Edici Faktörler
Yaş, meme kanseri için önemli ve bağımsız bir risk faktörüdür ve kümülatif risk bir bireyin yaşamı boyunca önemli ölçüde artar.[13] Genetik yatkınlığı olan ailelerde, başlangıç yaşı değişebilir; yüksek penetranslı mutasyonlar genellikle daha erken tanılara yol açarken, diğer genetik ve çevresel faktörler geç başlangıçlı hastalığın ortaya çıkışını etkileyebilir.[9] Meme kanserinin yaygın olduğu soylarda etkilenmemiş bireylerin, yani penetrans göstermeyen bireylerin varlığı, kalıtsal bir yatkınlığın nihayetinde hastalık tezahürüne yol açıp açmayacağını belirleyen genetik, çevresel ve yaşa bağlı faktörlerin karmaşık etkileşimini daha da vurgulamaktadır.[10] Bu değişkenlik, güçlü bir aile öyküsü olsa bile meme kanseri gelişiminin yalnızca deterministik olmadığını, zaman içinde etkileşen çok sayıda faktör tarafından şekillendirildiğini vurgulamaktadır.
Biyolojik Arka Plan: Meme Kanseri Aile Öyküsü
Meme kanseri aile öyküsü, hastalığın gelişme olasılığının daha yüksek olduğunu gösterir ve aileler içinde toplanan altta yatan bir genetik yatkınlığa işaret eder. BRCA1 ve BRCA2 gibi iyi bilinen genler kalıtsal riskin önemli bir kısmına katkıda bulunsa da, toplam ailesel riskin %25'inden daha azını oluştururlar; bu da, her biri daha ılımlı bir etkiye sahip birçok başka genetik varyantın işin içinde olduğunu ima eder.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere araştırma çabaları, meme kanserinin karmaşık genetik mimarisini daha iyi anlamak için bu ek yatkınlık lokuslarını ortaya çıkarmaya odaklanmıştır.[4] Bu çalışmalar, ailesel riske katkıda bulunan diğer genetik faktörleri tanımlamak için genellikle bilinen BRCA1 veya BRCA2 mutasyonlarına sahip bireyleri özellikle dışlar.[1]
Genetik Yatkınlık ve Kalıtım Kalıpları
Meme kanseri ailesel kümelenme gösterir, yani ailelerde görülme eğilimindedir; bu da hastalığa yatkınlığı etkileyen kalıtsal bir bileşenle tutarlıdır.[1] BRCA1 ve BRCA2 gibi yüksek penetranslı genler kalıtsal meme kanserindeki rolleriyle bilinse de, gözlenen ailesel riskin yalnızca küçük bir kısmını açıklarlar.[1] Geriye kalan genetik yatkınlığın, bireysel olarak riski mütevazı bir şekilde artıran ancak toplu olarak genel kalıtsal yatkınlığa önemli ölçüde katkıda bulunan, sıklıkla tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) olan yaygın genetik varyantlardan kaynaklandığı düşünülmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, meme kanseri aile öyküsü olan ve olmayan bireyler arasındaki allel frekanslarını karşılaştırarak bu yeni yatkınlık lokuslarını belirlemede etkilidir.[1] Bu çalışmalar, meme kanseri riskiyle ilişkili birçok yeni genetik bölgeyi başarıyla tanımlamıştır. Örneğin, FGFR2 genindeki spesifik alleller, sporadik postmenopozal meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[9] Tanımlanan diğer lokuslar arasında 6q22.33 kromozomundaki RNF146 ve ECHDC1 genlerine yakın bölgeler, 6q25.1'de yeni bir yatkınlık lokusu ve 3p24 (potansiyel olarak SLC4A7 ve NEK10 genlerini içeren) ile 17q23.2 (COX11 genine yakın) üzerindeki diğer lokuslar yer almaktadır.[10] Ashkenazi Yahudi kadınları gibi spesifik popülasyonların incelenmesi de, nispeten izole genetik geçmişleri nedeniyle kurucu mutasyonları saptamada değerli olduğunu kanıtlamıştır.[10]
Moleküler Yollar ve Hücresel Düzenleme
Meme kanserinin gelişimi, genellikle genetik varyasyonlardan etkilenen karmaşık moleküler ve hücresel düzensizlikleri içerir. Reseptörler, enzimler ve hormonlar gibi temel biyomoleküller, meme epitel hücrelerinde hücre büyümesini, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını kontrol eden sinyal yollarında kritik roller oynar. Örneğin, FGFR2 genindeki varyantlar, farklı sinyal iletimine yol açarak, bu hücrelerin büyüme sinyallerine nasıl yanıt verdiğini değiştirebilir ve potansiyel olarak kontrolsüz proliferasyonu teşvik edebilir.[9] Hormonal yollar da meme kanseri patofizyolojisinde merkezi bir role sahiptir; steroid hormonları, prolaktin, insülin ve C-peptit düzeyleri riski etkilemede rol oynamaktadır.[14] Steroid hormon metabolizmasında rol oynayan Cytochrome P450 gibi enzimler ve DNA onarım genleri tarafından kodlanan proteinler, genomik stabilitenin korunması için kritik öneme sahiptir.[14] Bu genlerdeki polimorfizmler, normal metabolik süreçleri bozabilir veya DNA onarım mekanizmalarını zayıflatarak, hücresel dönüşümü ve kanser gelişimini tetikleyen genetik hasarın birikmesine yol açabilir.
Riskin Genomik Mimarisi
GWAS aracılığıyla insan genomunun kapsamlı analizi, meme kanseri duyarlılığı ile ilişkili belirli mimari özellikleri ortaya koymuştur. Bu çalışmalar, hastalıkla anlamlı düzeyde ilişkili olan tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) tanımlamaya odaklanmaktadır. Bu türden birden fazla loküs, 3p24, 6q22.33, 6q25.1 ve 17q23.2 dahil olmak üzere çeşitli kromozomlar üzerinde tanımlanmıştır; bu loküslerin her biri, varyasyonları riske katkıda bulunan genleri potansiyel olarak barındırmaktadır.[1] Tanımlanan bu bölgelerde, RNF146, ECHDC1, SLC4A7, NEK10 ve COX11 gibi spesifik genler, genetik varyantlar nedeniyle değişen işlevleri veya ekspresyonları meme kanseri riskini artırabilecek adaylar olarak önerilmiştir.[10] Dahası, meme kanseri riskinin genetik manzarası, bireysel SNP'lerin ötesine geçerek, birlikte kalıtılan DNA varyasyon setleri olan haplotip'leri de içermektedir. Analizler, bazı haplotip'lerin meme kanseri riskini artırabileceğini veya azaltabileceğini göstermiştir; bu da bir bireyin duyarlılığını belirlemede genetik elementlerin karmaşık bir etkileşimini işaret etmektedir.[10]
Meme Kanseri Gelişiminin Patofizyolojisi
Meme kanserine yol açan patofizyolojik süreçler, özellikle aile öyküsü olan bireylerde, normal doku ve hücresel fonksiyonları bozan genetik yatkınlıklarla başlayan bir olaylar zincirini kapsar. Genetik varyantlar, değişmiş moleküler yollar aracılığıyla etki ederek, meme epitel hücrelerinin bütünlüğünü bozabilir, bu da kontrolsüz proliferasyona ve bozulmuş programlanmış hücre ölümüne yol açar. Örneğin, FGFR2 reseptörünü içerenler gibi sinyal yollarındaki bozulmalar, meme dokusu içinde anormal hücre büyümesi ve sağkalımına yol açabilir.[9] Bu tür hücresel işlev bozukluklarının birikimi, meme kanseri gelişimine katkıda bulunur ve hastalığın hem erken başlangıçlı hem de bilateral formları olarak kendini gösterir.[1] Bu genetik faktörler, çevresel ve yaşam tarzı etkileşimleriyle etkileşime girerek, kalıtsal risklerin penetransını ve hastalığın genel ilerleyişini daha da modüle eder. Bu hastalık mekanizmalarını moleküler, hücresel ve doku düzeylerinde anlamak, meme kanserinin erken teşhisi, önlenmesi ve tedavisi için hedeflenmiş stratejiler geliştirmek açısından çok önemlidir.[4]
Risk Katmanlandırması ve Kişiselleştirilmiş Önleme
Meme kanseri ayrıntılı aile öyküsü, yüksek risk altındaki bireyleri tanımlamak için bir mihenk taşı olup, kantitatif risk değerlendirmesi ve kişiselleştirilmiş önleme stratejileri için temel oluşturur. Hemşireler Sağlık Çalışması'ndan elde edilen prospektif veriler ve popülasyon veri tabanlarını kullanan kapsamlı değerlendirmeler de dahil olmak üzere araştırmalar, aile öyküsü ile meme kanseri riski arasında tutarlı bir şekilde güçlü bir ilişki olduğunu göstermektedir (.[13] ). Örneğin, etkilenen birinci derece akrabaların toplam sayısını artı ikinci derece akrabaların sayısının yarısını hesaba katan ve bilateral meme kanseri için artırılmış bir skora sahip olan bir "aile öyküsü skoru", genetik çalışmalar için belirli risk kohortlarını belirlemeye yardımcı olur (.[1] ).
Bu ayrıntılı risk katmanlandırması, klinisyenlerin ailesel kalıpları diğer faktörlerle entegre eden sağlam risk tahmin modellerini uygulayarak bir bireyin meme kanseri geliştirme yaşam boyu riskini tahmin etmelerine olanak tanır (.[2] ). Bu tür modeller, yaşam tarzı değişiklikleri, kemoprevansiyon veya profilaktik cerrahiler dahil olmak üzere, bir hastanın spesifik risk profiline göre uyarlanmış hedefe yönelik önleme stratejilerine rehberlik etmek için kritik öneme sahiptir (.[3] ). Kapsamlı aile öyküsü değerlendirmesi yoluyla yüksek riskli bireylerin belirlenmesi, kanseri en erken, en tedavi edilebilir evrelerinde tespit etmeyi amaçlayan kişiselleştirilmiş tarama protokollerinin uygulanmasını kolaylaştırarak, potansiyel olarak uzun vadeli sonuçları iyileştirir (.[4] ).
Tanı ve Gözetimde Klinik Uygulamalar
Kapsamlı bir meme kanseri aile öyküsü, önemli tanısal faydaya sahiptir; klinisyenleri daha geniş bir ayırıcı tanıyı değerlendirmeye ve daha agresif tarama ve gözetim protokolleri uygulamaya sevk eder. Güçlü bir ailesel yatkınlığı olan bireyler için, bilinen BRCA1 veya BRCA2 mutasyonları olmasa bile, şüpheli bulguları araştırmak için klinik eşik düşürülebilir, bu da daha erken tanısal müdahalelere yol açar (.[15] ). Meme kanseri ailelerinde gözlemlenen genetik heterojenite göz önüne alındığında, bu yaklaşım özellikle önemlidir; zira iyi karakterize edilmiş BRCA genlerinin ötesinde diğer duyarlılık genleri veya poligenik risk faktörleri hastalığın gelişimine katkıda bulunmaktadır (.[15] ).
Ayrıca, aile öyküsü, standart popülasyon bazlı kılavuzların ötesine geçerek yoğunlaştırılmış gözetim programlarına yönelme yoluyla uygun izleme stratejilerinin seçimine rehberlik eder. Bunlar, mamografinin daha erken başlatılmasını, meme MRI gibi ek görüntüleme yöntemlerini veya daha sık klinik muayeneleri içerebilir (.[4] ). Bu tür kişiye özel gözetim, yüksek riskli popülasyonlarda erken tanı oranlarını artırmayı hedefleyerek, tedavi sonuçlarını ve uzun vadeli prognozu potansiyel olarak iyileştirir. Kanser ailesel örüntülerinin belirlenmesi, tedavi seçimi için karar verme sürecini de bilgilendirebilir; ancak belirli tedavi yanıtları üzerindeki doğrudan etkisi, genetik ve moleküler profilleme yoluyla daha fazla aydınlatma gerektirmektedir (.[4] ).
Genetik Etiyoloji ve Prognostik Yaklaşımlar
Aile öyküsü, altta yatan genetik yatkınlığın kritik bir göstergesi olarak rol oynar; meme kanseri etiyolojisine katkıda bulunan kalıtsal faktörlere ilişkin bilgiler sunar ve zımnen prognostik değerlendirmeleri etkiler. Çalışmalar, meme kanseri riskinin önemli bir kısmının, BRCA1 ve BRCA2 gibi klasik yüksek penetranslı genlerin ötesine uzanan kalıtsal faktörlere atfedilebileceğini göstermiştir (.[12] ). Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ailesel vakalardan yararlanarak 3p24, 6q22.33, 17q23.2 üzerindeki ve FGFR2 genindeki gibi, meme kanseri riskinin poligenik mimarisine katkıda bulunan yeni meme kanseri yatkınlık lokuslarını tanımlamıştır (.[1] ).
Bu yatkınlık lokuslarının, güçlü aile öyküsü nedeniyle seçilen vakalarda sıklıkla gözlemlenen "daha büyük etki boyutu" ile tanımlanması, hastalık progresyonunu ve uzun vadeli sonuçları etkileyebilen daha agresif veya penetran bir genetik yatkınlığı düşündürmektedir (.[1] ). Ailesel paternler aracılığıyla bu genetik temelleri anlamak, prognostik tartışmalara bilgi sağlayabilir ve kalıtsal riskle ilişkili belirli moleküler yolları veya tümör özelliklerini vurgulayarak tedavi seçimini potansiyel olarak etkileyebilir. Sonuç olarak, bu mekanizmaları aydınlatmak, ailesel meme kanserinin genetik profiline özel olarak tasarlanmış yeni önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için bir temel sağlar (.[4] ).
Genetik Bilgi, Mahremiyet ve Özerklik
Meme kanseri gibi durumlar için genetik yatkınlıkların belirlenmesi, BRCA1 veya BRCA2 mutasyonları mevcut olmasa bile, [10] bir bireyin genetik durumunu bilme veya bilmeme hakkına ilişkin derin etik soruları gündeme getirmektedir. Genetik testler için aydınlatılmış onam almak son derece önemlidir; bu, bireylerin sağlıkları, psikolojik refahları ve üreme tercihleri de dahil olmak üzere gelecekteki kararları üzerindeki potansiyel etkilerini tam olarak anlamalarını sağlar.[10] Genetik test yaptırma kararı, aile üyeleri için de önem taşır, zira genetik bilgi akrabalar için riskleri ortaya çıkarabilir; bu da hassas sağlık verilerinin paylaşılması ve aile yapısı içinde bireysel özerkliğe saygı gösterilmesi konusunda karmaşık tartışmaları tetikler.
Ayrıca, genetik verilerin mahremiyeti ve güvenliği kritik endişe kaynaklarıdır ve yetkisiz erişimi veya kötüye kullanımı önlemek için sağlam veri koruma önlemleri gerektirmektedir. Bireyler, meme kanserine ailesel bir yatkınlık tespit edildiğinde, artan riski gelecek nesillere aktarma potansiyelini göz önünde bulundurarak zorlu üreme kararlarıyla karşı karşıya kalabilirler. Bu seçimler, kişisel değerlere saygı duyan ve yönlendirici olmayan destek sunan, bu tür genetik bilgilerin derin kişisel ve ailesel etkisini kabul eden kapsamlı genetik danışmanlık ihtiyacını vurgulamaktadır.
Toplumsal Etki ve Ayrımcılık
Meme kanseri aile öyküsü ve genetik yatkınlık bilgisi, maalesef bireylerin öz algılarını ve topluluklar içindeki etkileşimlerini etkileyerek sosyal damgalamaya yol açabilir. Bu damgalama, genetik risk hakkındaki kamuoyu anlayışının eksikliği ile daha da kötüleşebilir ve potansiyel olarak yersiz korku veya yargıya yol açabilir. Sosyal zorlukların ötesinde, bazı bölgelerde yasal korumalar mevcut olmasına rağmen, tanımlanmış genetik yatkınlıkları olan bireylerin istihdam, sigorta veya diğer sosyal yardımlar gibi alanlarda olumsuz sonuçlarla karşılaşabileceği genetik ayrımcılık konusunda sürekli bir endişe bulunmaktadır.
Sağlık eşitsizlikleri de önemli bir sosyal sonuçtur, çünkü meme kanseri için genetik danışmanlık, test ve önleyici bakıma erişim genellikle sosyoekonomik faktörlere ve coğrafi konuma göre değişir. Kültürel faktörler, bireylerin genetik riski nasıl algıladığını, sağlık hizmetleriyle nasıl etkileşime girdiğini ve sağlıkları hakkında nasıl kararlar aldığını etkileyerek kritik bir rol oynamaktadır. Örneğin, araştırmalar Aşkenaz Yahudi kadınları gibi belirli popülasyonları incelemiştir.[10] ve araştırmalar genellikle etnik gruba göre tabakalandırılır; bu da genetik bilgiye yönelik farklı kültürel yanıtları anlama ve tüm topluluklarda bakıma eşit erişimi sağlama ihtiyacını vurgulamaktadır.[1]
Düzenleyici Çerçeveler ve Eşit Erişim
Etkili politika ve düzenleyici çerçeveler, genetik testlerin etik yürütülmesini yönetmek ve genetik bilginin gizliliğini korumak için esastır. Bu çerçeveler, veri korumaya yönelik net yönergeler oluşturmak, araştırma veya klinik ortamlarda toplanan kişisel genetik verilerin sorumlu ve güvenli bir şekilde ele alınmasını sağlamak için çok önemlidir. Sıkı araştırma etiğine bağlılık, genellikle kurumsal etik kurulları tarafından denetlenen.[10] ve kapsamlı klinik yönergelerin geliştirilmesi, genetik ilerlemelerin hasta güvenliğini, faydalarını ve haklarını önceliklendiren bir şekilde uygulanmasını sağlamak için hayati öneme sahiptir.
Sağlıkta eşitlik ve adalet arayışı, meme kanseri duyarlılığına yönelik genetik araştırmaların faydalarının özellikle savunmasız popülasyonlara ve tarihsel olarak yetersiz hizmet alanlara olmak üzere herkese erişilebilir olmasını gerektirir. Bu durum, genetik danışmanlık, testler ve sonraki önleyici veya tedavi seçeneklerinin sosyoekonomik durum, coğrafi konum veya etnik kökenle sınırlı kalmamasını sağlamak için kaynak tahsisinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir. Bilgi, bakıma erişim ve dünya genelinde genetik hizmetlerin uygulanmasındaki eşitsizlikleri gidermek için küresel bir sağlık perspektifi zorunludur; genetik bilgilerin herkes için daha iyi sağlık sonuçlarına katkıda bulunduğu bir geleceğe doğru ilerleyerek.
Meme Kanseri Aile Öyküsü Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak meme kanseri aile öyküsünün en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annem ve teyzemde meme kanseri vardı; bende de kesinlikle olacak mı?
Hayır, kesinlikle değil. Güçlü bir aile öyküsü kalıtsal bir yatkınlığı gösterse de, meme kanseri geliştireceğinizi garanti etmez. Bu, BRCA1 ve BRCA2 gibi bilinen genler de dahil olmak üzere, genetik faktörlerin bir kombinasyonu ve her birinin küçük bir risk katkısı olduğu diğer birçok yaygın genetik varyant nedeniyle daha yüksek bir riske sahip olduğunuz anlamına gelir.
2. BRCA testim negatif çıktı; bu tamamen riskten arındığım anlamına mı geliyor?
Hayır, negatif bir BRCA testi sizi genetik riskten tamamen uzak olduğunuz anlamına gelmez. BRCA1 ve BRCA2 önemli olmakla birlikte, genel ailesel riskin %25'inden daha azını oluştururlar. Kalıtsal riskin önemli bir kısmı, her biri riski orta derecede artıran ve genellikle standart BRCA testiyle kapsanmayan diğer genetik varyantlardan kaynaklanır.
3. Ailemde meme kanseri varsa, yine de riskimi azaltabilir miyim?
Evet, kesinlikle. Aile öykünüzü anlamak, risk değerlendirmesi ve önleme stratejileri için çok önemlidir. Bu bilgi; yoğunlaştırılmış tarama, profilaktik cerrahiler veya kemoprevansiyon gibi klinik kararlara rehberlik edebilir. Sağlık hizmeti sağlayıcılarıyla proaktif bir şekilde etkileşim kurmak, kişiselleştirilmiş risk yönetimi ve sağlığınız hakkında bilinçli kararlar almanızı sağlar.
4. Arkadaşlarımdan daha erken meme kanseri taramasına başlamalı mıyım?
Evet, güçlü bir aile öykünüz varsa, sıklıkla yoğunlaştırılmış tarama protokolleri için bir adaysınızdır. Bu, daha erken mamografi ve ek MRI içerebilir. Genetik danışmanlık, sizin için en uygun tarama programını belirlemeye yardımcı olabilir.
5. Neden bazı ailelerde çok fazla meme kanseri görülürken, diğerlerinde hiç yoktur?
Fark genellikle, nesiller boyu aktarılan kalıtsal genetik varyasyonlarda yatar. Çok sayıda vaka görülen aileler, BRCA1 ve BRCA2 gibi yüksek penetranslı genlerdeki mutasyonlar dahil olmak üzere bu yatkınlık allellerinin daha yüksek bir yükünü ve ayrıca her biri riski artıran birden fazla yaygın genetik varyantın bir kombinasyonunu muhtemelen taşır.
6. Kız kardeşime meme kanseri tanısı kondu ama bana konmadı; neden bu kadar farklıyız?
Aileler içinde bile, bireyler ebeveynlerinden farklı genetik varyant kombinasyonları miras alır. Ortak bir aile öykünüz olsa da, miras aldığınız yatkınlık allellerinin spesifik bileşimi, diğer yaşam tarzı ve çevresel faktörlerle birlikte, farklı risk profillerine yol açabilir. Bu karmaşık etkileşim, hastalık gelişimindeki bireysel farklılıkları açıklar.
7. Avrupa dışı kökenim meme kanseri risk değerlendirmemi etkiler mi?
Evet, etkileyebilir. Meme kanseri yatkınlık genlerini tanımlayan birçok çalışma, ağırlıklı olarak Avrupalı kökenli popülasyonlarda yapılmıştır. Bu durum, tanımlanan genetik mutasyon ve risk faktörleri spektrumunun farklı etnik gruplar arasında farklılık gösterebileceği anlamına gelmekte, bu da doğrudan karşılaştırmaları ve bulguların daha geniş uygulanabilirliğini zorlaştırmaktadır.
8. Ailede meme kanseri varsa genetik test yaptırmaya değer mi?
Evet, çok değerli olabilir. Sadece BRCA1 ve BRCA2 genlerinin ötesinde daha geniş panelleri içeren genetik testler, ailesel riskinize katkıda bulunan spesifik genetik varyantları belirlemeye yardımcı olabilir. Bu durum, yaşam boyu riskinizin daha kişiselleştirilmiş ve kesin bir şekilde tahmin edilmesini sağlayarak, kişiye özel takip ve önleme programlarına rehberlik eder.
9. Ailemizde meme kanseri varsa, çocuklarım daha yüksek bir meme kanseri riski miras alır mı?
Evet, eğer kalıtsal genetik varyasyonlar ailenizdeki meme kanseri öyküsüne katkıda bulunuyorsa, çocuklarınız aynı duyarlılık allellerini miras alma şansına sahiptir. Bu durum, hastalığa karşı artmış bir yatkınlık taşıdıkları ve kendi aile öykülerinin gelecekteki sağlıkları için önemli bir husus haline geldiği anlamına gelir.
10. Ailemde meme kanseri varsa, bu, genç yaşta yakalanacağım anlamına mı geliyor?
Özellikle birden fazla etkilenmiş akraba ile güçlü bir aile öyküsü, sıklıkla yatkınlık allelleri taşıma olasılığının arttığını düşündürür. Bu, gerçekten de meme kanseri geliştirme riskinin potansiyel olarak daha erken yaşta daha yüksek olduğu anlamına gelebilir, bu nedenle bu tür bireyler için daha erken mamografi gibi yoğunlaştırılmış tarama protokolleri önerilmektedir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Easton DF, et al. "Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci." Nature, vol. 447, 2007, pp. 1087–1093.
[2] Antoniou AC, Easton DF. "Risk prediction models for familial breast cancer." Future Oncol, vol. 2, 2006, pp. 257–274.
[3] Pharoah PD, et al. "Polygenes, risk prediction, and targeted prevention of breast cancer." N Engl J Med, vol. 358, 2008, pp. 2796–2803.
[4] Murabito JM, et al. "A genome-wide association study of breast and prostate cancer in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S6.
[5] Zheng, W., et al. "Genome-wide association study identifies a new breast cancer susceptibility locus at 6q25.1." Nat Genet, vol. 41, no. 3, 2009, pp. 310-315. PMID: 19219042.
[6] Ahmed S, et al. "Newly discovered breast cancer susceptibility loci on 3p24 and 17q23.2." Nat Genet, 2009.
[7] Thomas, G et al. "A multistage genome-wide association study in breast cancer identifies two new risk alleles at 1p11.2 and 14q24.1 (RAD51L1)." Nat Genet, 2009.
[8] Kibriya, M. G., et al. "A pilot genome-wide association study of early-onset breast cancer." Breast Cancer Res Treat, vol. 114, no. 3, 2009, pp. 463-477. PMID: 18463975.
[9] Hunter DJ, et al. "A genome-wide association study identifies alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer." Nat Genet, vol. 39, no. 8, 2007, pp. 870-4.
[10] Gold B, et al. "Genome-wide association study provides evidence for a breast cancer risk locus at 6q22.33." Proc Natl Acad Sci U S A, 2008.
[11] Goode EL, et al. "Polymorphisms in DNA repair genes and associations with cancer risk." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, vol. 11, 2002, pp. 1513–1530.
[12] Lichtenstein P, et al. "Environmental and heritable factors in the causation of cancer-analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland." N Engl J Med, vol. 343, 2000, pp. 78–85.
[13] Colditz GA, Rosner B. "Cumulative risk of breast cancer to age 70 years according to risk factor status: data from the Nurses' Health Study." Am J Epidemiol, vol. 152, 2000, pp. 950–964.
[14] Friedberg T. "Cytochrome P450 polymorphisms as risk factors for steroid hormone-related cancers." Am J Pharmacogenom, vol. 1, 2001, pp. 83–91.
[15] Ford D, et al. "Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium." Am J Hum Genet, vol. 62, 1998, pp. 676–689.