Yüz Derinliği
Yüz derinliği, insan yüzünün ön-arka boyutunu ifade ederek, genel profilini ve üç boyutlu görünümünü etkiler. Bu, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonuyla şekillenen karmaşık bir özelliktir.
Biyolojik Temel
Yüz derinliğinin birincil belirleyicileri, altyapıdaki iskelet yapıları, özellikle maksilla (üst çene) ve mandibula (alt çene) ile üzerindeki yumuşak dokulardır. Genetik faktörler, bu kraniyofasiyal kemiklerin büyümesini, boyutunu ve konumlanmasını etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Bu genetik etkiler, prognatizm (çenenin öne çıkması) veya retrüzyon gibi özelliklerdeki varyasyonlara katkıda bulunur; bu da yüzün algılanan derinliğini doğrudan etkiler. Kesin genetik mimari, kemik gelişimi, kıkırdak oluşumu ve doku desenlenmesi ile ilgili karmaşık yollarda genellikle etkileşime giren çok sayıda geni içerir.
Klinik Önemi
Yüz derinliğindeki varyasyonlar, birçok klinik alanda büyük önem taşımaktadır. Ortodonti ve ağız, çene ve yüz cerrahisinde, yüz derinliğini değerlendirmek; maloklüzyonlar (diş ve çenelerin yanlış hizalanması) gibi durumları teşhis etmek ve düzeltici tedavileri planlamak için esastır. Örneğin, gelişmemiş veya aşırı gelişmiş bir çene, yüz derinliğini önemli ölçüde değiştirebilir ve fonksiyonel ve estetik dengeyi sağlamak için cerrahi veya ortodontik müdahale gerektirebilir. Yüz derinliğindeki aşırı sapmalar, kraniofasiyal gelişimi etkileyen bazı genetik sendromların veya gelişimsel bozuklukların göstergeleri veya bileşenleri de olabilir.
Sosyal Önem
Yüz derinliği, bireysel yüz görünümünün ve kimliğinin temel bir bileşenidir. Bir kişiyi diğerinden ayıran benzersiz özelliklere katkıda bulunur ve yüz tanımada rol oynar. Bireysel kimliğin ötesinde, yüz derinliğindeki varyasyonlar, farklı kültürlerde önemli estetik özellikler olarak da kabul edilmekte, çekicilik algılarını etkilemekte ve popülasyonlar arasında gözlemlenen insan yüz biçimlerinin çeşitliliğine katkıda bulunmaktadır.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Yorumlamadaki Zorluklar
Yüz derinliği gibi karmaşık özellikleri inceleyen genetik çalışmalar, genellikle çalışma tasarımı ve istatistiksel güçle ilgili sınırlamalarla karşılaşır. Bu tür analizler için mevcut örneklem büyüklükleri, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında doğasında bulunan kapsamlı çoklu test hesaba katıldıktan sonra, mütevazı etkilere sahip genetik varyantları tespit etme yeteneğini kısıtlayabilir. Hem protein kodlayan genler hem de uzun kodlamayan RNA'lar dahil olmak üzere bu genetik faktörlerin etkileşimi, yüz kemiklerinin ve yumuşak dokularının hassas gelişimini ve büyümesini etkileyerek yüz derinliğindeki bireysel farklılıklara katkıda bulunur.
TRPC6, NOG ve GAS1 gibi genlerdeki varyantlar, kraniyofasiyal gelişim için temel olan süreçlerde rol oynamaktadır. rs12786942 ile ilişkili olan TRPC6 geni, hücresel kalsiyum sinyalizasyonu, mekanosensasyon ve bağışıklık yanıtları için ayrılmaz bir parça olan kalsiyum geçirgen bir katyon kanalını kodlar. Kalsiyum kanallarının düzensizliği, kemik ve kıkırdağın oluşumu ve yeniden şekillenmesi için kritik süreçler olan hücre büyümesini ve farklılaşmasını etkileyerek potansiyel olarak yüz derinliğini etkileyebilir. Benzer şekilde, rs227726 ile bağlantılı olan NOG geni, Kemik Morfogenetik Proteinlerini (BMP'ler) inhibe eden bir protein olan Noggin'i üretir. BMP'ler, yüz yapılarının desenlenmesi ve büyümesi dahil olmak üzere embriyonik gelişim için esastır; bu nedenle, NOG'deki varyasyonlar BMP sinyalini değiştirerek kemik oluşumunda ve genel yüz boyutlarında değişikliklere yol açabilir. Dahası, rs58761416 ile ilişkili olan GAS1 geni, embriyonik gelişim ve yüz desenlenmesinin temel bir düzenleyicisi olan Hedgehog sinyal yolunda bir ko-reseptör olarak görev yapar.[1] rs58761416 gibi varyantlara bağlı olarak GAS1 aktivitesindeki değişiklikler, bu kritik yolu modüle ederek yüz kemiklerinin büyümesini ve oranlarını etkileyebilir.
Diğer dikkate değer varyantlar arasında TRPM1 ve LINC03034 yakınındaki rs17228178 ile LINC02554 ve CPMER yakınındaki rs6005551 bulunmaktadır. TRPM1 geni, esas olarak retinal fonksiyon ve melanosit biyolojisindeki rolüyle bilinse de, büyüme ve doku gelişimi için önemli olan daha geniş hücresel sinyal kaskadlarında da yer alan başka bir geçici reseptör potansiyeli katyon kanalını kodlar. rs17228178 gibi bu gendeki varyasyonlar, yüz dokusu büyümesi ve morfolojisine katkıda bulunan hücresel süreçleri ince bir şekilde etkileyebilir. Ek olarak, LINC02834, LINC03034 ve LINC02554 gibi uzun intergenik protein kodlamayan RNA'ların (lncRNA'lar) gen ekspresyonunu düzenlemedeki, kromatin yeniden şekillenmesi, transkripsiyon ve mRNA stabilitesi gibi süreçleri etkilemedeki rolleri giderek daha fazla tanınmaktadır. Yüz derinliği ile ilgili kesin mekanizmaları hala ortaya çıkmakta olsa da, bu lncRNA'lardaki varyantlar, kraniyofasiyal gelişim için kritik genlerin ekspresyonunu dolaylı olarak etkileyebilir. rs6005551 ile ilişkili olan CPMER geninin de, hepsi yüz kemiği ve yumuşak dokularının gelişimi için temel olan hücre büyümesi, farklılaşma veya doku yeniden şekillenmesi gibi genel hücresel fonksiyonlarda rol oynadığı varsayılmaktadır.[2]
Yüz Derinliğinin Nedenleri
Yüz derinliği, karmaşık bir kantitatif özellik olup, genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler, gelişimsel süreçler ve yaşlanmanın doğal ilerleyişinin çok yönlü bir etkileşimiyle şekillenir. Nedenlerini anlamak, hem kalıtsal biyolojik şablonları hem de dış etkileri göz önünde bulunduran bütüncül bir yaklaşım gerektirir.
Genetik Mimari ve Poligenik Etki
Kalıtsal genetik varyantlar, yüz derinliğini şekillendirmede önemli bir rol oynamaktadır; çalışmalar, genetik faktörlerin özellik değişkenliğinin potansiyel olarak %50 veya daha fazlasını oluşturduğunu göstermektedir.[3] Bu karmaşık özellik, poligenik bir mimariden etkilenmektedir; yani çok sayıda genetik lokus, her biri küçük etkilere sahip olarak, topluca bir bireyin yüz özelliklerine katkıda bulunur.[1] Bu spesifik genetik sinyalleri tanımlamak, genellikle çeşitli kovaryatların etkilerinden farklı ilişkilendirmeler belirlemeyi amaçlayan, genotiplenmemiş tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) imputasyonu gibi teknikler aracılığıyla genomik kapsamı maksimize eden kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) içerir.[3], [4] Tek gen mutasyonlarının neden olduğu Mendeliyen formlar aşırı varyasyonlar için mevcut olsa da, yaygın varyantlar ve bunların kümülatif etkileri yüz derinliğinin tipik aralığı için merkezi öneme sahiptir. Gen-gen etkileşimleri, bir gen varyantının etkisinin başka bir varyantın varlığıyla değiştirilebildiği bu tabloyu daha da karmaşık hale getirmekte ve karmaşık fenotipik ifadeye katkıda bulunmaktadır. Ancak, önemli kalıtım tahminlerine rağmen, bu tür çalışmalar aracılığıyla tanımlanan mevcut genetik ilişkilendirmeler genellikle toplam özellik değişkenliğinin yalnızca küçük bir kısmını açıklamakta, bu da daha küçük etkilere sahip veya çevresel etkileşim gerektiren birçok katkıda bulunan lokusun henüz keşfedilmemiş olduğunu düşündürmektedir.[3]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Belirleyicileri
Genetiğin ötesinde, çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, yüz derinliğinde gözlemlenen değişkenliğe katkıda bulunur; ancak bu değişkenler, özellik değişkenliğinin %30'undan daha azını açıklayabilir.[3] Beslenme, çeşitli çevresel elementlere maruz kalma ve sosyoekonomik koşullar gibi faktörler, yüz morfolojisini belirleyen gelişimsel süreçleri ince bir şekilde etkileyebilir. Örneğin, kohort çalışmaları, sigara ve alkol tüketimi gibi faktörler de dahil olmak üzere yaşam tarzı ve çevresel maruziyetler hakkında ayrıntılı bilgi toplar; bu faktörler, kompleks özelliklerin analizlerinde genellikle önemli kovaryatlar olarak kabul edilir.[4], [5] Coğrafi etkiler de bir rol oynar; araştırmalar, popülasyon stratifikasyonunu düzeltmek için genellikle coğrafi ana bileşenleri ayarlar.[4] Bu ayarlamalar, bölgesel çevresel farklılıkları veya fiziksel özellikleri dolaylı olarak etkileyen atalara ait kalıpları yansıtabilir. Yaşam boyunca deneyimlenen bu çevresel maruziyetler, bir bireyin genetik yapısıyla etkileşime girerek yüz özelliklerinin nihai ifadesini modüle edebilir.
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Erken Gelişim
Bir bireyin genetik yatkınlığı ile çevresi arasındaki etkileşim, yüz derinliğinin anlaşılması için kritik öneme sahiptir. Gen-çevre etkileşimleri, bir genetik varyantın bir özellik üzerindeki etkisinin çevresel bir faktör tarafından değiştirilmesi veya tam tersi olduğunda meydana gelir.[6] Örneğin, çalışmalar cinsiyet, oral kontraseptif kullanımı ve fazla kilolu olma durumu göstergeleri (BMI > 25) dahil olmak üzere çeşitli faktörlerle etkileşimleri araştırmaktadır.[3] Bu etkileşimler, yaygın genetik varyantların tam etkilerini ancak belirli çevresel koşullar altında gösterebileceğini vurgulamaktadır.
Erken yaşam etkileri, yüz derinliğini etkileyen gelişimsel faktörler için kritik bir dönemi temsil eder. Gestasyonel yaş (preterm veya term olarak ikili sınıflandırılmış), doğum BMI'si ve erken büyüme paternleri gibi değişkenler, analizlerde önemli kovaryatlar olarak kabul edilir ve bir bireyin gelişimini şekillendirmedeki rollerini göstermektedir.[3] Bu tür gelişimsel programlama, yüz yapıları üzerinde kalıcı etkilere sahip olabilir ve nihai boyutlarını ve oranlarını etkileyebilir.
Yaşa Bağlı Değişiklikler
Yaşa bağlı değişiklikler, bir bireyin yaşam süresi boyunca yüz derinliğindeki varyasyonlara önemli bir katkıda bulunan faktördür. İnsanlar yaşlandıkça, çeşitli biyolojik süreçler kemik, kas ve yağ dahil olmak üzere yüz dokularının yapısını ve bileşimini etkiler. Araştırmalar, kantitatif özellikler üzerindeki doğrudan etkilerini hesaba katmak için istatistiksel analizlerde yaşı sıklıkla bir kovaryat olarak dahil eder.[4], [7] Doğum kohort çalışmaları, tasarımları gereği, yaşa özgü etkileri dışlamak ve bireyleri yaşam süreleri boyunca gözlemleyerek diğer nedensel faktörlerin daha net anlaşılmasına olanak tanımak için benzersiz bir konumdadır.[3] Yüz yapılarındaki yaşlanmaya bağlı olarak yaşam boyunca meydana gelen bu sürekli yeniden şekillenme ve değişim, genel yüz derinliğini ve algılanan özelliklerini etkiler.
Metabolik Homeostazi ve Lipid Dinamiği
Metabolik yolların, özellikle lipid ve yağ asidi metabolizmasını yönetenlerin düzenlenmesi, karmaşık biyolojik özellikleri etkileyen temel bir mekanizmayı temsil eder. Örneğin, FADS1-FADS2 gen kümesi içindeki genetik varyantlar, fosfolipitlerdeki çoklu doymamış yağ asitlerinin bileşimi ile önemli ölçüde ilişkilidir ve bu da onların yağ asidi desatürasyon verimliliğindeki hayati rollerini göstermektedir.[8] Bu enzimler, esansiyel yağ asitlerinin biyosentezi ve katabolizmasında merkezi bir role sahiptir ve genetik modülasyonları reaksiyonların verimliliğini değiştirerek vücuttaki genel yağ asidi profillerini etkileyebilir.[8] Akış kontrolü de dahil olmak üzere bu tür hassas metabolik düzenleme, hücresel işlev ve doku bütünlüğü için gereken karmaşık dengeyi vurgular.
Yağ asitlerinin ötesinde, daha geniş lipid metabolizması, dolaşımdaki trigliserit, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolünün seviyelerini kontrol eden düzenleyici mekanizmaları içerir. ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi genler, lipid metabolizmasında kilit oyuncular olarak tanımlanmıştır ve varyantları trigliserit azalmasını ve HDL artışını etkilemektedir.[9] Bu genler, birden fazla lokustaki yaygın varyantların topluca lipid konsantrasyonlarını ve dolayısıyla koroner arter hastalığı gibi durumların riskini etkilediği poligenik bir dislipidemi tablosuna katkıda bulunur.[10] Lipid biyosentezi ve taşınması üzerindeki hassas kontrol, hücresel zar yapısının korunması ve enerji substratları sağlanması için kritiktir.
Glikoz ve Ürik Asit Metabolizması
Glikoz metabolizması ve insülin sinyalizasyonu, çok çeşitli fizyolojik süreçleri etkileyen temel yollardır. MTNR1B gibi genlerdeki genetik varyantlar glikoz seviyeleriyle ilişkilendirilirken, PANK1'deki varyasyonlar insülin ile ilişkilendirilmiştir.[3] Ayrıca, MC4R yakınındaki yaygın genetik varyasyon, insülin direnci ve bel çevresi ile ilişkilendirilmiş olup, enerji dengesi ve metabolik sağlıkta oynadığı rolü vurgulamaktadır.[11] Bu yollar, reseptör aktivasyonu ile başlatılan ve glikoz homeostazını sürdürmek için transkripsiyon faktörü modülasyonu aracılığıyla gen ekspresyonunu nihayetinde düzenleyen karmaşık hücre içi sinyal kaskadlarını içerir.
Genellikle metabolik sendromla ilişkilendirilen ürik asit metabolizması, genetik faktörlerden etkilenen başka bir kritik yoldur. SLC2A9 geni (GLUT9 olarak da bilinir), yeni tanımlanmış bir ürat taşıyıcısı olarak işlev gören, serum ürik asit konsantrasyonlarını ve ürat atılımını önemli ölçüde etkileyen bir glikoz taşıyıcı benzeri protein kodlar.[12] SLC2A9'un alternatif splaysing'i, taşınmasını değiştirebilir ve ürat taşınmasındaki fonksiyonel önemini etkileyen bir translasyon sonrası düzenleme katmanını ortaya koyar.[12] Glikoz ve ürik asit yolları arasındaki etkileşim, daha geniş metabolik düzenlemeyi ve bunların sistemik etkilerini vurgulamaktadır.
Sinyalizasyon ve Düzenleyici Ağlar
Hücresel işlev, dışsal sinyallerin spesifik hücresel yanıtlara dönüştürüldüğü karmaşık sinyalizasyon ve düzenleyici ağlar aracılığıyla düzenlenir.[13] Reseptör aktivasyonu, gen ekspresyonunu düzenlemek üzere sinyalleri aşağı akışa ileten, genellikle adaptör proteinleri içeren hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır. Bu kaskadlar tipik olarak, enzimleri ve transkripsiyon faktörlerini aktive eden veya deaktive eden ardışık fosforilasyon olaylarını içerir ve bu da gen regülasyonunda değişikliklere yol açar. Genetik varyasyonlar, bu sinyalizasyon bileşenlerinin verimliliğini veya özgüllüğünü etkileyerek hücresel yanıtı değiştirebilir.
Gen regülasyonu ve protein modifikasyonu, yol aktivitesini kontrol eden temel düzenleyici mekanizmalardır. Fosforilasyon, glikozilasyon veya ubikuitinasyon gibi post-translasyonel modifikasyonlar, protein fonksiyonunu, stabilitesini ve lokalizasyonunu derinden değiştirebilir. Bu modifikasyonlar, allosterik kontrolle birlikte, enzim aktivitesinin ve protein-protein etkileşimlerinin hızlı ve geri dönüşümlü modülasyonuna olanak tanıyarak metabolik akışı ve hücresel yanıtları hassas bir şekilde ayarlar. Geri bildirim döngüleri, bu ağların ayrılmaz bir parçasıdır; hücresel ihtiyaçlara ve çevresel koşullara göre yol aktivitesinin uygun şekilde ayarlanmasını sağlayarak aşırı aktivasyonu veya yetersiz yanıtı önler.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Yolak Çapraz Etkileşimi
Biyolojik sistemler, birden fazla yolağın dinamik entegrasyonu aracılığıyla işleyerek karmaşık etkileşim ağları oluşturur. Bir sinyal veya metabolik yolağın bileşenlerinin diğerini etkilediği yolak çapraz etkileşimi, koordineli fizyolojik yanıtlar için yaygın ve kritik öneme sahiptir. Örneğin, lipit konsantrasyonları, glukoz düzeyleri ve ürik asit konsantrasyonları gibi metabolik özellikler izole değildir; aksine, ortak düzenleyici mekanizmalar ve ara metabolitler aracılığıyla birbirine bağlıdır.[8] Sürekli bir ölçekte ara fenotipleri analiz eden genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu potansiyel olarak etkilenen yolaklara dair ayrıntılı bilgiler sağlayarak genetik varyantların farklı metabolik parametreler üzerinde nasıl pleiotropik etkilere sahip olabileceğini ortaya koyar.[8] Bu sistem düzeyinde entegrasyon, ana düzenleyicilerin birden fazla alt akım yolağını kontrol ettiği hiyerarşik bir düzenleme sergileyerek biyolojik sistemin ortaya çıkan özelliklerine yol açar. Metabolit profillerinin incelenmesini içeren metabolomik kavramı, gen fonksiyonu ve yolak etkileşimlerini anlamak için bir platform görevi görerek insanlardaki farklı metabolik fenotipleri ortaya koyar.[8] Bu tür ağ etkileşimleri, genel homeostazı sürdürmek için esastır ve bir yoldaki bozulmalar, birbirine bağlı ağlar boyunca yayılarak sistemik dengesizliklere yol açabilir.
Genetik Varyasyon ve Hastalıkla İlişkili Mekanizmalar
Genetik varyasyon, bireylerin çeşitli kompleks durumlara karşı duyarlılığında önemli bir rol oynar. Yaygın varyantlar, genellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), altta yatan biyolojik yolların verimliliğini veya düzenlenmesini etkileyerek poligenik özelliklere ve hastalık riskine katkıda bulunur. Bu genetik varyasyonlardan veya çevresel faktörlerden kaynaklanan yol disregülasyonu, tip 2 diyabet ve dislipidemi gibi metabolik hastalıklara yol açabilir.[13] Örneğin, glukoz taşınımını veya insülin duyarlılığını etkileyen varyantlar diyabet riskini doğrudan etkilerken, lipid metabolizmasını etkileyenler dislipidemiye katkıda bulunur.
Disregülasyona yanıt olarak, homeostazı yeniden sağlamak için kompansatuvar mekanizmalar aktive olabilir, ancak kronik stres bu sistemleri aşırı yükleyerek hastalık ilerlemesine yol açabilir. Bu durumlarda yer alan spesifik genlerin ve yolların belirlenmesi, örneğin ürik asit için SLC2A9 veya yağ asitleri için FADS1-FADS2 kümesi gibi, müdahale için potansiyel terapötik hedefler sunar.[14] Bu yolların moleküler etkileşimlerini ve daha geniş biyolojik önemini anlamak, kompleks özellikler ve hastalıklar için hedefe yönelik tedaviler ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları geliştirmek açısından kritik öneme sahiptir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12786942 | TRPC6 | facial depth measurement |
| rs58761416 | LINC02834 - GAS1 | facial depth measurement |
| rs227726 | NOG - C17orf67 | facial depth measurement |
| rs17228178 | TRPM1 - LINC03034 | facial depth measurement facial width measurement |
| rs6005551 | LINC02554 - CPMER | facial depth measurement |
References
[1] Kathiresan, S. et al. "Common Variants at 30 Loci Contribute to Polygenic Dyslipidemia." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[2] O'Donnell, C. J., et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 58.
[3] Sabatti, C. et al. "Genome-Wide Association Analysis of Metabolic Traits in a Birth Cohort from a Founder Population." Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394-402.
[4] Yuan, X., et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-28.
[5] Aulchenko, Y. S., et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 1296–1305.
[6] Dehghan, A. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, 2008, pp. 1953–1961.
[7] Uda, M., et al. "Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia." Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, no. 5, 2008, pp. 1620-25.
[8] Gieger, C. et al. "Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[9] Koishi, R. et al. "Angptl3 Regulates Lipid Metabolism in Mice." Nat Genet, vol. 30, no. 2, 2002, pp. 151-57.
[10] Willer, C. J. et al. "Newly Identified Loci That Influence Lipid Concentrations and Risk of Coronary Artery Disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[11] Chambers, J. C. et al. "Common Genetic Variation Near MC4R Is Associated with Waist Circumference and Insulin Resistance." Nat Genet, vol. 40, no. 6, 2008, pp. 718-20.
[12] McArdle, P. F. et al. "Association of a Common Nonsynonymous Variant in GLUT9 with Serum Uric Acid Levels in Old Order Amish." Arthritis Rheum, vol. 56, no. 12, 2007, pp. 4165-72.
[13] Saxena, R. et al. "Genome-Wide Association Analysis Identifies Loci for Type 2 Diabetes and Triglyceride Levels." Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-36.
[14] Vitart, V. et al. "SLC2A9 Is a Newly Identified Urate Transporter Influencing Serum Urate Concentration, Urate Excretion and Gout." Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437-42.