Göz Rengi
Göz rengi, oldukça görünür ve değişken bir insan özelliği olup, irisin pigmentasyonunu ifade eder. Bu, birden fazla genin etkileşimiyle şekillenen karmaşık bir özelliktir ve maviden yeşile, kahverengiden ela'ya kadar değişen bir renk yelpazesiyle sonuçlanır. Estetik rolünün ötesinde, göz rengi genetik, antropoloji ve adli bilimlerde ilgi çekici bir konu teşkil etmektedir.
Biyolojik Temel
Bir bireyin göz rengi, esas olarak iris stromasında bulunan melanin miktarı ve türü ile stromal doku tarafından ışığın saçılmasıyla belirlenir.[1] Kahverengi-siyah bir pigment olan eumelanin ve kırmızı-sarı bir pigment olan feomelanin, göz rengine katkıda bulunan iki ana melanin türüdür. Daha yüksek eumelanin konsantrasyonları genellikle kahverengi gibi daha koyu göz renklerine yol açarken, daha düşük konsantrasyonlar ise, ışığın iris içinde saçılma şekliyle birleştiğinde, mavi veya yeşil gibi daha açık renklere neden olur.
Genetik araştırmalar, göz rengini etkileyen birkaç anahtar gen tanımlamıştır. Kromozom 15q üzerinde yer alan OCA2 (Oculocutaneous Albinism Tip II) geni, önemli bir belirleyicidir. OCA2'nin intron 1'i içinde yer alan belirli bir üç-tek nükleotid polimorfizmi (SNP) haplotipi, insan göz rengi varyasyonunun önemli bir kısmını oluşturur.[2] Bir diğer önemli gen, OCA2'nin yukarısında bulunan HERC2 (HECT ve RLD alanı içeren E3 ubikuitin protein ligaz 2) genidir. HERC2 içindeki varyantlar, özellikle rs916977 SNP'si, iris renginin güçlü belirleyicileridir; rs916977'in ise OCA2 geninin ekspresyonunu düzenlediğine inanılmaktadır.[3] rs916977'nin C alleli mavi iris rengiyle ilişkilidir ve Kuzey Avrupa popülasyonlarında daha yaygındır; T alleli ise kahverengi iris rengiyle bağlantılıdır ve Güney Avrupa popülasyonlarında daha yaygın olup, belirgin bir coğrafi dağılım sergilemektedir.[3] MATP ve ASIP gibi diğer genler de insan pigmentasyon varyasyonlarının daha geniş spektrumuna katkıda bulunur.[4]
Klinik Önemi
Göz rengi, özellikle genetik bozukluklar ve sağlık riskleri açısından klinik önem taşır. OCA2 gibi pigmentasyon genlerindeki mutasyonlar, gözleri, cildi ve saçları etkileyen azalmış melanin üretimi ile karakterize bir durum olan okülokutanöz albinizm tip 2 (OCA2) ile ilişkilidir.[5] Dahası, çalışmalar, MC1R ve OCA2 gibi genlerin melanoma risk fenotipleri üzerindeki etkileşimli etkilerini araştırmış, pigmentasyon genetiği ile hastalık yatkınlığı arasındaki bir bağlantıyı vurgulamıştır.[2] Açık göz renkli bireyler ayrıca ultraviyole (UV) ışığa karşı artan hassasiyet gösterebilir.
Sosyal Önem
Son derece belirgin bir özellik olarak göz rengi, kişisel kimlik ve sosyal algıda rol oynar. Bilimsel bir bakış açısından, göz rengi genetiğinin incelenmesi, insan popülasyon tarihi, göç modelleri ve köken hakkında değerli içgörüler sağlar.[3] DNA'dan göz rengini tahmin etme yeteneği, adli tıpta da uygulamalar bulmuş, biyolojik örneklerden bireylerin teşhisine yardımcı olmuştur. Avrupa genelindeki HERC2 rs916977 gibi allel frekanslarındaki gözlemlenen coğrafi gradyanlar, insan çeşitliliğini şekillendiren evrimsel ve demografik güçleri vurgulamaktadır.[3]
Genetik Keşfin Kapsamı ve İstatistiksel Güç
Gerçekleştirilen genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genetik varyantları saptamak için farklı istatistiksel güce sahipti; bazıları %80 güç elde etmek için tek bir nükleotid polimorfizminin (SNP) göz rengi varyansının %18'ine kadarını açıklamasını gerektiriyordu.[3] Bu sınırlama, daha küçük ancak kümülatif olarak anlamlı etkilere katkıda bulunan çok sayıda yaygın varyantın tanımlanamamış olabileceğini ve böylece özelliğin tam genetik mimarisine dair eksik bir resim sunduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, genotipleme için HapMap SNP'lerinin bir alt kümesine dayanılması, çalışmaların kapsamlı genomik kapsama ulaşamamış olabileceği ve göz rengini etkileyen diğer ilgili genleri potansiyel olarak gözden kaçırmış olabileceği anlamına gelmektedir.[6] Çalışma tasarımının teknik yönleri de kısıtlamalar getirmiştir. Erasmus Rucphen Ailesi (ERF) çalışmasında, bağlantı analizi için karmaşık soy ağaçlarının gerekli bölünmesi, gerçek akrabalığın hafife alınması riskini taşır ve bu da yanlış pozitif bağlantı sinyallerine yol açabilir.[3] Ek olarak, popülasyon alt yapısı için ayarlamalar yapılmış olsa da, bazı GWAS analizleri hala 1,00'in üzerinde enflasyon faktörleri gösterdi; bu da tahmini etki büyüklüklerinin kesinliğini etkileyebilecek veya sahte ilişkilendirmelere katkıda bulunabilecek potansiyel kalıntı karıştırıcı faktörleri işaret etmektedir.[3] Yalnızca cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler yapma kararı, göz rengi üzerindeki cinsiyete özgü genetik etkilerin tanımlanamadığı ve bunun da cinsiyetler arasındaki önemli biyolojik farklılıkları potansiyel olarak gizlediği anlamına geliyordu.[6]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme
Birincil araştırma, ağırlıklı olarak Hollanda'dan, özellikle akraba evliliği yapmış, izole bir popülasyon ve Rotterdam'dan karma bir popülasyonun kohortları kullanılarak yürütülmüştür.[3] *HERC2 rs916977'nin allel frekansları 23 Avrupa popülasyonunda incelenmiş olsa da, bulgular esas olarak Avrupa kökenli bireyleri temsil etmektedir.[3] Bu dar atalara ait kapsam, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin ve bunların Avrupalı olmayan popülasyonlara yönelik tahmin gücünün doğrudan genellenebilirliğini sınırlar; zira bağlantı dengesizliği paternleri ve allel frekansları, farklı küresel atalar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir.[7], [8] Fenotipik değerlendirmeye gelince, iris rengi, genetik ilişkilendirme ve tahmine dayalı modelleme için genellikle "kahverengi" veya "mavi" (evet/hayır) gibi basitleştirilmiş ikili sınıflandırmalara ayrılmıştır.[3] Bu kategorik yaklaşım, insan göz renginin karmaşık ve sürekli yapısını aşırı basitleştirebilir, potansiyel olarak ara veya karışık tonlara katkıda bulunan genetik faktörleri göz ardı edebilir. İris rengi bilgisini toplamak için kullanılan spesifik metodoloji detaylandırılmamıştır; bu durum, standartlaştırılmış nicel yöntemler tutarlı bir şekilde uygulanmamışsa değişkenlik veya gözlemci yanlılığına yol açabilir, böylece fenotipik verilerin doğruluğunu ve tekrarlanabilirliğini etkileyebilir.[3]
Karmaşık Genetik Etkileşimler ve Açıklanamayan Varyasyon
Çalışmalar, *OCA2 * ve *HERC2 * içinde yer alanlar da dahil olmak üzere, birden fazla tek nükleotid polimorfizmi arasında epistaz veya karmaşık gen-gen etkileşimlerinin kanıtlarını ortaya koymuştur.[3] Bu etkileşimler kabul edilmekle birlikte, mekanizmalarının tam olarak aydınlatılması ve göz rengine kapsamlı katkıları önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir. Genetik mimarideki bu karmaşıklık, bir özelliğe ait genetik varyasyonun önemli bir kısmının tanımlanmış bireysel genetik belirteçler veya basit aditif modellerle tam olarak açıklanamadığı "eksik kalıtım" fenomenine katkıda bulunması muhtemeldir.[3] Başka bir sınırlama ise, çevresel faktörler veya potansiyel gen-çevre etkileşimleri açıkça incelenmeksizin genetik varyantlara birincil odaklanılmasıdır.[3] Göz rengi gelişimi ve varyasyonuna dair bütünsel bir anlayış, ideal olarak bu daha geniş etkileri içerecektir; çünkü çevresel maruziyetler gen ekspresyonunu modüle edebilir veya genetik yatkınlıklarla etkileşime girebilir. Bu tür etkileşimler hesaba katılmadığında, mevcut genetik modeller göz renginin tüm belirleyicilerini tam olarak yakalayamayabilir ve genetik ve genetik olmayan faktörlerin tam etkileşimi hakkında bilgi boşlukları bırakabilir.
Varyantlar
Göz rengi, karmaşık bir poligenik özellik olup, esas olarak iristeki melanositler tarafından üretilen melanin pigmentlerinin türü ve miktarı ile belirlenir. Genetik varyantlar, bu pigmentlerin üretimini, taşınmasını ve dağıtımını etkileyerek, insan göz renklerinin çeşitli spektrumuna yol açar. En önemli genetik belirleyiciler genellikle melanin biyosentez yolunda veya bu yolun düzenlenmesinde yer alan genlerin içinde veya yakınında bulunur.
En etkili genler arasında, birbirine fiziksel olarak yakın konumlanmış ve iris rengini belirlemede önemli ölçüde etkileşimde bulunan HERC2 ve OCA2 yer almaktadır. HERC2 geni, hücre içinde protein taşınımında ve yapısal rollerde görev alan bir E3 ubikuitin-protein ligaz olan HECT alanı ve RCC1 benzeri alan içeren protein 2'yi kodlar.[3] rs12913832, rs4778249 ve rs12898729 gibi HERC2 içindeki varyantlar, melanin üretimini doğrudan değiştirmek yerine, sadece 11.7 kb uzakta bulunan komşu OCA2 geninin ekspresyonunu düzenler.[3] Bu düzenleyici etki çok önemlidir, çünkü OCA2 geni, melanozom fonksiyonu ve melanin sentezi için gerekli olan P-proteinini kodlar ve okülokutanöz albinizm Tip II ile ilişkilidir. rs1800407, rs1800404 ve rs4778219 gibi spesifik OCA2 varyantları, özellikle intron 1'indeki bir haplotip, insan göz rengi varyasyonuna büyük katkıda bulunur; mavi iris rengiyle ilişkili alleller Kuzey Avrupa popülasyonlarında daha sık görülürken, kahverengi iris rengiyle bağlantılı alleller Güney Avrupa'da daha yaygındır.[2] Diğer önemli genetik katkıda bulunanlar, melanin yolunu doğrudan etkiler. SLC24A5 geni, rs1426654 gibi varyantlar aracılığıyla, kalsiyum-sodyum değişimini düzenleyerek melanozom olgunlaşması ve pigmentasyonda kritik bir rol oynar; spesifik alleller açık ten, saç ve göz renkleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Benzer şekilde, rs28777 ve rs16891982 gibi varyantlara sahip SLC45A2 (aynı zamanda MATP olarak da bilinir), melanozom biyogenezi ve melanin sentezi için hayati öneme sahip bir membranla ilişkili taşıyıcı proteini kodlar ve varyantları açık pigmentasyonun iyi bilinen belirleyicileridir.[3] Melanin sentezindeki hız sınırlayıcı enzim olan tirozinazı kodlayan TYR geni, melanin üretimini doğrudan etkiler ve rs1126809 varyantı enzim aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyerek genel pigmentasyon fenotipine katkıda bulunabilir. Bu genler, melanin miktarını ve kalitesini toplu olarak modüle ederek ortaya çıkan göz rengini şekillendirir.[9] Temel melanin üretim genlerinin ötesinde, başka birçok gen de göz renginin karmaşık genetik mimarisine katkıda bulunur. rs12203592 varyantı ile temsil edilen bir interferon düzenleyici faktör olan IRF4, immün yanıtlar ve B-hücresi gelişiminde rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür, ancak spesifik alleller çillenme ve saç rengi gibi pigmentasyon özellikleri ile bağlantılıdır ve melanosit farklılaşmasını veya melanin üretimini etkileyerek göz rengini dolaylı olarak etkiler. rs10809826 varyantına sahip LURAP1L-AS1 geni, melanogenez üzerinde düzenleyici kontrol uygulayan uzun kodlamayan bir RNA'dır. GRM5 (rs7118677), DSTYK (rs3795556) ve SERPINI1 (rs9819158) gibi genler sırasıyla bir metabotropik glutamat reseptörünü, çift serin/treonin ve tirozin protein kinazı ve bir serpin proteaz inhibitörünü kodlar. Birincil işlevleri çeşitli olsa da, bu genlerdeki varyantlar genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında pigmentasyon özellikleri ile ilişkilendirilmiştir; bu da göz rengi belirlemesinin karmaşık ve çok faktörlü yapısını, doğrudan melanin sentezinin ötesinde geniş hücresel sinyalizasyon ve düzenleyici yolları içerdiğini vurgulamaktadır.[10]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12913832 rs4778249 rs12898729 |
HERC2 | asthma, response to diisocyanate Abnormality of skin pigmentation eye color hair color suntan |
| rs1426654 | SLC24A5 | body mass index skin pigmentation eye color strand of hair color eye colour measurement |
| rs28777 rs16891982 |
SLC45A2 | hair color sleep apnea measurement eye colour measurement |
| rs12203592 | IRF4 | Abnormality of skin pigmentation eye color hair color freckles progressive supranuclear palsy |
| rs1800407 rs1800404 rs4778219 |
OCA2 | squamous cell carcinoma cutaneous squamous cell carcinoma hair color melanoma macula attribute |
| rs10809826 | LURAP1L-AS1 | eye colour measurement |
| rs1126809 | TYR | sunburn suntan squamous cell carcinoma keratinocyte carcinoma basal cell carcinoma |
| rs7118677 | GRM5 | strand of hair color skin pigmentation eye colour measurement |
| rs3795556 | DSTYK | eye colour measurement |
| rs9819158 | SERPINI1 | eye colour measurement |
Göz Renginin Tanımı ve Biyolojik Temeli
Göz rengi, kesin olarak iris rengi olarak adlandırılan, iriste bulunan melanin pigmentinin miktarı ve tipi ile iris stromasının ışık saçma özelliklerinin yanı sıra başlıca belirlenen karmaşık bir poligenik özelliktir.[1] Bu özelliğe katkıda bulunan başlıca pigmentler, kahverengi ve siyah tonları veren eumelanin ile kırmızı ve sarı tonlardan sorumlu feomelanindir; her ikisi de iristeki melanosit adı verilen özelleşmiş hücreler tarafından üretilir.[1] Bu melaninlerin ve iris stromasındaki kolajen liflerinin konsantrasyonu, dağılımı ve yapısal düzenlenmesindeki farklılıklar, mavi ve yeşilden elaya ve kahverengiye kadar değişen geniş göz rengi spektrumunun ortaya çıkmasına topluca yol açar.[11] İris rengi genellikle erken çocukluktan sonra stabil kabul edilse de, çalışmalar bir bireyin yaşam süresi boyunca bazı değişikliklerin meydana gelebileceğini göstermiştir.[12]
İris Renginin Sınıflandırması ve Ölçümü
Göz rengi, sürekli bir ton yelpazesi boyunca var olsa da, genellikle kahverengi, mavi ve ara tonlar gibi geniş fenotipik kategorilere ayrılır.[3] Araştırma ve tanı amaçları için, operasyonel tanımlar sıklıkla kategorik ayrımları içerir; özellikle kahverengi ve mavi iris renklerini ayırt etmek için tahmini modellerin oluşturulduğu genetik çalışmalarda.[3] Bu sınıflandırmaların doğruluğu ve ilişkili genetik belirteçlerin öngörü değeri, tahmini olasılıkların farklı iris fenotipleri arasında ne ölçüde ayrım yapabildiğini gösteren alıcı işletim karakteristik eğrisi altındaki alan (AUC) gibi istatistiksel ölçümler kullanılarak sıklıkla değerlendirilir.[3] Genetik bir bakış açısından, göz rengi kantitatif bir özellik olarak kabul edilir; varyansının önemli kısımları, genom çapında taramalar yoluyla tanımlanan belirli kantitatif özellik lokuslarına (QTL) atfedilebilir.[13]
Genetik Belirleyiciler ve İlişkili Terminoloji
Göz renginin genetik temeli, melanin sentezi ve depolanmasını düzenleyen birden fazla genin karmaşık etkileşimini içerir; bu da onu pigmentasyon genetiği ve kökeni anlamak için önemli bir alan haline getirmektedir.[14] Bu alandaki temel terminoloji pigmentasyon genleri, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ve kantitatif özellik lokuslarını (QTL) içerir. Tanımlanan önemli genetik belirleyiciler arasında HERC2 geni ve OCA2 geni içindeki varyantlar yer almaktadır; HERC2'deki rs916977 ile OCA2'deki rs11855019 ve rs7495174 gibi spesifik SNP'ler, insan iris rengi varyasyonuyla güçlü ilişkiler göstermektedir.[3] Diğer genler arasında ASIP, TPCN2, TYR (Monofenol Monooksijenaz) ve MC1R (Reseptör, Melanositin, Tip 1) de bulunmaktadır ve insan pigmentasyonunun karmaşık genetik mimarisine katkıda bulunmadaki rolleri nedeniyle tanınmaktadır.[9] Bu genetik varyantların tanımlanması ve karakterizasyonu, adli uygulamaları ilerletmek ve insan popülasyon genetiğini anlamak için hayati öneme sahiptir.[14]
Göz Renginin Genetik Mimarisi
İnsan iris rengi, karmaşık, poligenik bir özelliktir; yani birden fazla genin birlikte çalışmasıyla etkilenir.[3] Maviden kahverengiye kadar değişen göz renginin fiziksel görünümü, esas olarak ön iridal stroma içindeki melanin pigmentinin miktarı ve türü tarafından belirlenir.[3] Örneğin, kahverengi irisler, mavi olanlara kıyasla daha fazla melanin pigmenti ve daha fazla melanozom içerir; ancak melanositlerin sayısı benzer kalır.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları ve bağlantı analizleri dahil olmak üzere genetik çalışmalar, baskın olarak kromozom 15q üzerinde yer alan birkaç anahtar genetik belirleyici tanımlamıştır.[3], [13], [15] En önemli genetik faktörler arasında, P geni olarak da bilinen ve kromozom 15q11.2-q12 üzerinde yer alan OCA2 geni yer almaktadır.[3], [5], [16], [17], [18] Bu gen, okülokutanöz albinizm tip II'de rol oynar ve insan iris rengi varyasyonunun geniş spektrumuyla ilişkili çeşitli genetik varyantlara sahiptir.[2], [3], [19], [20] OCA2 geninin intron 1'indeki üç tek nükleotid polimorfizmi (SNP) haplotipinin, insan göz rengi değişkenliğinin önemli bir kısmını açıkladığı gösterilmiştir.[2] Ayrıca, yine kromozom 15 üzerinde bulunan HERC2 geni, iris renginin güçlü bir belirleyicisi olarak tanımlanan belirli bir SNP olan rs916977 ile birlikte önemli bir belirleyici görevi görür.[3] Kanıtlar, örneğin HERC2 rs916977 ile OCA2'nin rs11855019 ve rs6497268 gibi varyantları arasındaki karmaşık gen-gen etkileşimlerinin genel fenotipe katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[3] SLC45A2 (MATP), ASIP, TYRP1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve TPCN2 dahil olmak üzere diğer genler de pigmentasyonla ilişkilendirilmiştir, ancak iris rengi ile olan ilişkileri her zaman tutarlı bir şekilde tekrarlanmamıştır.[3], [4], [9], [19], [21]
Melanin Sentezi ve Hücresel Mekanizmalar
Göz renginin altında yatan temel mekanizma, iris stromasında bulunan melanosit adı verilen özelleşmiş hücreler içinde melaninin üretimi ve dağılımını içerir.[3], [14] Melanin iki ana formda bulunur: daha koyu iris renklerinden sorumlu kahverengi-siyah bir pigment olan ömelanin ve daha açık tonlara katkıda bulunan kırmızı-sarı bir pigment olan feomelanin.[3] Tanımlanan OCA2 ve HERC2 gibi spesifik genler, melanozomlar içinde bu melanin tiplerinin sentezini, taşınmasını ve işlenmesini düzenlemede kritik roller oynar.[3] Örneğin, OCA2 geni, melanozomal pH regülasyonunda ve pigment üretiminde rol oynadığı düşünülen P proteinini kodlar.[16] Bu genlerdeki varyasyonlar, melaninin miktarında, kalitesinde ve paketlenmesinde farklılıklara yol açarak nihai gözlenebilir göz rengi fenotipini belirler.[3]
Gelişimsel ve Dış Etkiler
Göz rengi esas olarak genetik olarak belirlenmiş olsa da, gelişimsel süreçler ve dış faktörlerden de etkilenebilir; ancak bu özellik genellikle erken çocukluktan sonra stabilize olur.[3] Araştırmalar, göz renginin erken çocukluktan sonra değişebileceğini ve irislerdeki melanin içeriğinin yaşla birlikte farklılık gösterebileceğini göstermektedir.[11], [12] Ek olarak, iris pigmentasyonu adrenerjik düzenlemeye tabi olabilir ve bazı ilaçların yan etkisi olarak değişikliklere uğrayabilir.[3] Popülasyon düzeyinde, göz renklerinin dağılımı belirgin coğrafi desenler göstermektedir; örneğin, kahverengi iris rengi küresel olarak yaygınken, mavi ve yeşil gözler ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerde bulunur ve bu durum, tarihsel popülasyon göçlerini ve genetik adaptasyonları yansıtır.[3] Bu geniş desenler, nesiller boyunca etki eden atalara ait ve coğrafi faktörlerin, göz renginin küresel çeşitliliğini şekillendirmek için genetik yatkınlıklarla nasıl etkileşime girdiğini vurgulamaktadır.
Pigmentasyonun Hücresel ve Moleküler Temeli
İnsan iris rengi, irisin en dış tabakası olan ön iridal stromada yer alan melanositlerde bulunan, melanozomlar olarak bilinen özelleşmiş organellerin içinde depolanan melanin pigmentinin miktarı ve tipi tarafından temel olarak belirlenir.[1], [3] Bu melanin iki ana formda bulunur: koyu kahverengi-siyah bir pigment olan ömelanin ve kırmızı-sarı tonlar veren feomelanin.[3] Maviden yeşile kahverengiye uzanan göz renklerinin gözlemlenen spektrumu, bu iki melanin tipinin değişen konsantrasyonları ve oranlarının yanı sıra iris dokusu içindeki ışık saçılma etkilerinden kaynaklanır.
Kahverengi irisler, mavi irislere kıyasla melanin pigmentinin önemli ölçüde daha yüksek bir konsantrasyonunu ve melanozomların daha yüksek bir yoğunluğunu içerir.[1], [3] İlginç bir şekilde, iristeki melanositlerin toplam sayısı, bireylerin göz renklerinden bağımsız olarak genellikle tutarlı kalır; fark, melanositlerin aktivitesinde ve ürettikleri ve depoladıkları melanin miktarında yatmaktadır.[3] Bu hücresel bileşenler ve moleküler pigmentler, insan iris renklerinin çeşitli aralığı için fiziksel temeli kolektif olarak oluşturur.
İris Renginin Genetik Mimarisi
Göz rengi, karmaşık poligenik bir özellik olarak kabul edilir, yani uyum içinde hareket eden birden fazla gen tarafından etkilenir.[3] Önemli bir genetik belirleyici, 15q11.2-q12 kromozomunda yer alan ve uzun zamandır iris rengindeki varyasyonlarla ilişkilendirilmiş olan OCA2 genidir.[3], [13], [15], [17], [19] Daha yakın zamanda, aynı kromozomda OCA2'ye bitişik konumlanmış olan HERC2 geni, insan iris renginin bir başka önemli belirleyicisi olarak tanımlanmıştır.[3] HERC2 içindeki genetik varyantların, OCA2 geninin ekspresyonunu düzenlemede, doğrudan HERC2 geninin kendisi içinde veya OCA2 ile HERC2 arasındaki 11.7 kilobazlık alanda yer alan diziler aracılığıyla önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir.[3] Bu genler içindeki spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) göz rengiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir; örneğin, HERC2'deki belirli bir SNP olan rs916977, maviye karşı kahverengi iris rengi ile anlamlı bir korelasyon göstermektedir; burada C alleli mavi irislerle, T alleli ise kahverengi irislerle ilişkilidir.[3] Ayrıca, OCA2'nin intron 1'indeki üç-SNP'li bir haplotipin insan göz rengi varyasyonunun önemli bir kısmından sorumlu olduğu bulunmuştur.[2] ASIP (Agouti Sinyal Proteini) ve MC1R (Melanokortin 1 Reseptörü) gibi diğer genler de melanin üretim yolları üzerindeki etkileri aracılığıyla, göz rengi dahil olmak üzere, insan pigmentasyonunun daha geniş spektrumuna katkıda bulunur.[2], [9], [21]
Düzenleyici Mekanizmalar ve Biyokimyasal Yollar
İrisin kesin rengi, melanin sentezini ve dağılımını yöneten karmaşık moleküler ve hücresel yolların bir sonucudur. OCA2 geni, melanozomlar içinde uygun pH'ı sürdürmek için kritik olan P proteinini kodlar; bu da melaninin verimli sentezi için temel bir koşuldur.[16] OCA2 fonksiyonundaki, intragenik delesyonlar gibi bozulmaların, gözlerde, deride ve saçta azalmış pigmentasyon ile karakterize edilen okülokutanöz albinizm tip II (OCA2)'ye yol açtığı bilinmektedir.[5] OCA2'nin ötesinde, bir monofenol monooksijenaz olan Tirozinaz (TYR) gibi enzimler, melanin üreten biyokimyasal kaskad için temeldir.[9] MC1R gibi reseptörleri ve ASIP gibi proteinleri içeren sinyal yolları, melanositler tarafından üretilen melaninin tipini ve miktarını modüle eder.[2], [9], [21] Örneğin, ASIP, MC1R sinyalini antagonize ederek eumelanin ve feomelanin üretimi arasındaki geçişi etkileyebilir. TPCN2 (Kalsiyum Kanalları)'nın göz rengindeki kesin rolü karmaşık olsa da, anahtar bir biyomolekül olarak varlığı, pigmentasyon regülasyonuyla ilgili hücresel fonksiyonlara dahil olduğunu düşündürmektedir.[9]
Gelişimsel Stabilite ve Klinik Önem
Göz rengi büyük ölçüde genetik faktörler tarafından belirlense de, genellikle erken çocukluk döneminden sonra stabilize olur ve bir bireyin yaşamının büyük bölümünde sabit kalır.[3] Ancak, adrenerjik düzenleme veya bazı ilaçlar gibi dış faktörlere bağlı olarak bazı değişiklikler meydana gelebilir.[3] Göz renginin genetik temelleri, özellikle vücuttaki pigmentasyonla ilgili daha geniş fizyolojik süreçlerle de bağlantılıdır.
Örneğin, P geni (OCA2'nin başka bir adı) insan göz rengi için kalıtsal bir biyobelirteç görevi görür ve okülokutanöz albinizm tip II gibi durumlarla da ilişkilidir.[5], [20] Ayrıca, MC1R ve OCA2 gibi genler arasındaki etkileşimli etkiler, melanom riski fenotipleriyle ilişkili olarak incelenmiştir; bu da pigmentasyonda rol oynayan genlerin sadece göz renginin ötesindeki sistemik sonuçlarını vurgulamaktadır.[2] Mavi ve yeşil iris renklerinin yaygınlığı, özellikle Avrupa kökenli popülasyonlarda yoğunlaşmıştır; bu da bu özelliğe katkıda bulunan popülasyona özgü genetik varyasyonların altını çizmektedir.[3]
Büyük Ölçekli Genetik Kohortlar ve Metodolojik Yaklaşımlar
Göz rengi üzerine yapılan popülasyon çalışmaları, genetik mimarisini ve yaygınlık modellerini ortaya çıkarmak için büyük kohortları ve çeşitli metodolojileri yaygın olarak kullanmıştır. Kapsamlı bir çalışma, iki farklı Hollanda popülasyonunda üç genom çapında ilişkilendirme (GWA) analizi ve bir genom çapında bağlantı (GWL) analizi kullanmıştır: soy içi üreme gösteren ve izole bir popülasyon olan Erasmus Rucphen Aile (ERF) çalışması ve soy dışı üreme gösteren bir popülasyon olan Rotterdam çalışması.[3] 18. yüzyıla uzanan soy kütüğü kayıtlarına sahip ERF çalışması, bağlantı analizi için 1.292 bireyi içermiştir; Rotterdam çalışması ise 481 bireylik bir örneklemle GWA'ya katkıda bulunmuştur ve sırasıyla 2.217 ve 6.056 bireyden oluşan daha büyük kohortlar doğrulama için kullanılmıştır.[3] Bu çalışmalar, hem küçük etkili yaygın genetik varyantları hem de daha güçlü etkili nadir varyantları tanımlamak üzere tasarlanmış olup, göz rengi varyansının önemli bir yüzdesini açıklayan varyantları saptamak için güçlü güç hesaplamaları göstermiştir.[3] Bu araştırmaları tamamlayıcı olarak, 502 ikiz ailesini içeren bir genom taraması gibi önceki araştırmalar, göz rengi varyasyonunun önemli bir kısmının 15q kromozomunda yer alan bir kantitatif özellik lokusuna (QTL) atfedilebilir olduğunu zaten belirtmişti.[13] Bu büyük ölçekli kohort çalışmaları, özellikle Avrupa popülasyonlarında, iris renginin temel genetik belirleyicilerini tanımlanmasında etkili olmuştur. Hollanda'daki çalışmalar, iris rengi ile HERC2 ve OCA2 genlerindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) arasında güçlü ilişkilendirmeleri doğrulamıştır.[3] Özellikle, HERC2 rs916977 oldukça bilgilendirici bir belirteç olarak ortaya çıkmış, genotipleri iris rengini önemli ölçüde tahmin etmiştir.[3] Ayrıca, bu araştırmalar karmaşık genetik etkileşimleri incelemiş, HERC2 ve OCA2'deki belirli SNP'ler arasında epistazis kanıtlarını ortaya koyarak, bu genlerin birleşik etkilerinin göz pigmentasyonunda gözlenen değişkenliğe katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[3] İyi karakterize edilmiş popülasyonlarda yapılan bu tür ayrıntılı genetik analizler, insan pigmentasyonunun karmaşık poligenik yapısını anlamak için bir temel sağlamaktadır.
Göz Rengindeki Coğrafi ve Soy Temelli Varyasyonlar
Popülasyonlar arası karşılaştırmalar, göz rengi dağılımında, temel genetik allel frekanslarından kaynaklanan önemli coğrafi varyasyonlar ve soy temelli etkiler ortaya koymaktadır. Avrupa popülasyonlarından elde edilen dikkat çekici bir bulgu, HERC2 rs916977 allelinin klinal veya gradyan bazlı dağılımıdır.[3] Mavi iris rengiyle güçlü bir şekilde ilişkili olan C alleli Kuzey Avrupa'da en sık görülürken, kahverengi iris rengiyle bağlantılı olan T alleli Güney Avrupa'da daha yüksek frekanslar göstermektedir.[3] Bu örüntü, 23 Avrupa popülasyonunda yapılan mekansal otokorelasyon analiziyle istatistiksel olarak doğrulanmış ve kıta genelinde güçlü bir genetik gradyanı vurgulamıştır.[3] Soy temelli farklılıklara ilişkin ek bilgiler, mavi iris rengiyle ilişkili olan HERC2 rs916977 CC genotipinin dağılımının karşılaştırılmasından gelmektedir.[3] Bu genotip, ağırlıklı olarak Kuzey ve Batı Avrupa kökenli HapMap Avrupalılarının %73,3'ünde gözlemlenirken, Asya popülasyonlarının sadece %2,2'sinde bulunmuş ve Afrika popülasyonlarında tamamen yoktu.[3] Bu çarpıcı farklılıklar, atalara ait arka planın göz rengi yaygınlığı üzerinde güçlü bir etkisi olduğunu ve HERC2 rs916977 C genotip dağılımının atalara ait Avrupa popülasyonlarında pozitif seleksiyonla şekillenmiş olabileceğini düşündürmektedir.[3] Ancak, bu spesifik belirteçlere ilişkin mevcut bulgular öncelikli olarak Avrupa kökenli bireylerle sınırlı olup, Avrupa dışı popülasyonlarda kahverengi iris rengiyle ilişkilerini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu göstermektedir.[3]
Epidemiyolojik İlişkilendirmeler ve Tahmin Modelleri
Epidemiyolojik çalışmalar, göz rengi için net yaygınlık paternleri oluşturmuş ve genetik belirteçlere dayalı tahmin modellerinin geliştirilmesine yol açmıştır. Rotterdam çalışmasından elde edilen veriler kullanılarak, belirli genotiplere dayalı olarak kahverengi veya mavi iris rengine sahip olma olasılığını tahmin etmek için bir tahmin modeli oluşturulmuştur.[3] Bu model, Rotterdam çalışması içinde dahili olarak ve ERF çalışmasında harici olarak doğrulanmış sağlam bir tahmin değeri göstermiştir; bu iki Hollanda popülasyonu arasındaki iris rengi dağılımı farklılıklarına rağmen.[3] Örneğin, baskın HERC2 rs916977 C alleli için homozigot olan bireylerin kahverengi iris rengi için tahmin edilen olasılığı %10,3 iken, heterozigotlar %63,3 olasılık göstermiş ve taşıyıcı olmayanlar %84,7'ye ulaşmıştır.[3] Bu tahmin modellerinin ayırt edici doğruluğu, alıcı işletim karakteristiği eğrisi altındaki alan (AUC) kullanılarak değerlendirilmiştir; elde edilen değerler, kahverengi veya mavi irise sahip bireyleri ayırt etmede güçlü bir yeteneği işaret etmektedir.[3] Tahmin gücü, HERC2 genotiplerinin OCA2 genotipleriyle, özellikle rs11855019 ve rs7495174 SNP'leriyle birleştirilmesiyle önemli ölçüde artırılmıştır; bu da göz renginin poligenik doğasını daha da vurgulamaktadır.[3] Bu epidemiyolojik ilişkilendirmeler ve tahmin modelleri, adli uygulamalar ve popülasyon düzeyinde insan fenotipik varyasyonunun genetik temelini anlamak için değerli araçlar sunmaktadır.[3]
Evrimsel Kökenler ve Coğrafi Dağılım
İnsan iris rengi kayda değer bir spektrum sergiler; kahverengi, küresel popülasyonların çoğunda gözlemlenen baskın atalara ait renktir. Mavi ve yeşil irisin genetik temelleri, neredeyse yalnızca Avrupa kökenli bireylerde bulunan daha yeni bir evrimsel gelişimi temsil eder.[3] Bu fenotipik farklılaşma, kromozom 15 üzerindeki belirli bir genetik bölgeyle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır; burada HERC2 geni, melanin üretiminde önemli bir belirleyici olan OCA2 geni üzerinde kritik bir düzenleyici etki gösterir.[3] Anahtar bir genetik varyant olan, HERC2 geni içindeki tek nükleotid polimorfizmi rs916977, özellikle mavi iris rengiyle ilişkilidir ve C alleli türemiş bir durumu temsil eder.[3] Bu allelin coğrafi dağılımı, evrimsel seyrine dair ikna edici kanıtlar sunmaktadır; rs916977'in CC genotipi HapMap Avrupa popülasyonlarında (%73,3) oldukça yaygınken, Asya popülasyonlarında (%2,2) önemli ölçüde nadirdir ve Afrika popülasyonlarında ise bulunmamaktadır.[3] Bu belirgin örüntü, HERC2 rs916977'nin C allelinin ve dolayısıyla daha açık iris renklerinin, atalara ait Avrupa popülasyonlarında pozitif seçilime uğrayarak sıklığının artmasına neden olduğunu düşündürmektedir.[3]
Seçici Baskılar ve Adaptif Önem
Avrupa popülasyonlarında çeşitli göz renklerinin ortaya çıkışı ve sürdürülmesi, seçici baskıların karmaşık bir etkileşimine işaret etmektedir. HERC2 rs916977 C alleli üzerindeki pozitif seçilime dair kanıtlar, adaptif bir avantaj olduğunu ima etmekle birlikte, bu avantajın kesin doğası devam eden araştırmaların konusudur.[3] Cazip bir hipotez, frekansa bağlı cinsel seçilimin bir rol oynamış olabileceğini öne sürmektedir; bu durumda daha nadir veya yeni fenotipler, örneğin daha açık göz ve saç renkleri, erken Avrupa gruplarında bir çiftleşme avantajı sağlamış olabilir.[22] Bu tür seçilim dinamikleri, pigmentasyon özelliklerinde gözlenen genetik çeşitliliğe katkıda bulunabilir.
Dahası, göz renginin adaptif önemi izole değildir, aksine sıklıkla pleiotropik etkiler içerir ve onu diğer pigmentasyon özelliklerine ve daha geniş fizyolojik işlevlere bağlar. Örneğin, iris pigmentasyonunda merkezi bir rol oynayan OCA2 geni, melanoma riskiyle ilişkili fenotipleri etkilemede MC1R ile etkileşime girdiği gösterilmiştir.[2] Bu bağlantı, olası evrimsel ödünleşimleri vurgulamaktadır; burada daha açık göz rengi gibi bir özellik, belirli çevresel veya sosyal bağlamlarda seçici bir avantaj sağlarken, diğer sağlık koşullarına karşı artan duyarlılıkla ilişkili olabilir. Bu tür karmaşık ilişkiler, pigmentasyon özelliklerinin çevresel faktörlerle, özellikle de ultraviyole radyasyonun değişen seviyeleriyle olan ko-evrimini vurgulamaktadır.
Genetik Mimari ve Popülasyon Dinamikleri
Göz rengi, iristeki melanin miktarını ve tipini düzenleyen çok sayıda genin kümülatif etkileriyle ortaya çıkan sürekli varyasyonlara sahip poligenik bir özelliğin klasik bir örneğidir.[3] HERC2 ve OCA2'nin birincil rollerinin ötesinde, MC1R, MATP (diğer adıyla SLC45A2), ASIP, TYR (tirozinaz) ve TPCN2 gibi diğer genler de pigmentasyonun önemli genetik belirleyicileri olarak tanımlanmış, topluca insan göz renginin tüm spektrumunu şekillendirmektedir.[3], [9] Bu genler ve düzenleyici elementleri arasındaki karmaşık etkileşimler, özelliğin genetik mimarisini tanımlarken, OCA2-HERC2 loküsü içindeki belirli haplotip, gözlemlenen iris rengi varyasyonunun önemli bir kısmını açıklamaktadır.[2], [3] Popülasyon genetiği fenomenleri, küresel olarak göz rengi allellerinin dağılımını derinden etkilemiştir. Hollanda'daki Erasmus Rucphen Ailesi (ERF) gibi genetik olarak izole edilmiş popülasyonlarda yapılan çalışmalar, artmış bağlantı dengesizliği ve daha yüksek akraba evliliği oranları gibi özellikleri ortaya koymaktadır.[3] Bu koşullar, genetik sürüklenme, kurucu etkileri veya popülasyon darboğazları gibi evrimsel güçlerin allel frekansları üzerindeki etkisini artırarak, benzersiz genetik varyasyon modellerine yol açabilir. Avrupa popülasyonları genelinde göz rengi allellerinin gözlemlenen coğrafi modelleri, insan göz pigmentasyonunun zengin çeşitliliğine katkıda bulunan antik göçler ve sonraki karışım olayları dahil olmak üzere tarihsel demografik süreçleri de yansıtmaktadır.[23]
References
[1] Imesch, P.D., Wallow, I.H., and Albert, D.M. "The color of the human eye: a review of morphologic correlates and of some conditions that affect iridial pigmentation." Surv. Ophthalmol. 41.Suppl 2 (1997): S117–S123.
[2] Duffy, D.L. et al. "A three-single-nucleotide polymorphism haplotype in intron 1 of OCA2 explains most human eye-color variation." Am J Hum Genet, vol. 80, no. 2, 2007, pp. 241-252.
[3] Kayser M, et al. "Three genome-wide association studies and a linkage analysis identify HERC2 as a human iris color gene." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 2, 2008, pp. 411-423.
[4] Graf, J., et al. "Single nucleotide polymorphisms in the MATP gene are associated with normal human pigmentation variation." Hum Mutat, vol. 25, 2005, pp. 278–284.
[5] Spritz, R.A., et al. "Frequent intragenic deletion of the P gene in Tanzanian patients with type II oculocutaneous albinism (OCA2)." Am J Hum Genet, vol. 56, 1995, pp. 1320–1323.
[6] Yang Q, et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 57.
[7] Aulchenko YS, et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 19–31.
[8] Pare G, et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[9] Sulem P, et al. "Genetic determinants of hair, eye and skin pigmentation in Europeans." Nature Genetics, vol. 39, no. 11, 2007, pp. 1386-1392.
[10] Sulem P, et al. "Two newly identified genetic determinants of pigmentation in Europeans." Nature Genetics, vol. 40, no. 6, 2008, pp. 835-837.
[11] Wielgus, A.R., and Sarna, T. "Melanin in human irides of different color and age of donors." Pigment Cell Res, vol. 18, 2005, pp. 140–145.
[12] Bito, L.Z., et al. "Eye color changes past early childhood. The Louisville Twin Study." Arch Ophthalmol, vol. 115, 1997, pp. 659–663.
[13] Zhu G, et al. "A genome scan for eye color in 502 twin families: Most variation is due to a QTL on chromosome 15q." Twin Research, vol. 7, no. 3, 2004, pp. 197-210.
[14] Sturm, R.A., and Frudakis, T.N. "Eye colour: portals into pigmentation genes and ancestry." Trends Genet, vol. 20, 2004, pp. 327–332.
[15] Posthuma, D., et al. "Replicated linkage for eye color on 15q using comparative ratings of sibling pairs." Behav Genet, vol. 36, 2006, pp. 12–17.
[16] Brilliant, M.H. "The mouse p (pink-eyed dilution) and human P genes, oculocutaneous albinism type 2 (OCA2), and melanosomal pH." Pigment Cell Res, vol. 14, 2001, pp. 86–93.
[17] Ramsay, M., Colman, M.A., Stevens, G., Zwane, E., Kromberg, J., Farrall, M., and Jenkins, T. "The tyrosinase-positive oculocutaneous albinism gene maps to chromosome 15q11.2-q12." Am. J. Hum. Genet. 51 (1992): 879–884.
[18] Rinchik, E.M., et al. "A gene for the mouse pink-eyed dilution locus and for human type II oculocutaneous albinism." Nature, vol. 361, 1993, pp. 72–76.
[19] Frudakis, T., et al. "Multilocus OCA2 genotypes specify human iris color." Hum Genet, vol. 122, 2007, pp. 311–326.
[20] Rebbeck, T.R., et al. "P gene as an inherited biomarker of human eye color." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, vol. 11, 2002, pp. 782–784.
[21] Kanetsky, P.A., et al. "A polymorphism in the agouti signaling protein gene is associated with human pigmentation." Am J Hum Genet, vol. 70, 2002, pp. 770–775.
[22] Frost, P. "European hair and eye color. A case of frequency-dependent sexual selection?" Evolution and Human Behavior, vol. 27, no. 6, 2006, pp. 450–6.
[23] Cavalli-Sforza, L.L., P. Menozzi, and A. Piazza. The History and Geography of Human Genes. Princeton University Press, 1994.