Eksfoliasyon Sendromu
Giriş
Eksfoliasyon sendromu (XFS), hücre dışı matrisin sistemik bir bozukluğudur, en belirgin olarak gözde kendini gösterir ve dünya genelinde açık açılı glokomun en yaygın tanımlanabilir nedeni olarak kabul edilmektedir.[1] Bu durum, genellikle psödoeksfoliasyon (PEX) materyali olarak adlandırılan anormal fibriler birikintilerin gözdeki lens ve iris epiteli üzerinde birikmesiyle karakterizedir.[2] Çapraz bağlı, amiloid benzeri fibriler materyal ve glikoproteinlerden oluşan bu birikintiler, diğer organlarda da, özellikle vücuttaki elastik bağ dokusuyla ilişkili olarak bulunabilir.[1]
Biyolojik Temel
Eksfoliasyon sendromunun genetik temelleri önemli bir araştırma alanı olmuştur. 2007 yılında yapılan dönüm noktası niteliğinde bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), LOXL1 genini XFS için birincil yatkınlık lokusu olarak tanımlamıştır.[1], [3] Sonraki çalışmalar, LOXL1 genetik varyantlarının XFS ile ilişkisini tutarlı bir şekilde doğrulamıştır. LOXL1 tarafından kodlanan protein, eksfoliasyon glokomunda gözlemlenen karakteristik lezyonların önemli bir bileşeni olan elastin liflerinin oluşumunda rol oynar.[3] İlginç bir şekilde, araştırmalar, LOXL1 tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) için risk allellerinin etnik gruba bağlı olarak allelik bir tersine dönüş sergileyebileceğini göstermiştir.[1], [2] Bu durum, XFS patogenezinde karmaşık genetik mekanizmaları düşündürmekte ve ek genetik lokuslar için potansiyeli işaret etmektedir.
Daha yakın zamanda, yeni bir lokus olan CACNA1A (rs4926244) ile XFS'ye artan yatkınlık arasında önemli bir ilişki tanımlanmıştır.[1] Bu bulgu, XFS için genom çapında anlamlılığa ulaşan LOXL1 dışındaki ilk genetik lokusu temsil etmektedir. Çalışmalar, CACNA1A ve LOXL1'in XFS patolojisine farklı mekanizmalar aracılığıyla ve göz içinde farklı bölgelerde katkıda bulunabileceğini öne sürmektedir.[1] Ek olarak, Asya popülasyonlarında yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, 15q24.1 lokusundaki TBC1D21 ve PML gibi genlerde dağılım gösteren başka önemli SNP'ler tanımlamıştır.[2]
Klinik Önemi
Eksfoliasyon sendromunun en ciddi komplikasyonu, sekonder açık açılı glokomun bir formu olan eksfoliasyon glokomudur (XFG).[1], [2] Eksfoliasyon materyali ve pigmentin, gözün drenaj sistemi olan trabeküler ağ içinde birikmesi, aköz hümörün dışa akışını engelleyebilir. Bu engel, yüksek göz içi basıncına (IOP) ve buna bağlı glokomatöz optik nöropatiye yol açarak geri dönüşümsüz görme kaybına neden olabilir.[1] XFG, primer açık açılı glokom (POAG) ile kıyaslandığında sıklıkla daha kötü bir prognoz gösterir ve erken evrelerdeki genellikle asemptomatik yapısı nedeniyle tanı anında yüksek GİB ve önemli görme fonksiyonu hasarı ile seyreder.[2]
Sosyal Önem
Glokom, XFG dahil olmak üzere, dünya genelinde geri dönüşümsüz körlüğün önde gelen bir nedenidir.<sup>[3]</sup> XFS'nin açık açılı glokomun en yaygın tanınabilir nedeni olduğu göz önüne alındığında, etiyolojisini anlamak küresel göz sağlığı için kritik öneme sahiptir. XFG'nin prevalansının ilerleyen yaşla birlikte arttığı bilinmektedir. Örneğin, Japonya'da yapılan bir çalışma, XFG'nin 40 yaşın üzerindeki bireylerdeki tüm glokom vakalarının %0,8'ini oluşturduğunu bulmuştur.<sup>[2]</sup> XFS ve XFG'de optik sinir dejenerasyonuna yol açan farklı moleküler yolların araştırılması, görme bozukluğunu hafifletmek ve görmeyi korumak için hedefe yönelik tanı araçları ve terapötik müdahaleler geliştirmek açısından hayati öneme sahiptir.<sup>[2]</sup>
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Eksfoliasyon sendromunun genetiğini araştıran çalışmalar, özellikle örneklem büyüklüğü ve ilişkilendirme sinyallerinin yorumlanması açısından doğasında var olan metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşılaşmıştır. İlk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) genellikle mütevazı büyüklükteki kohortlarla yürütülür; bu durum, hastalık duyarlılığı üzerinde küçük etkiler gösteren genetik varyantları güvenilir bir şekilde tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açabilir.[4], [5] Bu sınırlama, keşif aşamasında şişirilmiş etki büyüklükleri veya yanlış pozitif ilişkilendirmelerin tanımlanması potansiyelini artırarak, daha büyük, bağımsız replikasyon kohortlarında sağlam bir doğrulama ihtiyacının kritik önemini vurgulamaktadır.[4] Bu riskleri azaltmak ve orta düzeydeki etkileri gizleyebilecek aşırı muhafazakar istatistiksel düzeltmelerden kaçınmak için aşamalı çalışma tasarımları kullanılmasına rağmen, eksfoliasyon sendromunun karmaşık genetik mimarisini tam olarak yakalama zorluğu devam etmektedir.[5] Bulguların yorumlanmasını daha da karmaşık hale getiren bir diğer faktör, başlangıçta anlamlı kabul edilen varyantların takip çalışmalarında ilişkilerini sürdüremeyebildiği replikasyon boşluklarının gözlemlenmesidir. Keşif kohortlarında güçlü ilişkilendirmeler gösteren birçok tek nükleotid polimorfizmi (SNP), sonraki replikasyon aşamalarında ya anlamsız ya da marjinal anlamlılıkta bulunmuştur; bu, GWAS'ta yanlış pozitif olasılığını vurgulayan yaygın bir sorundur.[4] Ayrıca, replikasyon genotiplemesini sadece keşif aşamasında tanımlanan varyantlarla sınırlamak gibi çalışma tasarımındaki seçimler, sahte ilişkilendirmeleri azaltmayı amaçlarken, farkında olmadan daha geniş genomik bölgelerin keşfini sınırlayabilir ve potansiyel olarak diğer ilgili genetik katkıları gözden kaçırabilir.[5] Bu istatistiksel ve tasarım hususları, eksfoliasyon sendromu için tanımlanan genetik belirteçlerin geçerliliğini ve klinik uygunluğunu doğru bir şekilde değerlendirmek için çok önemlidir.
Genetik Heterojenite ve Soy Temelli Etkiler
Eksfoliasyon sendromunun genetik olarak anlaşılmasındaki önemli bir sınırlama, kayda değer genetik heterojenite ve soy temelli allelik etkilerin varlığıdır. Önemli bir örnek, eksfoliasyon sendromu için ana risk allelinin, etnik gruba bağlı olarak allelik bir tersine dönüşüm geçirdiğinin gösterildiği LOXL1 genidir.[1], [2], [6] Örneğin, İskandinav popülasyonlarında gözlemlenen LOXL1 risk allelinin, Güney Afrika'daki Siyah bir popülasyonda tersine dönmüş olduğu bulunmuş ve Asya popülasyonlarında özel olarak belirgin risk haplotipi tanımlanmıştır.[2], [6] Bu fenomen, genetik bulguların tüm popülasyonlarda evrensel olarak uygulanamadığını ve genetik çalışmalar tasarlanırken ve yorumlanırken farklı soy temelli geçmişlerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirdiğini göstermektedir.
Bu tür popülasyona özgü genetik varyasyonlar, bulguların genellenmesinde zorluklar ortaya çıkarır ve titizlikle ele alınmazsa ilişkilendirme analizlerini karıştırabilir. Araştırmacılar gizli popülasyon tabakalaşmasını ayarlamak ve karıştırıcı faktörleri minimize etmek için sıklıkla ana bileşen analizini kullansalar da, farklı etnik grupların benzersiz genetik yapıları, belirli varyantların monomorfik olabileceği veya popülasyonlar arasında oldukça değişken frekanslarda bulunabileceği anlamına gelir.[1], [2] Bu değişkenlik, tüm soy temellerinde tek bir varyantın veya haplotipin açıklayıcı gücünü sınırlar ve eksfoliasyon sendromunun küresel genetik mimarisini tam olarak aydınlatmak için kapsamlı, çok etnikli genetik çalışmaların zorunluluğunun altını çizer.
Fenotipik Karmaşıklık ve Çözüme Kavuşturulmamış Etiyoloji
Eksfoliasyon sendromunun (XFS) karmaşık klinik görünümü ve eksfoliasyon glokomuna (XFG) ilerlemesi, genetik araştırmalar için zorluklar oluşturmakta ve hastalığın tam etiyolojisinin henüz tam olarak anlaşılamamış olmasına katkıda bulunmaktadır. Bazı çalışmalar tüm XFS hastalarını tek bir vaka grubunda birleştirse de, eksfoliasyon materyalinin birikmesi, trabeküler ağa verilen hasar ve ardından gelen yüksek göz içi basıncının glokomatöz optik nöropatiye yol açması gibi farklı patolojik süreçler, daha rafine bir fenotipik karakterizasyona ihtiyaç duyulduğunu düşündürmektedir.[1] Klinik olarak tanımlanmış fenotip içindeki heterojenite, hastalığın farklı evrelerine veya belirtilerine özgü genetik sinyalleri potansiyel olarak seyreltilebilir veya gizleyebilir, bu da genetik ilişkilendirme çalışmalarının hassasiyetini etkiler.[5] LOXL1 ve CACNA1A gibi genetik lokusların tanımlanmasında önemli ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, eksfoliasyon sendromunun tam etiyolojik yolu henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. XFS patogenezinin altında yatan karmaşık genetik mekanizmaların kabulü, halihazırda tanımlananların ötesinde ek yatkınlık lokuslarının muhtemelen var olduğunu ve hastalığın "eksik kalıtılabilirlik"ine katkıda bulunduğunu ima etmektedir.[1] Ayrıca, CACNA1A ve LOXL1'in XFS patolojisine farklı mekanizmalarla ve farklı oküler bölgelerde katkıda bulunabileceğinin gözlemlenmesi, çok yönlü bir hastalık sürecine işaret etmektedir.[1] Genetik yatkınlıklar ile karakterize edilmemiş çevresel faktörler veya diğer biyolojik yollar arasındaki etkileşim, eksfoliasyon sendromuna bireysel yatkınlığı tam olarak anlamak için devam eden önemli bir araştırma alanını temsil etmektedir.
Varyantlar
Eksfoliasyon sendromu (XFS), göz dokularında anormal fibriler materyalin birikimiyle karakterize kompleks bir bozukluktur ve bu durum, geri dönüşü olmayan körlüğün önemli bir nedeni olan eksfoliasyon glokomuna yol açabilir. Genetik varyantlar, XFS'e yatkınlıkta kritik bir rol oynamaktadır ve gelişimine anahtar katkıda bulunan birkaç gen tanımlanmıştır. LOXL1 geni (Lizil Oksidaz Benzeri 1), XFS ile ilişkili ana bir genetik lokustur ve XFS'te görülen patolojik birikintilerin birincil bileşeni olan elastin liflerinin oluşumu için gerekli bir enzimi kodlar.[3] Farklı popülasyonlarda yapılan çok sayıda çalışma, LOXL1 genetik varyantlarının XFS ile ilişkisini tutarlı bir şekilde doğrulamıştır; ancak spesifik risk allelleri, incelenen etnik gruba bağlı olarak genellikle bir allelik tersine dönüş gösterir.[1] Örneğin, LOXL1 varyantı rs4886776, özellikle Japon popülasyonlarında XFS ile güçlü bir ilişki sergiler ve popülasyona özgü allelik etkilerle XFS riskini etkilediği bilinen başka bir kodon dışı varyant olan rs1048661 ile yüksek bağlantı dengesizliğindedir.[1] Benzer şekilde, LOXL1'in ekzon 1'indeki kodon dışı bir kodlama SNP'si olan rs3825942, XFS yatkınlığında güçlü bir şekilde rol oynamaktadır ve risk alleli, Kafkasyalılarla karşılaştırıldığında Güney Afrika ve Japon popülasyonları gibi farklı etnik kökenlerde de ters bir etki göstermektedir.[2] Başka bir intronik varyant olan LOXL1 rs893818, Japon genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında oldukça anlamlı bir tek nükleotid polimorfizmi olarak tanımlanmıştır ve bu genin dahil olduğu XFS'nin karmaşık genetik mimarisini daha da vurgulamaktadır.[2] rs2165241 için spesifik detaylar bu bağlamda detaylandırılmamış olsa da, bu, muhtemelen ekstraselüler matris bütünlüğüyle ilgili gen ekspresyonunu veya protein fonksiyonunu etkileyerek eksfoliasyon sendromunun genetik yatkınlığına katkıda bulunan başka bir LOXL1 varyantını temsil eder.[3] LOXL1 ile birlikte 15q24.1 lokusunda yer alan TBC1D21 geni (TBC1 Alanı Aile Üyesi 21), genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla Japon popülasyonunda XFS ve eksfoliasyon glokomu için bir yatkınlık lokusu olarak da tanımlanmıştır.[2] TBC1D21 içindeki varyantlar genellikle birincil LOXL1 varyantlarına kıyasla daha zayıf bir bireysel etki göstermesine rağmen, genel genetik riske katkıda bulunurlar. Özellikle, TBC1D21 rs16958445, ekzon 4'te yer alan ve XFS/XFG ile düşündürücü bir ilişki göstermiş kodon dışı bir varyanttır ve hastalık patogenezindeki potansiyel rolünü göstermektedir.[2] Bu varyant, rs1048661 ve rs3825942 gibi spesifik LOXL1 varyantları ile birleştiğinde, özellikle Asya popülasyonlarında XFS/XFG ile anlamlı bir ilişki göstermiş duyarlı bir haplotip (H6) oluşturur ve bu genetik lokuslar arasında sinerjistik bir etki olduğunu düşündürmektedir.[2] TBC1D21 genel olarak membran trafiği ve hücresel sinyal yollarında yer alır ve varyantları, eksfoliasyon sendromunun karakteristik özelliği olan anormal ekstraselüler matris birikiminde rol oynayan hücresel süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir.
LOXL1 bölgesinin ötesinde, CACNA1A geni (Kalsiyum Voltaj Kapılı Kanal Alt Birimi Alfa1 A), eksfoliasyon sendromu için ayrı ve önemli bir yatkınlık lokusunu temsil eder ve LOXL1 geni dışındaki bu tür ilk keşfi işaretler.[1] CACNA1A, voltaja bağımlı kalsiyum kanallarının bir alt birimini kodlar; bu kanallar, hücre zarları boyunca kalsiyum iyonu taşınımını düzenlemek için kritik öneme sahiptir ve hücresel elektriksel sinyalleşmede temel bir rol oynar.[1] XFS fibrillerinde yüksek kalsiyum konsantrasyonlarının varlığı ve kalsiyumun fibrillin agregatlarını stabilize etmedeki bilinen rolü, kalsiyum kanallarının hastalıktaki biyolojik önemini vurgulamaktadır.[1] CACNA1A varyantı rs4926244, XFS yatkınlığı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve LOXL1 varyantları için gözlemlenen allelik tersine dönüşe benzer şekilde, özellikle Asya popülasyonlarında Avrupa popülasyonlarına kıyasla ters bir ilişki yönü sergiler.[1] Bu varyantın, rs4926244 ve LOXL1 polimorfizmleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir etkileşimin olmamasıyla kanıtlandığı üzere, LOXL1'i içerenlerden farklı biyolojik yollar aracılığıyla XFS riskini etkilediğine inanılmaktadır.[1] İmmünohistokimya çalışmaları ayrıca CACNA1A ve LOXL1'in siliyer cisim epitelyumunda birlikte lokalize olduğunu ancak diğer göz dokularında farklı ekspresyon paternlerine sahip olduğunu göstermektedir; bu da göz içindeki çeşitli anatomik bölgelerde XFS patolojisine ayrı mekanizmaların katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[1]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4886776 rs893818 rs2165241 |
LOXL1 | exfoliation syndrome aortic measurement |
| rs3825942 | LOXL1-AS1, LOXL1 | exfoliation syndrome open-angle glaucoma |
| rs16958445 | TBC1D21 | exfoliation syndrome |
| rs4926244 | CACNA1A | exfoliation syndrome |
Eksfoliasyon Sendromunun Tanımı ve Patofizyolojisi
Eksfoliasyon sendromu (XFS), en belirgin klinik belirtileri göz içinde ortaya çıkan, ekstraselüler matrisi etkileyen yaygın bir bozukluk olarak tam olarak tanımlanır.[1] Bu durum, çapraz bağlı, amiloid benzeri fibrillerden ve glikoproteinlerden oluşan, sıklıkla psödoeksfoliasyon (PEX) materyali olarak adlandırılan anormal fibriller birikintilerin birikimiyle karakterizedir.[1] Bu birikintiler, en belirgin şekilde lens ve iris epiteli gibi göz yapıları üzerinde gözlemlenirken, başka organlarda ve kan damarlarının çevresinde, özellikle elastik bağ dokusu ile ilişkili olarak da bulunabilir; bu da durumun sistemik doğasını gösterir.[1] Gözün trabeküler ağında bu eksfoliasyon materyalinin ve eşlik eden pigmentin birikmesi, aköz hümörün normal drenajını engelleyerek intraoküler basınçta (IOP) artışa ve sonuç olarak glokomatöz optik nöropatiye yol açabilir.[1]
Klinik Sınıflandırma ve İlişkili Durumlar
Eksfoliasyon sendromu, dünya çapında açık açılı glokomun en yaygın tanımlanabilir nedeni olarak kabul edilmektedir.[1] Bilinen en ciddi komplikasyonu, sekonder açık açılı glokom olarak sınıflandırılan eksfoliasyon glokomudur (XFG).[1] XFG, XFS'den gelişir ve tipik olarak, glokomun ana tipi olan primer açık açılı glokoma (POAG) kıyasla daha kötü bir prognozla seyreder.[2] XFG'li hastalar, glokomun sıklıkla asemptomatik doğası nedeniyle, başlangıç tanısı anında sıklıkla yüksek göz içi basıncı ve ciddi görsel fonksiyon hasarı sergilerler.[2] Hastalık, retinal ganglion hücrelerinin ve optik sinir aksonlarının progresif kaybını içerir ve karakteristik görsel alan defektlerine yol açar.[2]
Genetik Duyarlılık ve Moleküler Belirteçler
Genetik çalışmalar, XFS hakkındaki anlayışı önemli ölçüde ilerletmiş ve ana duyarlılık lokuslarını belirlemiştir. LOXL1 (lisil oksidaz benzeri 1) geni, ilk kez 2007 yılında XFS için ana bir duyarlılık lokusu olarak bildirilmiştir.[1] Sonraki araştırmalar, LOXL1 içindeki genetik varyantların XFS ile ilişkisini tutarlı bir şekilde doğrulamıştır; ancak, LOXL1 tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'leri) için ilişkili risk allelinin etnik gruba göre farklılık gösterebildiği allelik tersine dönme fenomeni dikkate değer bir karmaşıklık sunmaktadır.[1] Daha yakın zamanda, bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), CACNA1A (rs4926244)'yı XFS'ye karşı artan duyarlılıkla ilişkili yeni bir genetik lokus olarak tanımlamıştır; bu, LOXL1 dışındaki, genom çapında anlamlılığa ulaşan ilk lokustur.[1] Ek olarak, TBC1D21 ve PML gibi diğer genlerin de XFS/XFG duyarlılığında, özellikle belirli popülasyonlarda, rol oynadığı belirtilmiştir; bu da hastalığın altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.[2]
Oküler Klinik Sunum ve Glokoma İlerleme
Eksfoliasyon sendromu (XFS), esas olarak göz içinde psödoeksfoliasyon (PEX) materyali olarak adlandırılan fibriler birikintilerin anormal birikimiyle karakterize oküler belirtilerle kendini gösterir.[2] Bu karakteristik birikintiler tipik olarak lens ve iris epiteli üzerinde gözlenir ve yarık lamba muayenesi, bunların tanımlanması için birincil tanı aracıdır.[2] Diğer görülebilir belirtiler arasında arka iris üzerinde birikintiler ve iris pigment epitelinde atrofik değişiklik kanıtları yer alır, potansiyel olarak iris dilatörünün atrofisi eşlik edebilir.[1] XFS'nin en ciddi komplikasyonu, retinal ganglion hücreleri ve optik sinir aksonlarının ilerleyici kaybını temsil eden, görsel alan defektlerine yol açan sekonder açık açılı bir glokom olan eksfoliasyon glokomudur (XFG).[2] XFG, erken evrelerinde genellikle asemptomatik seyreder ve başlangıç teşhisi anına kadar yüksek göz içi basıncına (IOP) ve görsel alan defektleri de dahil olmak üzere önemli görsel fonksiyon hasarına yol açar.[2] XFG için tanı kriterleri arasında, açık açılı pupil ve ön lens kapsülü üzerinde eksfoliasyon materyallerinin varlığı, GİB'nin 21 mmHg'yi aşması ve optik sinir görünümüyle tutarlı görsel alan defektleri bulunmaktadır.[2] Bu glokom formu, primer açık açılı glokoma (POAG) kıyasla genellikle daha kötü bir prognoz taşır.[2] XFG'nin prevalansının ilerleyen yaşla birlikte arttığı belirtilmekte olup, hastalığın ilerlemesinde yaşa bağlı bir bileşenin varlığını vurgulamaktadır.[2]
Patolojik Özellikler ve Sistemik İlişkiler
Eksfoliasyon sendromu, hücre dışı matrisi etkileyen, en belirgin şekilde oküler dokularda ortaya çıkan genelleşmiş bir bozukluk olarak anlaşılmaktadır.[1] Karakteristik eksfoliasyon materyali ise çapraz bağlı, amiloid benzeri fibriler materyal ve glikoproteinlerden oluşmaktadır.[1] Göz dışında, bu patolojik materyalin vücudun diğer organlarında kan damarları çevresinde ve elastik bağ dokuları içinde birikim gösterdiği gözlenmiştir, bu da potansiyel bir sistemik tutulumu işaret etmektedir.[1] Işık mikroskopisi gibi histopatolojik değerlendirme yöntemleri, XFS'li ve XFS'siz gözlerden alınan irisleri karşılaştırmak için kullanılır ve sendromla ilişkili tipik birikintileri ve yapısal değişiklikleri ortaya koyar.[1] İmmünlokalizasyon çalışmaları, XFS'li ve kontrol gözlerinin oküler dokularında CACNA1A ve LOXL1 gibi belirli proteinlerin varlığını ve dağılımını belirleyerek moleküler patolojiyi daha da aydınlatmaktadır.[1] Örneğin, CACNA1A immünoreaktivitesi siliyer cismin düz kas dokusunda ve pigmentli ve pigmentsiz siliyer proses epitelinde bulunurken, LOXL1 immünoreaktivitesi esas olarak eksfoliye materyalde ve siliyer proses epitelinde mevcuttur.[1] Bu bulgular, CACNA1A ve LOXL1'in farklı mekanizmalar aracılığıyla ve göz içinde farklı anatomik bölgelerde XFS patolojisine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[1]
Genetik Duyarlılık ve Demografik Değişkenlik
Genetik faktörler, eksfoliasyon sendromuna duyarlılıkta önemli bir rol oynamakta olup, Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) birkaç ana lokus tanımlamıştır.[1], [2] LOXL1 geni, XFS için ana bir duyarlılık lokusu olarak tutarlı bir şekilde tanımlanmıştır.[1], [3] Ancak, belirli LOXL1 tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) için risk allelinin etnik gruba bağlı olarak allelik tersine dönüş sergileyebildiği ilginç bir değişkenlik paterni mevcuttur.[1], [2] Örneğin, LOXL1'deki rs4886776 A-alleli, Japon popülasyonlarında XFS için yüksek bir odds oranı (OR = 9,87) sağlarken, Japon olmayan popülasyonlarda tersine dönmüş koruyucu bir etki (OR = 0,49) göstermektedir.[1] Daha yakın zamanda, CACNA1A lokusu, özellikle rs4926244 varyantı, 1,16'lık bir odds oranı ile XFS için artmış bir risk gösteren yeni bir duyarlılık lokusu olarak tanımlanmıştır.[1] LOXL1 ve CACNA1A'ya ek olarak, 15q24.1 lokusundaki TBC1D21 ve PML gibi diğer genler de, Asya popülasyonlarına özgü olarak tanımlanan eksfoliasyon glokomu için yeni yaygın varyantlar ve duyarlı haplotip'ler ile ilişkilendirilmiştir.[2] Bu genetik heterojenite ve popülasyona özgü risk allel paternleri, XFS ve XFG'ın karmaşık etiyolojisini vurgulamakta, popülasyona özgü genetik çalışmalar ve tanısal değerlendirmeleri gerektirmektedir.
Genetik Yatkınlık ve Ekstraselüler Matriks Disfonksiyonu
Eksfoliasyon sendromu (XFS), ekstraselüler matriksin disfonksiyonunda rol oynayan çeşitli genlerle birlikte, temelde güçlü bir genetik bileşenin etkisi altındadır. LOXL1 geni (Lysyl Oxidase-Like 1), ekson 1'indeki yaygın varyantların XFS ve buna bağlı eksfoliasyon glokomu (XFG) riskini önemli ölçüde artırmasıyla, önemli bir yatkınlık lokusu olarak tanımlanmıştır ,.[2] Genetik yatkınlıklardan moleküler yollara ve doku düzeyindeki değişikliklere kadar, altında yatan biyolojik mekanizmaların anlaşılması, XFS'nin patogenezini ve ilerlemesini kavramak için hayati öneme sahiptir.
Eksfoliasyon Sendromunun Doğası: Sistemik Bir Hücre Dışı Matris Bozukluğu
Eksfoliasyon sendromu, temel olarak, patolojik fibriler materyalin üretimi ve birikimi ile kendini gösteren, hücre dışı matrisin (ECM) yaygın bir bozukluğudur.[1] Oküler belirtileri en belirgin olsa da, çapraz bağlı fibriler bileşenler ve glikoproteinlerden oluşan bu amiloid benzeri materyal gözle sınırlı değildir.[1] Ayrıca, diğer organlardaki kan damarlarının etrafında, özellikle elastik bağ dokusu ile ilişkili olarak birikmiş halde bulunabilir.[1] Bu sistemik tutulum, XFS'nin oküler sağlığın ötesinde potansiyel etkileri olan daha geniş kapsamlı bir bağ dokusu bozukluğu olduğunu vurgulamaktadır.
Genetik Yatkınlık ve Temel Gen Varyantları
Genetik faktörler, eksfoliasyon sendromuna yatkınlıkta önemli bir rol oynamaktadır ve LOXL1 (lisil oksidaz benzeri 1) geni önemli bir lokus olarak tanımlanmıştır.[1], [3] LOXL1 içindeki yaygın dizi varyantları, özellikle ilk ekzonundaki iki kodon dışı tek nükleotid polimorfizmi (SNP), eksfoliasyon glokomu riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[3] Belirli yüksek riskli LOXL1 haplotip leri için homozigot olan bireyler, XFG geliştirme riskinde önemli ölçüde artışla karşılaşabilir.[3] XFS içindeki LOXL1 genetiğinin dikkat çekici bir özelliği, spesifik risk allelinin çeşitli etnik popülasyonlar arasında farklılık gösterebildiği, hatta tersine dönebildiği allelik tersine dönme fenomenidir ve bu durum hastalık gelişiminde karmaşık genetik etkileşimleri göstermektedir.[1], [2], [6] Örneğin, rs4886776'ın A-alleli, Japon popülasyonlarında yüksek risk taşırken, Japon olmayan bireylerde ise riski azaltır.[1] LOXL1'in ötesinde, CACNA1A genine (rs4926244) eşlenen yaygın bir varyant, XFS'ye artmış yatkınlıkla ilişkili yeni bir genetik lokus olarak tanımlanmıştır ve bu, LOXL1 bölgesinin dışında genom çapında anlamlılık düzeyine ulaşan ilk keşfi işaret etmektedir.[1] Bu bulgu, XFS patogenezine katkıda bulunan ek, farklı biyolojik yollara işaret etmektedir.[1] Ayrıca, başka genomik bölgeler de ilişkilendirilmiştir; çalışmalar 15q24.1 lokusunda TBC1D21 ve PML'de genom çapında anlamlı SNP'ler ile CNTNAP2'deki varyantları tanımlayarak XFS yatkınlığı için poligenik bir mimari önermektedir.[2], [7]
Patolojik Birikimin Moleküler ve Hücresel Yolları
LOXL1 geni, bağ dokularının bütünlüğünü ve elastikiyetini korumak için temel süreçler olan elastin ve kollajen liflerinin çapraz bağlanmasında kritik bir enzimi kodlar.[3] Eksfoliasyon sendromunda, işlevsiz LOXL1 aktivitesi veya değişmiş elastin işlenmesinin, hastalığı tanımlayan anormal fibriller materyalin oluşumuna doğrudan katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.[3] LOXL1 proteini için immünoreaktivite, eksfoliye materyalin kendisinde ve siliyer çıkıntıların epitelinde belirgin bir şekilde bulunur; bu da, bu patolojik birikintilerin oluşumunda ve birikiminde doğrudan rolünü vurgulamaktadır.[1] Voltaj bağımlı bir kalsiyum kanalının bir alt birimini kodlayan CACNA1A geni, LOXL1'in fibril oluşumundaki rolünden farklı görünen mekanizmalar aracılığıyla XFS patolojisine katkıda bulunur.[1] CACNA1A proteini, siliyer cismin düz kasları, pigmentli ve pigmentsiz siliyer çıkıntı epiteli, zonüller ve iris yapıları dahil olmak üzere çeşitli oküler dokularda eksprese edilir.[1] CACNA1A ve LOXL1'in siliyer çıkıntı epitelinde birlikte lokalizasyonu gözlemlenmiş olsa da, CACNA1A immünoreaktivitesi, gerçek eksfoliye materyalde büyük ölçüde bulunmamaktadır.[1] Bu durum, CACNA1A'nın oküler dokularda fibril sentezinde doğrudan yer almasa da duyarlılığı modüle eden veya genel hastalık ortamına katkıda bulunan hücresel işlevleri, sinyal yollarını veya düzenleyici ağları etkileyebileceğini düşündürmektedir.[1]
Oküler Belirtiler ve Glokoma İlerleme
Eksfoliasyon sendromunun en zararlı etkileri, karakteristik fibriler materyalin lens, iris epiteli ve diğer intraoküler yapılar üzerinde biriktiği gözde gözlenir.[2] Kritik olarak, bu birikintiler, ilişkili pigment ile birlikte, gözün ön kamarasından aköz hümörü drene etmekten sorumlu özelleşmiş bir doku olan trabeküler ağ içinde birikir.[1] Bu birikim, trabeküler ağı hasarlandırarak, homeostatik işlevini bozar ve aköz hümör çıkışını engeller; bu da sırayla intraoküler basınçta (IOP) önemli ve genellikle sürekli bir yükselmeye yol açar.[1] Sürekli yüksek İOP, artan basıncın optik sinir üzerinde mekanik stres uyguladığı bir durum olan glokomatöz optik nöropati için birincil risk faktörüdür.[1] Bu stres, beyne görsel bilgi iletmek için hayati öneme sahip olan retinal ganglion hücrelerinin ve aksonlarının ilerleyici kaybına yol açar.[2] Nihai sonuç, XFS'nin en ciddi komplikasyonu olarak kabul edilen ve genellikle diğer glokom formlarından daha kötü bir prognoz taşıyan eksfoliasyon glokomunu (XFG) tanımlayan geri dönüşümsüz görme alanı defektleridir.[1], [2] Oküler muayene, arka iris yüzeyinde eksfoliye materyal ve iris pigment epitelinin atrofisi gibi tipik XFS bulgularını ortaya koyar; bu durum potansiyel olarak iris dilatör kasını etkileyebilir.[1]
Ekstraselüler Matriks Disfonksiyonu ve Protein Homeostazı
Eksfoliasyon sendromu (XFS), temel olarak ekstraselüler matriksin (ECM) bir bozukluğudur ve fibriller materyalin anormal birikimi ile karakterizedir. Bu materyal, esas olarak çapraz bağlı, amiloid benzeri fibrillerden ve glikoproteinlerden oluşur.[1] Patojenezinde rol oynayan anahtar bir enzim, ECM içinde kollajen ve elastinin translasyon sonrası modifikasyonu ve çapraz bağlanması için hayati önem taşıyan bir oksidoredüktaz olan Lizil Oksidaz Benzeri 1 (LOXL1)'dir.[3] LOXL1 aktivitesinin veya ekspresyonunun düzensizliği, bağ dokularının biyosentezinde ve yapısal bütünlüğünde değişikliklere yol açarak, patolojik eksfoliasyon materyalinin oluşumuna ve yaygın birikimine katkıda bulunur.[1] Bu mekanizma, normal protein işlenmesinin bozulduğu, hücresel katabolik süreçleri aşan sapkın, çözünmez agregaların üretimiyle sonuçlanan kritik bir metabolik yolak bozukluğunu vurgulamaktadır.
Hücresel Sinyalleşme ve İyon Kanalı Disregülasyonu
ECM yeniden modellenmesinin ötesinde, hücresel sinyalleşme yolları, özellikle iyon kanallarını içerenler, eksfoliasyon sendromunda rol oynamaktadır. Voltaja bağımlı bir kalsiyum kanalının bir alt birimini kodlayan CACNA1A geni, XFS için önemli bir yatkınlık lokusu olarak tanımlanmıştır.[1] CACNA1A için immünoreaktivite, siliyer cismin düz kas dokusunda ve pigmentli ve pigmentsiz siliyer çıkıntı epitelinde gözlenmekte olup, zonüllerde değişken derecede bulunmaktadır.[1] Dikkat çekici bir şekilde, CACNA1A, siliyer çıkıntının pigmentsiz ve pigmentli epiteli içinde LOXL1 ile kolokalize olmaktadır. Bu durum, bu kritik göz dokularında kalsiyum sinyalleşmesi ile ECM metabolizması arasında potansiyel çapraz konuşma veya ortak düzenleyici bağlamlar olduğunu düşündürmektedir.[1] CACNA1A'daki varyantlar bu nedenle kalsiyum homeostazını veya ilgili hücre içi sinyalleşme kaskadlarını bozarak, hücresel strese ve XFS'deki patojenik süreçlere katkıda bulunabilir.
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Varyasyon
Genetik düzenleme, eksfoliasyon sendromuna yatkınlığın başlıca itici gücüdür; zira LOXL1 genindeki varyantlar, Orta Batı Amerika Birleşik Devletleri, Finlandiya, Çin, Orta Avrupa, Hindistan, Japonya, Kafkas Avustralya, Almanya ve İtalya'dan gelenler de dahil olmak üzere çeşitli küresel popülasyonlarda tutarlı bir şekilde başlıca risk faktörleri olarak tanımlanmıştır.[3] LOXL1 genetiğinin karmaşık bir yönü, etnik gruba bağlı olarak risk varyantlarının allelik tersine dönüşümünün bildirilmesidir; bu durum, karmaşık gen-çevre etkileşimlerini veya popülasyona özgü düzenleyici mekanizmaları işaret etmektedir.[1] LOXL1'in ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, CACNA1A'ya eşlenen rs4926244 gibi yaygın bir varyantın yanı sıra, Asya popülasyonlarında 15q24.1 lokusundaki TBC1D21 ve PML genlerindeki varyantlar da dahil olmak üzere ek yatkınlık lokusları ortaya çıkarmıştır.[1] Bu genetik varyasyonlar, muhtemelen gen ekspresyonunu, protein modifikasyonunu veya allosterik kontrolü etkileyerek, ECM bütünlüğü ve hücresel işlev için kritik olan yolların düzensizliğine yol açmaktadır.
Sistem Düzeyinde Patojenez ve Oküler Komplikasyonlar
Eksfoliasyon sendromu, karakteristik amiloid benzeri fibriler materyalin sadece oküler dokularda değil, aynı zamanda kan damarlarının çevresinde ve diğer organlarda da birikmesiyle karakterize, elastik bağ dokuları üzerinde geniş bir etkiyi yansıtan yaygın bir sistemik bozukluktur.[1] Göz içinde, bu eksfoliasyon materyali ve pigmentin trabeküler ağda birikmesi, önemli doku hasarına neden olarak aköz hümörün normal drenajını engeller.[1] Bu bozulmuş dışa akım, glokomatöz optik nöropatiye ilerlemede ve en ciddi komplikasyon olan eksfoliasyon glokomunda (XFG) kritik bir faktör olan yüksek göz içi basıncına (IOP) yol açar.[1] Bozulmuş ECM bütünlüğü, değişmiş hücresel sinyalizasyon ve genetik yatkınlıklar arasındaki etkileşim, düzensizliğin şiddetli oküler morbidite ve primer açık açılı glokomdan daha kötü bir prognoz dahil olmak üzere hastalığın ortaya çıkan özellikleriyle sonuçlandığı karmaşık bir sistem düzeyinde yolak entegrasyonunu göstermektedir.[2]
Tanısal Fayda ve Risk Stratifikasyonu
Biyomikroskop muayenesi ile lens ve iris epiteli gibi oküler yapılar üzerinde eksfoliasyon sendromunun (XFS) karakteristik fibriler birikintilerinin tanımlanması, tanısı için temeldir.[2] Bu klinik gözlem çok önemlidir çünkü XFS, sekonder açık açılı glokomun şiddetli bir şekli olan eksfoliasyon glokomuna (XFG) ilerleyebilir.[2] XFS'nin erken tespiti, glokomun önemli görme hasarı oluşana kadar sıklıkla asemptomatik kalması göz önüne alındığında kritik öneme sahip olan proaktif izlemeye olanak tanır.[2] Genetik test, XFS ve komplikasyonlarını geliştirme riski daha yüksek olan bireyleri tanımlamak için değerli bir araç sağlar. LOXL1 genindeki varyantlar, XFS ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; belirli yüksek riskli haplotip'ler XFG riskini 100 kattan fazla artırmaktadır.[3] Ancak, LOXL1 için spesifik risk allelleri, etnik kökene bağlı olarak allelik tersine çevrilme gösterebilir; bu durum, popülasyona özgü genetik risk değerlendirmesinin gerekliliğini vurgulamaktadır. Örneğin, rs4886776'ın A-alleli Japon popülasyonlarında yüksek risk verirken, Japon olmayan popülasyonlarda koruyucu bir etki gösterir.[1] CACNA1A'daki (rs4926244) yaygın bir varyantın başka bir duyarlılık lokusu olarak son zamanlarda tanımlanması, özellikle LOXL1 ilişkilerinin karmaşık olabileceği popülasyonlarda risk stratifikasyonunu daha da iyileştirmektedir.[1] Asya popülasyonlarında, TBC1D21 ve LOXL1'deki varyantları içeren spesifik bir haplotip tanımlanmış olup, XFS/XFG için daha incelikli bir genetik risk profilini düşündürmektedir.[2]
Hastalık Progresyonu ve Prognostik İmplikasyonlar
Eksfoliasyon glokomu (XFG), XFS'ın önemli bir komplikasyonu olup, primer açık açılı glokomdan (POAG) daha kötü bir prognoz taşıdığı bilinmektedir.[2] XFG'li hastalar, tanı anında sıklıkla anlamlı derecede yükselmiş göz içi basıncı (IOP) ve şiddetli görme alanı hasarı ile başvururlar; bu durum büyük ölçüde glokomun asemptomatik ilerleyişine atfedilebilir.[2] Bu durum, glokomatöz hasarın erken belirtilerini izlemek ve hızla müdahale etmek amacıyla XFS tanısı konmuş bireyler için düzenli oftalmolojik muayenelerin kritik önemini vurgulamaktadır.
Hızlı ilerleme ve ciddi görsel sonuçlar potansiyeli göz önüne alındığında, XFS'li bireylerin periyodik GİB ölçümleri ve görme alanı değerlendirmeleri dahil olmak üzere dikkatli izlem gerektirdiği görülmektedir.[2] XFS'ye karşı belirgin genetik yatkınlık, özellikle de LOXL1 varyantlarıyla ilişkili yüksek popülasyon atfedilebilir risk (%99'un üzerinde), genetik risk bilgisinin bu izleme stratejilerinin yoğunluğunu ve sıklığını etkili bir şekilde yönlendirebileceğini ve kişiselleştirilmiş izlem planlarını mümkün kılabileceğini düşündürmektedir.[3] Ayrıca, LOXL1 (XFG lezyonlarının önemli bir bileşeni olan elastin lifi oluşumunda rol oynar) ve CACNA1A (farklı oküler bölgelerde çeşitli mekanizmalarla XFS patolojisine katkıda bulunabilir) gibi genlerin farklı patolojik rollerini anlamak, hastalık ilerlemesini yavaşlatmayı amaçlayan gelecekteki prognostik belirteçlere ve terapötik hedeflere ışık tutabilir.[3]
İlişkili Durumlar ve Komplikasyonlar
Eksfoliasyon sendromu, sadece izole bir oküler durum olarak değil, aynı zamanda hücre dışı matrisi etkileyen yaygın bir bozukluk olarak, özellikle kan damarları çevresinde olmak üzere, gözün ötesinde çeşitli organlarda karakteristik fibriller birikintilerle birlikte kabul edilmektedir.[1] En belirgin ve klinik olarak anlamlı oküler komplikasyon eksfoliasyon glokomu (XFG) olsa da, sendromun sistemik doğası, daha fazla araştırma gerektirebilecek başka durumlarla potansiyel ilişkileri düşündürmektedir.
XFS'nin birincil ve en ciddi komplikasyonu eksfoliasyon glokomudur; bu durum, trabeküler ağ içinde eksfoliasyon materyali ve pigment birikimi nedeniyle gelişir.[1] Bu birikim, gözden aköz humor drenajını bozarak yüksek göz içi basıncına ve buna bağlı glokomatöz optik nöropatiye neden olur.[1] XFG'in şiddeti, sıklıkla başvuru anında ileri görsel fonksiyon hasarıyla kendini göstererek, geri dönüşü olmayan görme kaybını önlemek için XFS'nin erken teşhisinin ve dikkatli yönetiminin kritik önemini vurgulamaktadır.[2] XFG'ye yol açan farklı moleküler yolların, diğer glokom türlerinden farklı olarak araştırılması, optik sinir dejenerasyonunun çeşitli mekanizmalarını aydınlatmak ve hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek için esastır.[2]
Eksfoliasyon Sendromu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak eksfoliasyon sendromunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynlerimde bu göz problemi var; bende de olacak mı?
Eksfoliasyon sendromunun güçlü bir genetik bileşeni vardır, bu nedenle ebeveynlerinizde varsa, artmış bir yatkınlığınız olabilir. LOXL1 ve CACNA1A gibi genlerdeki varyasyonların riskinizi artırdığı bilinmektedir. Ancak, bu genetik faktörlere sahip olmak, durumu geliştireceğinizi garanti etmez, çünkü başka etkenler de rol oynamaktadır.
2. Yaşlanmak bu göz rahatsızlığına yakalanma olasılığımı artırır mı?
Evet, eksfoliasyon sendromu ve ilişkili glokom geliştirme riski ilerleyen yaşla birlikte önemli ölçüde artar. Çalışmalar, insanların yaşlanmasıyla birlikte bu rahatsızlığın prevalansının arttığını göstermiştir.
3. Asyalıyım; kökenim bu göz sorununa yakalanma riskimi artırıyor mu?
Evet, etnik kökeniniz riskinizi etkileyebilir. Asya popülasyonlarında yapılan araştırmalar, eksfoliasyon sendromu ile ilişkilendirilen TBC1D21 ve PML gibi genlerde belirli genetik varyantlar tanımlamıştır. LOXL1 gibi diğer genler için risk allelleri, kökenine bağlı olarak hatta farklılık gösterebilir veya tersine dönebilir.
4. Eksfoliasyon sendromu gözlerim dışında vücudumu etkiler mi?
Evet, eksfoliasyon sendromu sistemik bir bozukluk olarak kabul edilir, yani tüm vücudunuzu etkileyebilir. Gözde en belirgin olsa da, duruma özgü anormal birikintiler, özellikle elastik bağ dokusunun bulunduğu yerlerde olmak üzere, diğer organlarda da bulunabilir.
5. Bu göz rahatsızlığını önlemek için yapabileceğim bir şey var mı?
Şu anda, eğer buna genetik olarak yatkınsanız, eksfoliasyon sendromunu önlemek için bilinen bir yol bulunmamaktadır. Ancak, komplikasyonlarının, özellikle glokomun, erken teşhisi ve yönetimi çok önemlidir. Düzenli kapsamlı göz muayeneleri, göz sağlığınızı izlemek ve görme yeteneğinizi korumak için en iyi yoldur.
6. Ciddi hale gelene kadar neden sahip olduğumu bilemeyebilirim?
Eksfoliasyon sendromu, özellikle erken evrelerinde, genellikle asemptomatiktir; yani tipik olarak fark edilebilir herhangi bir semptoma neden olmaz. Bu sessiz ilerleme, siz bu duruma sahip olduğunuzu fark etmeden önce, eksfoliasyon glokomundan kaynaklanan yüksek göz içi basıncı ve görme kaybı gibi önemli hasarlara yol açabilir.
7. Bu tip glokom neden primer glokomdan daha kötüdür?
Eksfoliasyon glokomu, primer açık açılı glokoma kıyasla genellikle daha kötü bir prognoza sahiptir. Erken evrelerde sıklıkla asemptomatik olması nedeniyle, teşhis edildiği zamana kadar genellikle daha yüksek göz içi basıncı ve görsel fonksiyonunuzda daha belirgin hasar ile kendini gösterir.
8. Bu göz problemi için risk altında olup olmadığımı görmek için genetik test yaptırmalı mıyım?
Genetik testler, duyarlılığınızı artıran LOXL1 ve CACNA1A gibi genlerdeki varyasyonları belirleyebilir. Ancak, risk faktörleri farklı etnik gruplar arasında değişebildiğinden, bu sonuçları yorumlamak karmaşık olabilir. Genetik testin potansiyel faydalarını ve sınırlılıklarını göz sağlığı uzmanınızla tartışmanız en iyisidir.
9. Genlerim bunun için neden arkadaşımınkilerden farklı çalışıyor gibi görünüyor?
Eksfoliasyon sendromu için genetik risk faktörleri oldukça çeşitlidir ve farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde değişebilir. Örneğin, önemli bir katkıda bulunan LOXL1 geni için ana risk alleli, etnik kökene bağlı olarak bir "allelik tersine dönüş" gösterebilir; yani bir popülasyon için riski artıranın, diğeri için artırmayabileceği anlamına gelir.
10. Bu göz rahatsızlığına yönelik genetik riskimin üstesinden gelebilir miyim?
Genetik, yatkınlığınızda önemli bir rol oynasa da, ekfoliasyon sendromunun kesin ilerleyişi ve şiddeti karmaşıktır ve yalnızca genler tarafından tam olarak belirlenmez. Bir göz sağlığı uzmanı tarafından düzenli takip çok önemlidir. Glokom gibi komplikasyonların erken teşhisi ve tedavisi, genetik yatkınlığınız ne olursa olsun, durumu yönetmek ve görüşünüzü korumak için anahtardır.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Aung T, et al. "A common variant mapping to CACNA1A is associated with susceptibility to exfoliation syndrome." Nat Genet, 2015.
[2] Nakano M, et al. "Novel common variants and susceptible haplotype for exfoliation glaucoma specific to Asian population." Sci Rep, 2014.
[3] Thorleifsson G, et al. "Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibility to exfoliation glaucoma." Science, 2007.
[4] Tsai, F. J., et al. "Identification of novel susceptibility Loci for Kawasaki Disease in a Han Chinese Population by a Genome-Wide Association Study." PLoS One, vol. 6, no. 2, 2011, e17387.
[5] Burgner, D., et al. "A Genome-Wide Association Study Identifies Novel and Functionally Related Susceptibility Loci for Kawasaki Disease." PLoS Genetics, vol. 5, no. 1, 2009, e1000319.
[6] Williams, S. E., et al. "Major LOXL1 risk allele is reversed in exfoliation glaucoma in a black South African population." Molecular Vision, vol. 16, 2010, pp. 705-12.
[7] Krumbiegel, M, et al. "Genome-wide association study with DNA pooling identifies variants at CNTNAP2 associated with pseudoexfoliation syndrome." Eur J Hum Genet, vol. 19, 2011, pp. 186–93.