Etil Tiyosiyanat
Arka Plan
Etil tiyosiyanat, CH₃CH₂SCN molekül formülüne sahip organik bir kimyasal bileşiktir. Bu bileşik, bir etil grubuna bağlı bir tiyosiyanat fonksiyonel grubunun (-SCN) varlığı ile karakterize edilen tiyosiyanatlar sınıfına dahildir.
Biyolojik Temel
Turpgillerde bulunan glukosinolatlardan türeyen genel tiyosiyanat sınıfının biyolojik sistemlerle etkileşime girdiği ve çeşitli metabolik yolları etkileyebildiği bilinirken, etil tiyosiyanatın insan biyolojik süreçlerindeki spesifik genetik ilişkilendirmeleri veya doğrudan rolleri genetik araştırmalarda yaygın olarak belirlenmemiştir. Tiyosiyanatlar belirli enzimler tarafından metabolize edilebilir ve bazı durumlarda, iyot alımını engelleyerek tiroid hormonu sentezi gibi fizyolojik fonksiyonları etkileyebilir.
Klinik Önemi
Etil tiyosiyanatın insan sağlığı ve hastalıklara genetik yatkınlıklar açısından doğrudan klinik önemi, büyük ölçekli genetik araştırmalarda öne çıkan bir çalışma alanı değildir. Ancak, tiyosiyanatlar genel olarak, tükürük ve mide salgıları gibi insan vücut sıvılarındaki varlıkları açısından araştırılmıştır; bu sıvılarda doğal immün yanıtlar ve detoksifikasyon süreçlerine katkıda bulunabilirler.
Sosyal Önem
Etil tiyosiyanat, endüstriyel kimyadaki uygulamalarıyla, organik sentezde bir ara madde ve diğer kimyasal bileşiklerin üretiminde kullanılmasıyla başlıca bilinir. Toplumsal önemi, insan genetik varyasyonu veya karmaşık özellikler üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olmaktan ziyade, bir kimyasal madde olarak endüstriyel kullanımı, elleçlenmesi ve çevresel hususlar etrafında döner.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile yakalanan genetik varyasyon kapsamı, Affymetrix 100K GeneChip gibi kullanılan genotipleme platformları tarafından sınırlanabilir; bu platformlar tüm SNP'lerin eksik kapsanmasını sağlayabilir ve potansiyel olarak nedensel varyantları veya genleri gözden kaçırabilir.[1], [2] Bu sınırlama, belirli aday genlerin kapsamlı bir şekilde incelenmesini de engellemektedir.[1] İmputasyon yöntemleri, eksik genotipleri tahmin etmek ve kapsamı genişletmek için kullanılsa da, bu süreçler allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen tahmini bir hata oranı ortaya çıkarır ve tipik olarak yalnızca yüksek imputasyon kalitesine sahip SNP'ler sonraki analizlere dahil edilir, bu da diğer bilgilendirici varyantların dışlanmasına yol açabilir.[3], [4] Bu çalışmalarda tanımlanan birçok ilişkilendirme, Bonferroni eşiği p < 5x10^-8 gibi titiz çoklu test düzeltmelerinden sonra genom çapında anlamlılığa ulaşmaz ve sonuç olarak hipotez üreten olarak kabul edilir, bağımsız örneklemlerde daha fazla tekrarlama gerektirir.[2] Mütevazı genetik etkileri tespit etme gücü, örneklem büyüklüğü ve gerçekleştirilen kapsamlı istatistiksel test sayısı gibi faktörler tarafından kısıtlanabilir[2] ve bazı orta derecede güçlü ilişkilendirmeler nihayetinde yanlış pozitif bulguları temsil edebilir.[2] Dahası, analitik yöntemlerin seçimi sonuçları önemli ölçüde etkileyebilir; bu durum, farklı istatistiksel yaklaşımlarla (örn. GEE tabanlıya karşı FBAT tabanlı analizler) tanımlanan en iyi SNP'ler arasındaki gözlemlenen örtüşme eksikliği ile kanıtlanmış ve bulguların yorumlanmasını zorlaştırmaktadır.[2] Ek olarak, cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler, çoklu test sorununu ele alsa da, erkeklere veya kadınlara özgü genetik ilişkilendirmeleri tespit edemeyebilir.[1] Monozigotik ikizler gibi akraba bireylerden elde edilen ortalamaların kullanılması, etki büyüklüklerini ve daha geniş popülasyonda açıklanan varyans oranını tahmin ederken dikkatli bir değerlendirme gerektirir.[5]
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Birçok genetik çalışma için önemli bir sınırlama, bu çalışmaların ağırlıklı olarak belirli soylara sahip popülasyonlara, genellikle beyaz Avrupalı kökenli bireylere odaklanmasıdır.[2], [6], [7] Bu özgüllük, genetik mimarilerin ve allel frekanslarının farklılık gösterebileceği diğer etnik gruplara bulguların genellenebilirliğinin büyük ölçüde bilinmez kalması anlamına gelmektedir.[2] Çalışmalar genellikle popülasyon tabakalanmasını açıklamak için temel bileşen analizi ve genomik kontrol gibi yöntemleri kullansa da, bazı bireyler ana atalara ait grupla kümelenmedikleri için yine de dışlanabilir ve kalıntı tabakalanma, minimize edilmiş olsa bile, kalıcı bir endişe kaynağı olabilir.[6], [7] Fenotiplerin karakterizasyonu, özellikle özellikler ekokardiyografik ölçümler için yirmi yıl gibi uzun süreler boyunca ortalama alındığında veya farklı muayenelerde farklı ekipman kullanıldığında önemli sınırlamalar getirebilir.[2] Bu tür bir ortalama alma, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve potansiyel olarak gerçek ilişkileri seyreltebilir; aynı zamanda benzer genetik ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri etkilediği varsayımına dayanır. Bu varsayım doğru olmayabilir ve yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.[2]
Açıklanamayan Kalıtım ve Çevresel Etkiler
Çeşitli özellikler için orta ila güçlü kalıtım kanıtları gözlemlenmesine rağmen, birçok çalışma, genom çapında anlamlılığa ulaşan tek tek SNP'leri tanımlayamamaktadır; bu da genetik varyasyonun önemli bir kısmının incelenen yaygın varyantlarla açıklanamadığını göstermektedir.[2] Bu "kayıp kalıtım", nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler gibi diğer genetik faktörlerin önemli bir rol oynayabileceğini ancak mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışması tasarımları tarafından tam olarak yakalanamadığını düşündürmektedir. Dahası, daha önce bildirilen ilişkilendirmelerin tekrarlanmasında zorluklar, aynı gen içindeki farklı SNP'ler, farklı çalışma popülasyonlarında farklı nedensel varyantlarla güçlü bağlantı dengesizliği içinde olduğunda ortaya çıkabilir ve bu da gerçek altta yatan genetik nedenlerin belirlenmesini karmaşıklaştırmaktadır.[8] Mevcut araştırmalardaki önemli bir bilgi eksikliği, gen-çevre etkileşimlerinin fenotipler üzerindeki genetik etkileri modüle etmedeki bilinen önemlerine rağmen, bu etkileşimlere yönelik sınırlı araştırmadır.[2] Genetik varyantlar, özellikleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir; örneğin, diyetle alınan tuz gibi çevresel faktörler, ACE ve AGTR2 gibi genleri içeren sol ventrikül kütlesi gibi durumlardaki etkilerini önemli ölçüde değiştirebilir.[2] Bu tür analizlerin yokluğu, karmaşık özelliklerin şekillenmesinde genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki tam etkileşimin büyük ölçüde keşfedilmemiş kaldığını ve böylece hastalık etiyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sınırladığını ifade eder.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, etil tiyosiyanat gibi kimyasallara maruz kalma dahil olmak üzere, bir bireyin çevresel faktörlere verdiği fizyolojik yanıtları modüle etmede çok önemli bir rol oynamaktadır. Lipid metabolizması, ksenobiyotik detoksifikasyonu ve inflamatuar yollarda yer alan genlerdeki varyantlar, vücudun bu tür bileşikleri nasıl işlediğini ve bunlara nasıl tepki verdiğini etkileyebilir. Bu genetik farklılıklar, metabolik enzimlerin, taşıyıcı proteinlerin veya immün sinyalizasyonun verimliliğini etkileyebilir; böylece olumsuz etkilere karşı duyarlılığı değiştirebilir veya etil tiyosiyanatın ve yan ürünlerinin metabolik kaderini etkileyebilir.[9] _FADS1_, _MLXIPL_ ve _HMGCR_ gibi lipid ve glikoz metabolizmasıyla ilgili genlerdeki varyasyonlar, metabolik sağlığı ve ksenobiyotiklerle potansiyel etkileşimleri anlamada önemlidir. Örneğin, _FADS1_ geni, önemli sinyal moleküllerinin öncüleri olan eikosatrienoil-CoA ve araşidonil-CoA gibi çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi için kritik bir enzim olan delta-5 desatürazı kodlar. _FADS1_ geni içindeki polimorfizmler, bu enzimin verimliliğini değiştirebilir; böylece delta-5 desatüraz reaksiyonunun modifiye edilmiş substratları ve ürünleri olan spesifik gliserol-fosfatidilkolinler dahil olmak üzere serum metabolit konsantrasyonlarını etkileyebilir.[9] Bu metabolik yollar, hücresel enerji ve membran bütünlüğü için temeldir ve genetik varyantlar tarafından değiştirilmeleri, vücudun çeşitli biyotransformasyonlara uğrayacak bir bileşik olan etil tiyosiyanatı metabolize etme ve ona yanıt verme kapasitesini etkileyebilir. Benzer şekilde, _MLXIPL_ genindeki varyasyon, plazma trigliserit seviyeleriyle ilişkilidir; _HMGCR_'deki yaygın SNP'ler ise ekson 13'ün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL-kolesterol seviyeleriyle bağlantılıdır.[10] Bu lipid düzenleyici genler, genel metabolik homeostaz için hayati öneme sahiptir ve varyantları, vücudun etil tiyosiyanat veya detoksifikasyon ürünlerinin neden olduğu metabolik yükü nasıl yönettiğini dolaylı olarak etkileyebilir.
Detoksifikasyon ve atılım yollarını etkileyen bir diğer önemli gen, ürik asit taşınmasında yer alan kolaylaştırıcı bir glikoz taşıyıcı proteini kodlayan _SLC2A9_'dur. _SLC2A9_'daki varyantlar, serum ürat konsantrasyonu ve ürat atılımının önemli belirleyicileri olarak tanımlanmış olup, gut gibi durumların riskini etkilemektedir.[11] _SLC2A9_'un ürik asit seviyeleri üzerindeki etkisi, belirgin cinsiyete özgü etkiler gösterebilir.[12] Etil tiyosiyanatın bir ksenobiyotik olarak vücuttan metabolize edilmesi ve atılması gerektiği göz önüne alındığında, _SLC2A9_ gibi taşıyıcı genlerdeki genetik varyasyonlar, etil tiyosiyanatın veya metabolitlerinin eliminasyon verimliliğini etkileyebilir. Bu durum, potansiyel olarak vücuttaki yarı ömürlerini, birikimlerini veya boşaltım organları üzerindeki genel yükü etkileyebilir; böylece bir bireyin maruz kalmaya verdiği sistemik yanıtı modüle edebilir.
Kardiyovasküler ve solunum fonksiyonunu etkileyen genlerde de varyantlar bulunmaktadır; bu durum, birçok endüstriyel kimyasalın bu sistemleri etkileyebileceği göz önüne alındığında ilgili olabilir. Örneğin, kalp kasında kalsiyum trafiği için kritik bir gen olan _RYR2_'deki SNP'ler, egzersiz kalp atış hızı yanıtlarıyla ilişkilidir ve egzersize bağlı ventriküler taşiaritmilerde ilişkilendirilmiştir.[2] Benzer şekilde, glikoz alımını ve glikolizi modüle eden bir enzim olan _PRKAG2_, egzersiz sonrası iyileşme sırasında kalp atış hızıyla ilişkili SNP'ler içerir; mutasyonları ise kardiyak hipertrofi ve iletim bozuklukları gibi durumlara yol açar.[2] Dahası, _CHI3L1_ genindeki varyasyon, protein ürününün dolaşımdaki seviyelerinden bağımsız olarak astım riskini ve akciğer fonksiyonunu etkiler.[13] Bu genler, spesifik kardiyovasküler ve solunum fenotiplerine yönelik genetik yatkınlığın altını çizmektedir. Oksidatif stres veya doğrudan toksik etkiler gösterebilen etil tiyosiyanat gibi bileşiklere maruz kalma, bu genetik hassasiyetlerle etkileşime girerek, potansiyel olarak önceden var olan durumları kötüleştirebilir veya indüklenen solunum veya kardiyak yanıtların şiddetini etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| chr12:13721855 | N/A | ethyl thiocyanate measurement |
| chr18:29212364 | N/A | ethyl thiocyanate measurement |
| chr9:99099485 | N/A | ethyl thiocyanate measurement |
| chr20:12917336 | N/A | ethyl thiocyanate measurement |
| chr9:99095772 | N/A | ethyl thiocyanate measurement |
| chr9:99128476 | N/A | ethyl thiocyanate measurement |
| chr12:55721801 | N/A | ethyl thiocyanate measurement |
| chr5:159872536 | N/A | ethyl thiocyanate measurement |
Lipid Metabolizması ve Enerji Homeostazının Moleküler Düzenlenmesi
Hücresel lipid metabolizması, enerji dengesini ve yapısal bütünlüğü korumak için kritik öneme sahip çeşitli enzimler ve yollar içeren karmaşık bir ağdır. Örneğin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimi, kolesterol biyosentezi için temel olan mevalonat yolunda merkezi bir rol oynar.[14] HMGCR'deki genetik varyasyonlar, plazma düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerini etkileyebilir ve bu enzimi hedef alan statin tedavisinin etkinliğini etkileyebilir.[15] Kolesterolün ötesinde, MLXIPL geni, plazma trigliserit konsantrasyonları ile ilişkili bir faktör olarak tanımlanmış olup, daha geniş lipid homeostazındaki rolünü vurgulamaktadır.[10] Ayrıca, delta-5 desatürazı kodlayan FADS1 geni, yağ asidi desatürasyon reaksiyonları için kritik öneme sahiptir ve fosfatidilkolin biyosentezinde öncül olan eikosatrienoil-CoA ve araşidonil-CoA gibi anahtar metabolitlerin üretimini etkiler.[9] Enerji metabolizması, kalp kası gibi dokulardaki glikoz düzenlemesine kadar uzanır. Riyanodin reseptörü (RYR2), kalp kasındaki uyarım-kasılma eşleşmesi sırasında kalsiyum trafiği için temeldir ve kardiyak fonksiyonu etkiler.[2] Ek olarak, glikoz alımını ve glikolizi modüle eden bir enzim olan PRKAG2'deki mutasyonlar, kardiyomiyositlerde glikojen dolu vakuollerle karakterize durumlarla ilişkilidir ve kardiyak hipertrofiye ve iletim sistemi bozukluklarına yol açar.[2] Bu birbiriyle bağlantılı moleküler ve metabolik yollar, hücresel fonksiyon ve sistemik enerji yönetimi için hayati öneme sahiptir.
İmmün Yanıt ve İnflamatuar Sinyalleşme
Vücudun bağışıklık sistemi, özellikle inflamatuar ve alerjik yanıtlarda, karmaşık sinyal yolları ve hücresel etkileşimler içerir. Monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1), monositleri inflamasyon bölgelerine çeken önemli bir kemokin olup, çeşitli immün aracılı süreçlerde rol oynamaktadır.[16] Sentezi ve salgılanması, özellikle alerjik reaksiyonlarda merkezi rol oynayan mast hücreleri üzerindeki IgE için yüksek afiniteli reseptör tarafından uyarılabilir.[17] Bu IgE reseptörlerinin zayıf uyarılması, tercihen alerjiyi teşvik eden lenfokinleri indükleyebilir ve bu da immün sinyalleşmenin karmaşıklığını daha da göstermektedir.[18] Diizosiyanatlar gibi belirli antijenlere maruz kalma, MCP-1 sentezini uyarabilir ve mesleki astım gibi durumlara yol açabilir; bu da antijene özgü immün yanıtlardaki rolünü göstermektedir.[19] c-kit ligandı kök hücre faktörü ve anti-IgE de insan akciğer mast hücrelerinde MCP-1 ekspresyonunu teşvik ederken, monomerik IgE mast hücresi kemokin üretimini artırır; bu yanıt IL-4 ile güçlendirilebilir ve deksametazon ile baskılanabilir.[20] Ek olarak, insan alveolar makrofajları, IgE reseptörleri tarafından aktive edildiğinde, çeşitli kemokinler ve hem proinflamatuar hem de anti-inflamatuar sitokinler üretir, bu da akciğer inflamasyonunu modüle etmedeki rollerinin altını çizmektedir.[21] Serum YKL-40 düzeylerini etkileyen CHI3L1 geni, astım riski ve akciğer fonksiyonu ile de ilişkilidir, bu da genetik faktörleri inflamatuar akciğer hastalıklarına daha da bağlamaktadır.[13]
Biyobelirteç Özellikleri ve Hastalık Üzerindeki Genetik Etkiler
Genetik mekanizmalar, biyobelirteç seviyelerindeki bireysel farklılıkların ve karmaşık hastalıklara yatkınlığın belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli metabolit profilleri ve klinik biyobelirteçler dahil olmak üzere geniş bir özellik yelpazesiyle ilişkilendirilen tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) tanımlamak için güçlü araçlardır.[16] Bu çalışmalar, yaygın genetik varyantların anahtar lipidlerin, karbonhidratların veya amino asitlerin homeostazını etkileyebileceğini göstererek, potansiyel olarak etkilenen metabolik yollar hakkında içgörüler sunmuştur.[9] Örneğin, HMGCR genindeki SNP'ler, belirli ekzonların alternatif eklenmesini (splicing) etkileyerek gen fonksiyonunu ve nihayetinde LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[15] Lipid metabolizmasının ötesinde, SLC2A9 gibi genlerdeki genetik varyasyonun, gut patofizyolojisinde kritik olan serum ürik asit konsantrasyonlarını ve ürik asit atılımını etkilediği belirlenmiştir.[11] Benzer şekilde, alkalen fosfataz ve transaminazlar gibi karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini etkileyen genetik lokuslar, popülasyon tabanlı GWAS aracılığıyla bulunmuştur ve bu enzimlerin düzenlenmesinde genetik bir bileşenin olduğunu düşündürmektedir.[4] Bu genetik belirleyicilerin tanımlanması, bireysel fizyolojik farklılıklara ve hastalık riskine katkıda bulunan altta yatan düzenleyici ağları ve gen ekspresyonu modellerini aydınlatmaya yardımcı olur.
Dokuya Özgü Fonksiyonlar ve Sistemik Sağlık
Biyolojik süreçler genellikle, genel sağlık üzerinde sistemik sonuçlar doğurabilecek dokuya özgü etkilerle kendini gösterir. Örneğin, kardiyovasküler sağlık, lipid profilleri ve inflamatuar belirteçler dahil olmak üzere birçok faktörden etkilenir. Yüksek toplam serum bilirubin, kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkili olarak incelenmiştir.[22] Büyük arter bölgelerindeki subklinik ateroskleroz ve ekokardiyografik boyutlar, kardiyovasküler sağlığın önemli göstergeleridir ve bu özellikler için genetik ilişkilendirmeler araştırılmıştır.[23] Brakial arterlerdeki endotel fonksiyonu ve koşu bandı egzersizine verilen yanıtlar, kardiyovasküler sistem bütünlüğünü daha da yansıtır ve genetik temellere de sahip olabilir.[2] Kardiyovasküler sistemin ötesinde, çeşitli enzimler organ sağlığı için biyobelirteç olarak görev yapar. Serumdaki alkalen fosfataz aktivitesi, glutamik-oksaloasetik transaminaz, glutamik-pirüvik transaminaz ve laktik asit dehidrogenaz gibi, karaciğer ve kas fonksiyonunu değerlendirmek için sıklıkla kullanılan yaygın bir göstergedir.[16] Karboksipeptidaz N, inflamasyonda rol oynayan, sistemik bağışıklık yanıtlarını etkileyen başka bir proteindir.[4] Genetik faktörlerin, moleküler yolların ve farklı doku ve organlardaki hücresel fonksiyonların karmaşık etkileşimi, nihayetinde bir bireyin çeşitli sağlık durumlarına yatkınlığını ve genel fizyolojik durumunu belirler.
References
[1] Yang, Q. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[2] Vasan, R. S. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[3] Willer, C. J., et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, 2008.
[4] Yuan, X., et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, 2008.
[5] Benyamin, B. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet, vol. 84, 2009, pp. 60–65.
[6] Pare, G. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genet, 2008.
[7] Dehghan, A., et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, 2008.
[8] Sabatti, C. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, 2009.
[9] Gieger, Christian, et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[10] Kooner, J. S., et al. "Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides." Nature Genetics, 2008.
[11] Vitart, V., et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nature Genetics, 2008.
[12] Doring, Angela, et al. "SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects." Nature Genetics, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430-436.
[13] Ober, Carole, et al. "Effect of variation in CHI3L1 on serum YKL-40 level, risk of asthma, and lung function." New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 16, 2008, pp. 1682-1691.
[14] Goldstein, J. L., and Brown, M. S. "Regulation of the mevalonate pathway." Nature, vol. 343, 1990, pp. 425–430.
[15] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2008.
[16] Benjamin, Emelia J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007.
[17] Eglite, S., et al. "Synthesis and secretion of monocyte chemotactic protein-1 stimulated by the high affinity receptor for IgE." Journal of Immunology, vol. 170, 2003, pp. 2680-2687.
[18] Gonzalez-Espinosa, C., et al. "Preferential signaling and induction of allergy-promoting lymphokines upon weak stimulation of the high affinity IgE receptor on mast cells." Journal of Experimental Medicine, vol. 197, 2003, pp. 1453-1465.
[19] Malo, J. L., et al. "Changes in specific IgE and IgG and monocyte chemoattractant protein-1 in workers with occupational asthma caused by diisocyanates and removed from exposure." Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 118, 2006, pp. 530-533.
[20] Baghestanian, M., et al. "The c-kit ligand stem cell factor and anti-IgE promote expression of monocyte chemoattractant protein-1 in human lung mast cells." Blood, vol. 90, 1997, pp. 4438-4449.
[21] Gosset, P., et al. "Production of chemokines and proinflammatory and antiinflammatory cytokines by human alveolar macrophages activated by IgE receptors." American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 1999.
[22] Djousse, L., et al. "Total serum bilirubin and risk of cardiovascular disease in the Framingham offspring study." American Journal of Cardiology, vol. 87, 2001, pp. 1196-1200.
[23] O'Donnell, Christopher J., et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S4.