Östrojen Reseptör Pozitif Meme Kanseri
Östrojen reseptör pozitif (ER+) meme kanseri, hücrelerinin yüzeyinde östrojen reseptörlerinin varlığı ile karakterize edilen, meme kanserinin yaygın bir alt tipidir. Bu reseptörler, kanser hücrelerinin büyümesi ve bölünmesi için sinyal verebilen bir hormon olan östrojene bağlanır. Östrojenin bu kanser tipindeki rolünü anlamak, tanı, tedavi ve hasta sonuçları için hayati öneme sahiptir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”ER+ meme kanserinin biyolojik temeli, başlıca ESR1geni tarafından kodlanan östrojen reseptörü alfa olmak üzere, östrojen reseptörü (ER) merkezindedir. ER+ meme kanseri hücrelerinde, bu reseptörler aşırı ifade edilir veya hiperaktiftir. Östrojen bu reseptörlere bağlandığında, hücre çekirdeğine hareket eden ve spesifik DNA dizilerine bağlanarak hücre proliferasyonu, sağkalımı ve farklılaşmasında rol alan genleri aktive eden bir kompleks oluşturur. Bu hormon güdümlü büyüme yolu, ER+ kanserleri büyüme için östrojene bağımlı olmayan diğer alt tiplerden ayıran önemli bir özelliktir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Östrojen reseptörlerinin varlığı, meme kanserinin klinik yönetiminde kritik bir faktördür. ER durumu, biyopsi örnekleri üzerinde immünohistokimya (IHC) ile belirlenir ve güçlü bir prognostik ve prediktif biyobelirteçtir. ER+ meme kanseri olan hastalar, tümörleri genellikle daha az agresif ve belirli tedavilere daha duyarlı olduğu için, ER-negatif kanserleri olanlara göre genellikle daha iyi bir prognoza sahiptir. ER+ meme kanseri için birincil tedavi stratejisi, östrojenin etkilerini bloke etmeyi veya vücuttaki östrojen seviyelerini düşürmeyi amaçlayan endokrin terapiyi içerir. Yaygın endokrin terapiler arasında, östrojenin reseptöre bağlanmasını engelleyen tamoksifen gibi seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERM’ler) ve menopoz sonrası kadınlarda östrojen üretimini önleyen aromataz inhibitörleri (AI’lar) bulunmaktadır. Bu tedaviler nüks riskini önemli ölçüde azaltır ve sağkalım oranlarını iyileştirir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Östrojen reseptör pozitif meme kanseri, yüksek prevalansı – özellikle postmenopozal kadınlar arasında – ve tedavisinin uzun süreli niteliği nedeniyle önemli sosyal öneme sahiptir. ER+ meme kanseri tanısı genellikle uzun süreli endokrin tedavisi gerektirir; bu durum, yan etkiler ve tedaviye uyum zorlukları yoluyla hastanın yaşam kalitesini etkileyebilir. Halk sağlığı girişimleri mamografi taraması yoluyla erken teşhise odaklanırken, hasta savunuculuk grupları etkilenenleri desteklemede ve daha etkili ve daha az toksik tedavilere yönelik araştırmaları finanse etmede hayati bir rol oynamaktadır. Endokrin direncini aşmaya ve yeni terapötik hedefler belirlemeye yönelik süregelen araştırmalar, onkolojide önemli bir odak alanı olmaya devam etmekte, bu hastalığın dünya çapında bireyler ve sağlık sistemleri üzerindeki kalıcı etkisini vurgulamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Östrojen reseptör pozitif meme kanseri için başlangıçtaki genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları saptamak için genellikle sınırlı istatistiksel güce sahiptir; bu da daha büyük veri setlerinin bir araya getirilmesini ve çok aşamalı çalışma tasarımlarının benimsenmesini gerektirir.[1] Çalışmalar arasındaki metodolojik farklılıklar, örneğin değişen genotipleme platformları ve veri filtreleme algoritmaları gibi, tutarsızlıklar yaratabilir ve kurulmuş lokuslar için genel Pdeğerleri benzer görünse bile, önemli ölçüde ilişkili tek nükleotid polimorfizmlerinde (SNP’ler) minimal örtüşmeye katkıda bulunabilir.[2] Ayrıca, “kazananın laneti” olarak bilinen fenomen, başlangıçtaki etki büyüklüklerinin aşırı tahmin edilmesine yol açabilir ve daha doğru ve güvenilir risk tahminleri elde etmek için büyük ölçekli replikasyon kohortlarına duyulan kritik ihtiyacı vurgular.[3]Bu içsel tasarım ve istatistiksel zorluklar, farklı araştırma çabalarında farklı bulgulara yol açabilir ve östrojen reseptör pozitif meme kanseri için tüm duyarlılık lokuslarının kapsamlı bir şekilde tanımlanmasını engelleyebilir. Titiz kalite kontrol önlemlerine ve kapsamlı replikasyon aşamalarına rağmen, SNP seçimi ve analitik stratejilerdeki tercihler, çeşitli araştırma girişimlerinde gözlemlenen önemli ilişkilerin uyumunu yine de etkileyebilir.[2]Sonuç olarak, östrojen reseptör pozitif meme kanserinin eksiksiz genetik mimarisi hakkında kesin sonuçlar çıkarmak, bu çalışmaya özgü varyasyonlar ve istatistiksel yanlılıklar nedeniyle karmaşık hale gelebilir.
Popülasyon Çeşitliliği ve Fenotipik Özgüllük
Section titled “Popülasyon Çeşitliliği ve Fenotipik Özgüllük”Östrojen reseptör pozitif meme kanseri genetiğine ilişkin mevcut anlayıştaki dikkate değer bir sınırlama, GWAS’ın ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmasından kaynaklanmaktadır. Bu demografik yanlılık, tanımlanan genetik risk faktörlerinin genellenebilirliğini kısıtlamaktadır; çünkü farklı popülasyonlar, henüz keşfedilmemiş olabilecek popülasyona özgü lokuslar da dahil olmak üzere, meme kanseri duyarlılık geni mutasyonlarının benzersiz bir spektrumunu barındırabilir.[2] Bazı çalışmaların popülasyon heterojenitesini değerlendirmek ve ayarlamak için yöntemler kullanmasına rağmen, Avrupa dışı kökenlerin yetersiz temsili, farklı küresel popülasyonlarda yeni genetik belirleyicileri ortaya çıkarma yeteneğini sınırlamaktadır.
Dahası, östrojen reseptör pozitif (ER+) tümörlere odaklanılması, klinik olarak ilgili olsa da, ER-negatif veya diğer meme kanseri alt tiplerine özgü genetik manzaranın daha az kapsamlı bir şekilde araştırıldığı anlamına gelmektedir. Bazı çalışmalar ER durumu için ayrı analizler yapmayı denemiş olsa da, genetik varyantların ER+ hastalığına karşı ER- hastalığı üzerindeki kesin etkilerini ayırt etmek istatistiksel olarak zorlayıcı olabilir ve daha da büyük veri setleri gerektirebilir.[3]Araştırma tasarımındaki bu fenotipik özgüllük, farklı meme kanseri alt tiplerinin tam genetik mimarisine ilişkin bir bilgi boşluğuna katkıda bulunmaktadır.
Keşfedilmemiş Lokuslar ve Karmaşık Etiyoloji
Section titled “Keşfedilmemiş Lokuslar ve Karmaşık Etiyoloji”GWAS’taki ilerlemelere rağmen, mevcut çalışmalar, allel başına çok küçük bir etki büyüklüğü—odds oranları 1,1 veya daha az olanlar gibi—sağlayan tüm yaygın genetik lokusları veya büyük kohortlarda bile düşük minör allel frekanslarına sahip olanları tanımlamak için genellikle istatistiksel güce sahip değildir.[1]Bu içsel sınırlama, östrojen reseptörü pozitif meme kanseri için genetik yatkınlık lokuslarının önemli bir kısmının muhtemelen keşfedilmemiş kaldığını ve “eksik kalıtım” fenomenine önemli ölçüde katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[1]Sonuç olarak, östrojen reseptörü pozitif meme kanserine yönelik tam genetik yatkınlığa dair mevcut anlayış hala eksiktir.
Dahası, tanımlanmış genetik varyantlar ile çeşitli çevresel veya yaşam tarzı faktörleri arasındaki karmaşık etkileşim, karmaşık gen-çevre etkileşimleriyle birlikte, bu genetik ilişkilendirme çalışmalarında sıklıkla tam olarak aydınlatılamamaktadır. Bu göz ardı etme, östrojen reseptörü pozitif meme kanserinin etiyolojisine dair bütünsel bir anlayışı kısıtlamaktadır; zira çevresel karıştırıcı faktörler ve genetik yatkınlıklarla olan sinerjistik etkileri, hastalık riskini tam olarak karakterize etmek için daha derinlemesine araştırma gerektiren çok önemli unsurlardır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, östrojen reseptör pozitif (ER+) meme kanseri de dahil olmak üzere çeşitli hastalıklara bir bireyin yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Sıklıkla tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) olarak bilinen bu varyantlar, gen fonksiyonunu, ekspresyonunu veya protein aktivitesini değiştirebilir, böylece kanser gelişimi ve ilerlemesi için kritik olan biyolojik yolları etkileyebilir. Bu tür birden fazla genetik faktörün etkileşimi, meme kanseri riskinin karmaşık yapısına katkıda bulunur.
FTOgeni, başlıca obezite ve metabolik özelliklerle güçlü ilişkisiyle bilinen, ER+ meme kanseri riski için de önem taşımaktadır. Obezite, bu tip meme kanseri için önemli bir risk faktörüdür veFTO içindeki yaygın varyant rs1421085 , daha yüksek vücut kitle indeksi (BMI) ve artmış yağ kütlesi ile ilişkilidir.[4]Bu varyantın, adipogenezi düzenleyen yakındaki genlerin ekspresyonunu etkilediğine ve nihayetinde östrojen bağımlı bir şekilde tümör büyümesini teşvik edebilen metabolik yolları etkilediğine inanılmaktadır. Benzer şekilde, bir transkripsiyon faktörü olanTOX3geni, özellikle ER+ alt tipleri için meme kanseri riskiyle sürekli olarak ilişkilendirilmiştir.TOX3’teki rs8051542 ve rs45512493 gibi varyantlar, ER+ meme kanseri için tanımlanan en sağlam genetik risk faktörleri arasındadır ve bu kanserin patolojisinin merkezinde yer alan östrojen sinyalini ve hücresel yanıtları etkilemektedir.[5] Bu varyantlar, TOX3 ekspresyonunu veya fonksiyonunu değiştirebilir, böylece meme hücrelerinin östrojene duyarlılığını modüle ederek hücre proliferasyonunu ve sağkalımını etkileyebilir.
TP53geni, temel bir tümör baskılayıcıdır ve sıklıkla “genomun koruyucusu” olarak anılır; DNA hasarına yanıt olarak hücre döngüsü duraklamasını veya programlı hücre ölümünü başlatarak kanser önlenmesinde kritik bir rol oynar. BirçokTP53 mutasyonu doğrudan patojenik olsa da, 3’ çevrilmemiş bölgesindeki (UTR) rs78378222 varyantı, gen regülasyonunu ince bir şekilde etkileyebilir, potansiyel olarak p53 proteininin stabilitesini veya translasyon verimliliğini etkileyerek kanser riskine katkıda bulunabilir. Butirofilin ailesinin bir parçası olanBTN2A1 geni, immün yanıtlarda ve hücre yüzeyi etkileşimlerinde rol oynar; rs13195402 gibi varyasyonlar, immün sürveyansı veya hücreler arası iletişimi değiştirerek potansiyel olarak ER+ meme kanserindeki tümör mikroçevresini etkileyebilir.[4] Ek olarak, bir çözünen taşıyıcı protein olan SLC17A3, çeşitli molekülleri hücre zarları boyunca taşımada rol oynar ve değişmiş besin taşınımı, kanser metabolizmasının bir özelliğidir.rs13198474 varyantı, bu taşıma süreçlerinin verimliliğini değiştirebilir, dolaylı olarak çoğalan ER+ meme kanseri hücrelerinin metabolik taleplerini destekleyebilir.[5] Diğer varyantlar, psödogenler, uzun kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) ve transkripsiyon faktörleri üzerindeki etkiler dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla genetik yatkınlığa katkıda bulunur. İlişkili varyant rs13195636 ile birlikte psödogenler HNRNPA1P1 ve CD83P1, protein kodlayan karşılıkları olan HNRNPA1 ve CD83’ün ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyebilir. HNRNPA1 RNA işlenmesinde, CD83 ise immün hücre regülasyonunda rol oynar; her iki yol da kanserle ilgilidir. LINC02929 ( rs10995201 ve rs7907439 varyantları ile) ve LINC03003 (rs9257566 varyantı ile) gibi uzun intergenik kodlamayan RNA’lar, gen ekspresyon regülasyonundaki rolleriyle giderek daha fazla tanınmaktadır; düzenleyici proteinler için iskele, rehber veya yem görevi görerek, bunların disregülasyonu ER+ meme kanseri de dahil olmak üzere çeşitli kanserlerde sıklıkla gözlenmektedir.[4] ZSCAN12 geni, gen ekspresyonunu düzenleyen bir çinko parmak transkripsiyon faktörünü kodlar ve varyantı rs67981811 , hücre proliferasyonunu ve farklılaşmasını etkileyerek onkojeneze katkıda bulunabilir. Ayrıca, MRPS30 (bir mitokondriyal ribozomal protein) ve HCN1 (bir iyon kanalı) arasındaki intergenik bir bölgede yer alan rs10035564 varyantı, bu genlerden birinin veya her ikisinin ekspresyonunu kontrol eden düzenleyici elementleri etkileyebilir, potansiyel olarak mitokondriyal fonksiyonu veya hücresel uyarılabilirliği etkileyebilir; ki bunlar ER+ meme kanserinde sıklıkla değişen süreçlerdir.[5]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs13195636 | HNRNPA1P1 - CD83P1 | Inguinal hernia schizophrenia, breast carcinoma schizophrenia, estrogen-receptor positive breast cancer trait in response to thiazide, glucose measurement metabolite measurement, diet measurement |
| rs67981811 | ZSCAN12 | schizophrenia, breast carcinoma schizophrenia, estrogen-receptor positive breast cancer coffee consumption measurement, major depressive disorder major depressive disorder attention deficit hyperactivity disorder, bipolar disorder, autism spectrum disorder, schizophrenia, major depressive disorder |
| rs10995201 rs7907439 | LINC02929 | estrogen-receptor negative breast cancer breast carcinoma chronotype measurement, estrogen-receptor positive breast cancer breast cancer, chronotype measurement |
| rs9257566 | LINC03003 | schizophrenia, estrogen-receptor positive breast cancer schizophrenia streptococcus seropositivity taste liking measurement age at onset, Myopia |
| rs13195402 | BTN2A1 | Inguinal hernia schizophrenia, breast carcinoma schizophrenia, estrogen-receptor positive breast cancer bipolar disorder bipolar disorder, Crohn’s disease |
| rs1421085 | FTO | body mass index obesity energy intake pulse pressure measurement lean body mass |
| rs8051542 rs45512493 | TOX3 | luminal A breast carcinoma breast cancer, chronotype measurement chronotype measurement, estrogen-receptor positive breast cancer |
| rs78378222 | TP53 | basal cell carcinoma diastolic blood pressure pulse pressure measurement keratinocyte carcinoma central nervous system cancer, glioblastoma multiforme |
| rs10035564 | MRPS30 - HCN1 | schizophrenia, estrogen-receptor positive breast cancer schizophrenia |
| rs13198474 | SLC17A3 | schizophrenia, breast carcinoma schizophrenia, estrogen-receptor positive breast cancer neuroimaging measurement breast carcinoma schizophrenia |
Östrojen Reseptör Pozitif Meme Kanserini Tanımlama
Section titled “Östrojen Reseptör Pozitif Meme Kanserini Tanımlama”Östrojen reseptör pozitif (ER+) meme kanseri, tümör hücreleri üzerinde östrojen reseptörlerinin bulunmasıyla kesin olarak tanımlanır; bu özellik, tümörün büyümesinin östrojen tarafından uyarıldığını gösterir. Bu özellik, östrojen yollarını hedef alan hormon tedavilerine yanıt verme olasılığı yüksek tümörleri ayırt ettiği için meme kanserini sınıflandırmada kritik öneme sahiptir. Östrojen sinyal iletiminin anahtar düzenleyicisi olan östrojen reseptör alfa (ERα)‘yı kodlamada rol oynayan birincil genESR1’dir.[6]Bir cinsiyet hormonu olan östrojen, meme kanserinin etiyolojisinde merkezi bir rol oynar ve yüksek seviyeleri artmış bir riskle ilişkilidir.[6]
Tanı Kriterleri ve Sınıflandırma Sistemleri
Section titled “Tanı Kriterleri ve Sınıflandırma Sistemleri”Östrojen reseptör pozitif meme kanseri için tanı kriterleri, genellikle primer tümör üzerinde gerçekleştirilen ER durumunun değerlendirilmesine dayanır.[3] Bu değerlendirme, meme kanserini belirgin alt tiplere ayırır: ER-pozitif (ER+) ve ER-negatif (ER-).[1] ER durumunun operasyonel tanımı, hem klinik uygulama hem de araştırma için hayati öneme sahiptir; bu, genellikle tek serbestlik dereceli bir trend testi gibi istatistiksel yöntemler kullanılarak bu gruplar arasında ayrı analizler ve karşılaştırmalar yapılmasına olanak tanır.[1]Bu tür sınıflandırmalar, hastalık heterojenitesini anlamak ve tedavi stratejilerine rehberlik etmek için temeldir.
ER Pozitifliğinin Klinik ve Genetik Bağlamı
Section titled “ER Pozitifliğinin Klinik ve Genetik Bağlamı”Meme kanserinin ER-pozitif olarak sınıflandırılması, kendine özgü biyolojik ve etiyolojik özelliklere sahip bir alt tipi tanımladığı için önemli klinik ve bilimsel çıkarımlar taşır. Çalışmalar, ER+ ve ER- meme kanseri arasındaki genetik ilişkilendirmelerdeki farklılıkları incelemiş, risk tahminlerindeki varyasyonları değerlendirmek için özel analizler yapmıştır.[3]Örneğin, 2q35 ve 16q12 kromozomlarındaki yaygın genetik varyantların, özellikle östrojen reseptörü-pozitif meme kanserine yatkınlık sağladığı tespit edilmiştir.[7]Bu durum, ER durumunun, erken başlangıçlı, sporadik postmenopozal veya ailesel meme kanseri gibi çeşitli sunumları kapsayan, farklı genetik yatkınlıklar ve klinik sonuçlardan etkilenebilecek meme kanseri alt gruplarını belirleyebileceğini vurgulamaktadır.[8]
Östrojen Reseptör Pozitif Meme Kanserinin Nedenleri
Section titled “Östrojen Reseptör Pozitif Meme Kanserinin Nedenleri”Tümör hücrelerinde östrojen reseptörlerinin bulunmasıyla karakterize edilen östrojen reseptör pozitif (ER+) meme kanseri, genetik yatkınlıklar, hormonal faktörler ve bunların etkileşimlerinin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir. Araştırmalar, bu spesifik meme kanseri alt tipinin gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunan çok sayıda faktör belirlemiştir.
Kalıtsal Genetik Yatkınlık
Section titled “Kalıtsal Genetik Yatkınlık”Genetik faktörler, bir bireyin ER+ meme kanserine yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır; bu faktörler hem yüksek penetranslı Mendelyen formları hem de daha yaygın poligenik risk varyantlarını kapsamaktadır. Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkili spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlamıştır ve bunlardan bazıları ER+ hastalığı için özel bir önem taşımaktadır. Örneğin, östrojen reseptörü α’yı kodlayanESR1 geninin yukarı akışında yer alan 6q25.1 lokusundaki rs2046210 varyant alleli, meme kanseri riskinin artmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[6]Bu ilişki, östrojen sinyal yollarının ER+ karsinogenezdeki merkezi rolünü vurgulamaktadır.
ESR1’in ötesinde, diğer yaygın varyantlar da ER+ meme kanseri yatkınlığı ile ilişkilendirilmiştir. 2q35 ve 16q12 kromozomlarındaki lokuslar, ER+ meme kanserine yatkınlık sağladığı şeklinde tanımlanmıştır.[7] Ek olarak, RAD51L1 geninin yakınında 1p11.2 (rs11249433 ) ve 14q24.1 (rs999737 ) bölgelerinde yeni risk allelleri bulunmuştur ve rs11249433 ile olan ilişki ER+ hastalığında belirgin şekilde daha güçlüdür.[1] RAD51L1gen ürünü homolog rekombinasyonda görev almaktadır ve lokusu, Li-Fraumeni sendromlu soyağaçlarında gözlemlenmiştir; bu da kalıtsal kanser sendromlarına potansiyel bir katkı düşündürmektedir.[1]Diğer yatkınlık lokusları, sporadik postmenopozal meme kanseri ile ilişkili olanFGFR2 gibi genlerde ve 3p24 ile 17q23.2 kromozomlarında da keşfedilmiştir.[3], [9]Bu bulgular, ER+ meme kanseri için kalıtsal riskin büyük bir kısmının altında yatan poligenik bir mimariye işaret etmektedir.
Hormonal ve Yaşla İlişkili Etkiler
Section titled “Hormonal ve Yaşla İlişkili Etkiler”Hormonal ortam, özellikle östrojen seviyeleri, ER+ meme kanserinin etiyolojisinde kritik bir itici güçtür ve etkisi yaş ve menopozal durumla yakından ilişkilidir. Östrojen, östrojen reseptörlerine bağlanarak ER+ meme kanseri hücreleri için bir büyüme faktörü görevi görür, böylece hücre proliferasyonunu ve hayatta kalmasını uyarır. Yüksek östrojen seviyeleri, birden fazla prospektif çalışmada meme kanseri riskinin artmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir[6], hormonal maruziyetin hastalık gelişimindeki doğrudan etkisini vurgulamaktadır.
Yaş, diğer önemli bir faktördür; ER+ meme kanseri riski yaşla birlikte, özellikle menopoz sonrası kadınlarda artmaktadır. Araştırmalar,rs2046210 gibi belirli genetik varyantların meme kanseri riskiyle ilişkisinin, menopoz öncesi kadınlara kıyasla menopoz sonrası kadınlarda daha güçlü olduğunu göstermiştir.[6]Bu gözlem, menopoz sonrası ortaya çıkan hormonal ortamdaki değişikliklerin, farklı östrojen üretimi ve metabolizma paternleri dahil olmak üzere, genetik risk faktörlerinin penetransını modüle edebileceğini ve yaşlı kadınlarda ER+ meme kanserinin genel olarak daha yüksek insidansına katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[1]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Düzenleyici Mekanizmalar”ER+ meme kanserinin gelişimi, sıklıkla bir bireyin genetik yatkınlığı ile hormonal çevresi arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanır. Genetik varyantlar, vücudun östrojeni nasıl işlediğini veya ona nasıl yanıt verdiğini etkileyerek kanser riskini değiştirebilir. Örneğin, postmenopozal kadınlardars2046210 ’ın meme kanseri riski ile daha güçlü ilişkisi, genetik yatkınlığın postmenopozal hormonal ortam bağlamında güçlendiği veya daha belirgin hale geldiği bir etkileşimi işaret etmektedir.[6]Ayrıca, bazı genetik lokuslar etkilerini gen ekspresyonunun düzenlenmesi veya hücrelerin hormonlara verdiği yanıtlar aracılığıyla gösterebilir. Meme kanseri riski ile ilişkili bir gen olanFGFR2’nin intron 2’sindeki varyantlar, yüksek korunmuşluğa sahip bir bölgede ve çeşitli olası transkripsiyon faktörü bağlanma bölgeleri (bunlar arasında olası bir östrojen reseptörü bağlanma bölgesine hemen bitişik olan bir tane de bulunmaktadır) içermektedir.[8] Bu durum, bu genetik varyasyonların FGFR2’nin ekspresyonunu değiştirerek veya FGFR2sinyal yollarının östrojenle yönlendirilen mekanizmalarla nasıl etkileşime girdiğini modifiye ederek meme kanseri riskini etkileyebileceğini düşündürmektedir; bu da ER+ meme kanserinin patogenezinde genetik yapı ile hormonal çevre arasında doğrudan bir etkileşimi ortaya koymaktadır.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Östrojen reseptör pozitif (ER-pozitif) meme kanseri, kanser hücrelerinin yüzeyinde östrojen reseptörlerinin bulunmasıyla karakterize edilen, meme malignitelerinin önemli bir alt kümesini temsil eder. Bu reseptörler, önemli bir cinsiyet hormonu olan östrojene yanıt olarak kanser hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını sağlar. Bu meme kanseri tipinin altında yatan karmaşık biyolojik mekanizmaları anlamak, genetik yatkınlıkları, hormonal sinyal yollarını ve kontrolsüz hücre büyümesini ve doku bozulmasını tetikleyen hücresel süreçleri keşfetmeyi içerir.
Östrojen Sinyallemesi ve Östrojen Reseptörü Alfa (ESR1)
Section titled “Östrojen Sinyallemesi ve Östrojen Reseptörü Alfa (ESR1)”Östrojen reseptörü pozitif meme kanserinin merkezinde östrojen hormonu ve onun birincil reseptörü, Östrojen Reseptörü alfa (ERα) bulunmaktadır.ESR1 geni, östrojenin hücreler içindeki sinyal transdüksiyonuna aracılık eden kritik bir protein olan ERα’yı kodlar.[6]Östrojen, güçlü bir sinyal molekülü olarak işlev görerek ERα’ya bağlanır ve normal meme dokusunda tipik olarak hücre büyümesini ve farklılaşmasını teşvik eden bir moleküler olaylar zincirini tetikler. Ancak, ER-pozitif meme kanserinde bu yolak düzensiz hale gelir ve artmış östrojen seviyeleri, sürekli olarak artmış hastalık riskiyle ilişkilendirilir.[6] ESR1geninin yukarı akışında 6q25.1 bölgesinde yer alan tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs2046210 gibi genetik varyasyonlar, artmış meme kanseri riskiyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir; bu da genetik faktörlerin bu kritik reseptörün ve sinyal yolağının regülasyonunu etkileyebileceğini düşündürmektedir.[6]
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar”Genetik yatkınlık, östrojen reseptör pozitif meme kanserinin gelişiminde önemli bir rol oynamakta olup, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla çok sayıda yatkınlık lokusu tanımlanmıştır.ESR1 yakınındaki rs2046210 varyantının ötesinde, FGFR2genindeki alleller ve 2q35, 16q12 ve 5p12 kromozomlarındaki lokuslar dahil olmak üzere diğer yaygın varyantlar, ER-pozitif hastalık riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[9] Dahası, 1. kromozomdaki rs11249433 gibi spesifik SNP’ler, ER-pozitif meme kanseri ile daha güçlü bir ilişki göstermekte ve hastalığın genetik heterojenliğini vurgulamaktadır.[1] İlgi çekici başka bir lokus, RAD51L1 geninin yakınında yer alan 14. kromozomdaki rs999737 ’dir ve bu da ER-pozitif hastalık ile ilişki olduğuna dair bazı kanıtlar göstermektedir.[1] RAD51L1 gen ürünü, önemli bir DNA onarım yolu olan homolog rekombinasyon için kritik bir protein olan RAD51ile etkileşime girer; bu da DNA onarım mekanizmalarını etkileyen genetik varyasyonların meme kanseri yatkınlığına katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[1] Bu genetik varyasyonların varlığı, gen ekspresyonu paternlerini veya protein fonksiyonunu etkileyerek bir bireyin riskini modüle edebilir.
Karsinogenezin Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları
Section titled “Karsinogenezin Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları”Kanserin karakteristik özelliği olan kontrolsüz proliferasyon, normal hücresel fonksiyonlardaki ve düzenleyici ağlardaki bozulmalardan kaynaklanır. Östrojen reseptör pozitif meme kanserinde, östrojen-ERα sinyal yolunun anormal aktivasyonu, sürekli hücre döngüsü ilerlemesine ve azalmış apoptoza yol açan birincil bir faktördür. Doğrudan hormonal sinyallemenin ötesinde, genomun bütünlüğü, DNA onarım yolları dahil olmak üzere karmaşık düzenleyici ağlar tarafından sürdürülür. Örneğin, ürünü homolog rekombinasyonda rol oynayan veRAD51 ile etkileşime giren RAD51L1 geni, DNA’daki çift zincirli kırıkların onarımı için çok önemlidir.[1] Bu tür onarım mekanizmalarındaki düzensizlik, potansiyel olarak RAD51L1yakınındaki genetik varyantlar gibi faktörlerden etkilenerek, genomik instabiliteye yol açabilir; bu da kanser ilerlemesinin bir ayırt edici özelliğidir. Ek olarak,ESR1 ve PLEKHG1, MTHFD1L, AKAP12, ZBTB2, RMND1, C6orf211, C6orf97, C6orf98, SYNE1 ve NANOGP11 gibi diğer genleri içeren 6q25.1 lokusu, çeşitli hücresel fonksiyonları ve metabolik süreçleri etkileyerek meme kanserinin gelişimine toplu olarak katkıda bulunabilecek birden fazla genetik elementin bulunduğu karmaşık bir bölgeyi temsil etmektedir.[6]
Hormonal Ortam ve Hastalık Progresyonu
Section titled “Hormonal Ortam ve Hastalık Progresyonu”Sistemik hormonal ortam, özellikle menopoz durumuyla ilişkili olarak, östrojen reseptör pozitif meme kanserinin riski ve özelliklerini önemli ölçüde etkiler. Araştırmalar,rs2046210 gibi belirli genetik varyantlar ile meme kanseri riski arasındaki ilişkinin, premenopozal kadınlara kıyasla postmenopozal kadınlarda belirgin şekilde daha güçlü olduğunu göstermektedir.[6]Bu gözlem, değişen östrojen seviyelerinin ve yaşlanmayla birlikte ortaya çıkan metabolik süreçlerin, hastalık duyarlılığı ve progresyonu üzerindeki derin etkisini vurgulamaktadır. Büyük kohortlarda incelenen meme kanseri vakalarının çoğu sıklıkla postmenopozal kadınlar arasında olup, bu demografik duyarlılığı daha da vurgulamaktadır.[1]Bu durum, genetik yatkınlıklar ve bir kadının yaşamı boyunca süren hormonal dalgalanmalar arasındaki dinamik etkileşimi dikkate almanın önemini vurgulamaktadır; zira bu faktörler, östrojen reseptör pozitif meme kanserinin gelişimini ve klinik sunumunu yönlendiren genel patofizyolojik süreçlere katkıda bulunur. Meme kanseri ilişkilerinin, ER durumu dahil olmak üzere, klinik ve patolojik özelliklere göre çeşitli duyarlılık lokuslarıyla gösterdiği heterojenite, hastalığı anlama ve tedavi etmeye yönelik kişiselleştirilmiş yaklaşımlara duyulan ihtiyacı daha da vurgulamaktadır.[10]
Kanserlerde Reseptör Tirozin Kinaz Sinyalleşmesi
Section titled “Kanserlerde Reseptör Tirozin Kinaz Sinyalleşmesi”ErbB proteinlerinin ekspresyonu, insan prostatı da dahil olmak üzere çeşitli dokularda gözlemlenmiştir.[11] Bu proteinler, farklı insan kanserlerinde hücre büyümesi, farklılaşması ve sağkalımında kritik roller oynayan bir reseptör tirozin kinaz ailesidir. Bunların aktivasyonu genellikle ligand bağlanmasını içerir; bu da reseptör dimerizasyonuna ve ardından hücre içi tirozin kalıntılarının otofosforilasyonuna yol açar. Bu fosforilasyon olayı, çeşitli adaptör proteinler için bir kenetlenme bölgesi görevi görerek, hücre içinde büyüme ve sağkalım sinyallerini yayan çeşitli hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır.
Somatik Mutasyonlar ve Yolak Disregülasyonu
Section titled “Somatik Mutasyonlar ve Yolak Disregülasyonu”İnsan kanserlerinde ERBB4’ün kinaz domaini içindeki somatik mutasyonlar tanımlanmıştır.[11] Bu tür mutasyonlar, reseptörün konstitütif aktivasyonuna yol açarak normal hücresel düzenlemeyi bozabilir ve kontrolsüz proliferasyonu tetikleyebilir. Bu sinyal yollarının disregülasyonu, aşırı ekspresyon veya aktive edici mutasyonlar yoluyla olsun, çeşitli malignitelerin gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunabilir. Bu değişiklikler, aşağı akış sinyal bileşenlerini değiştirerek ve anormal hücre davranışını teşvik ederek hücrenin terapötik müdahalelere yanıtını etkileyebilir.
Östrojen Reseptör Pozitif Meme Kanserinde Farmakogenetik
Section titled “Östrojen Reseptör Pozitif Meme Kanserinde Farmakogenetik”Farmakogenetik, bir bireyin genetik yapısının ilaçlara verdiği yanıtı; etkinliği ve advers reaksiyonları da dahil olmak üzere nasıl etkilediğini araştırır. Östrojen reseptör pozitif (ER+) meme kanserinde, germ hattı genetik varyasyonlarının anlaşılması, hastalık yatkınlığı ve prognoz hakkında içgörüler sağlayabilir; ayrıca ilaç hedefi fonksiyonunu veya tedaviye genel hücresel yanıtı etkileyerek potansiyel olarak terapötik kararlara rehberlik edebilir.
Östrojen Reseptör Sinyalizasyonu ve Terapötik Yanıt Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Östrojen Reseptör Sinyalizasyonu ve Terapötik Yanıt Üzerindeki Genetik Etkiler”Östrojen sinyal yollarının merkezinde yer alan genlerdeki, özellikle östrojen reseptör alfa (ESR1) genindeki polimorfizmler, endokrin tedavilerin etkinliğini etkileyebilir. ESR1geni, östrojen sinyal iletiminin anahtar düzenleyicisi ve ER+ meme kanserinde birincil terapötik hedef olan östrojen reseptör alfayı (ERα) kodlar.ESR1 geninin 6q25.1 konumunda, yukarı akışında yer alan rs2046210 adlı tek nükleotid polimorfizmi (SNP), meme kanseri için önemli bir yatkınlık lokusu olarak tanımlanmıştır ve postmenopozal kadınlarda daha güçlü bir ilişki gözlenmiştir.[6] rs2046210 bir risk varyantı olsa da, ESR1 veya düzenleyici bölgelerindeki diğer genetik varyasyonlar ERα ekspresyon seviyelerini, reseptör bağlanma afinitesini veya aşağı akış sinyalizasyonunu potansiyel olarak değiştirebilir, böylece hastaların tamoksifen veya aromataz inhibitörleri gibi ilaçlara nasıl yanıt verdiğini etkileyebilir.
ESR1’in ötesinde, büyüme faktörü sinyalizasyonunda yer alan FGFR2 gibi diğer reseptör genlerindeki varyantlar da farmakodinamik çıkarımlara sahip olabilir. FGFR2geni, bir tirozin kinaz reseptörünü kodlar ve intron 2’sindeki SNP’ler, sporadik postmenopozal meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[9] FGFR2’nin bazı kanserlerde amplifiye olduğu ve/veya aşırı eksprese edildiği bilinmektedir, bu da hastalığın ilerlemesindeki rolünü düşündürmektedir.[9] FGFR2fonksiyonunu veya ekspresyonunu etkileyen genetik varyasyonlar, ER+ meme kanseri hücrelerinin reseptör tirozin kinaz aktivitesini modüle eden hedefe yönelik tedavilere duyarlılığını değiştirebilir, bu da endokrin tedavi ile birlikte kombinasyon tedavilerinin seçimi veya etkinliğini potansiyel olarak etkileyebilir.
DNA Onarım Yolu Varyantları ve Terapötik Sonuç
Section titled “DNA Onarım Yolu Varyantları ve Terapötik Sonuç”DNA onarım yollarındaki genetik varyasyonlar, kanser hücrelerinin bazı kemoterapiler de dahil olmak üzere DNA’ya zarar veren ajanlara yanıt verme şeklini önemli ölçüde etkileyebilir. 14q24.1 konumunda yer alanRAD51L1 geni, kritik bir DNA onarım mekanizması olan homolog rekombinasyonun anahtar reaksiyonlarını katalize eden RAD51 gen ürünü ile doğrudan etkileşen beş paralogdan biridir.[1] RAD51L1’in intron 12’sinde yer alan bir SNP olan rs999737 , bir meme kanseri risk alleli olarak tanımlanmıştır.[1] Ayrıca, RAD51’in kendi 5’UTR’sindeki bir polimorfizm, zararlı BRCA2 mutasyonları olan kadınlarda tedavi sonucunun genetik bir modifikatörü olarak tanınmıştır.[1] RAD51 ve RAD51L1gibi DNA onarım genlerindeki bu varyasyonlar, kanser hücreleri içindeki DNA onarım süreçlerinin verimliliğini değiştirebilir. Bu tür farmakodinamik etkiler, ER+ meme kanserinin DNA’ya zarar veren kemoterapilere veya homolog rekombinasyon eksiklikleri olan tümörlerde özellikle etkili olan PARP inhibitörleri gibi hedefe yönelik ajanlara hassasiyetini etkileyebilir. Bu genetik modifikatörleri anlamak, hangi ER+ meme kanseri hastalarının belirli kemoterapötik rejimlerden daha fazla fayda sağlayabileceğini veya farklı advers reaksiyon profilleri yaşayabileceğini, özellikle de eşlik edenBRCA mutasyonları bağlamında, tahmin etmeye yardımcı olabilir.
Kişiselleştirilmiş Reçeteleme İçin Genetik Yatkınlığın Bağlamlandırılması
Section titled “Kişiselleştirilmiş Reçeteleme İçin Genetik Yatkınlığın Bağlamlandırılması”Meme kanseri için çeşitli genetik yatkınlık lokuslarının, özellikle östrojen reseptörü durumuna göre farklı etkilere sahip olanların tanımlanması, ER+ meme kanseri heterojenitesinin daha incelikli bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır. Örneğin, 2q35 ve 16q12 kromozomlarındaki belirli yaygın varyantların özellikle ER-pozitif meme kanserine yatkınlık kazandırdığı bulunmuştur.[7] 1p11.2’deki rs11249433 ve 3p24 ile 17q23.2’deki lokuslar gibi diğer risk allelleri de genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla tanımlanmıştır.[1]Öncelikle risk ile ilişkili olsalar da, bu genetik varyantlar ER+ tümörlerinin intrinsik biyolojik özelliklerini etkileyebilir, potansiyel olarak hastalık progresyonunu veya standart tedavilere karşı ince yanıtları etkileyebilir.
ER-pozitif ve ER-negatif meme kanseri arasındaki genetik etkileri ayırt etme yeteneği, farmakogenetik değerlendirmelerde ER durumunun önemini vurgulamaktadır.[1]Bu genetik yatkınlıklar hakkındaki bilgilerin klinik pratiğe entegrasyonu, gelecekte ER+ meme kanseri için hasta stratifikasyonunu iyileştirebilir. Bu durum, daha kişiselleştirilmiş reçeteleme stratejilerine yol açabilir; bu da klinisyenlerin, modifiye edilmiş tedavi yaklaşımlarından, spesifik ilaç seçimlerinden veya terapötik etkinlik ve advers reaksiyonlar için özel izlemeden fayda görebilecek hasta alt gruplarını potansiyel olarak belirlemesine olanak tanıyarak, kanser tedavisinde daha bireyselleştirilmiş bir yaklaşıma doğru ilerlemeyi sağlayabilir.
Östrojen Reseptör Pozitif Meme Kanseri Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Östrojen Reseptör Pozitif Meme Kanseri Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak östrojen reseptör pozitif meme kanserinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annemde ER+ meme kanseri varsa, ben de yakalanır mıyım?
Section titled “1. Annemde ER+ meme kanseri varsa, ben de yakalanır mıyım?”Genetik faktörlerin meme kanserinde rol oynaması nedeniyle riskiniz aile öyküsünden etkilenebilir. Ancak, kesin genetik bağlantılar karmaşıktır ve çoğu ER+ meme kanseri yalnızca kalıtsal değildir. Pek çok faktör, aile öyküsü olsa bile hastalığı geliştirip geliştirmeyeceğinizi belirler.
2. Kökenim, ER+ meme kanserine yakalanma olasılığımın daha yüksek olduğu anlamına mı geliyor?
Section titled “2. Kökenim, ER+ meme kanserine yakalanma olasılığımın daha yüksek olduğu anlamına mı geliyor?”Evet, etnik kökeniniz riski anlamada rol oynayabilir. Genetik risk faktörleri üzerine yapılan araştırmaların çoğu, tarihsel olarak Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır. Bu, diğer popülasyonlardaki benzersiz riskleri veya koruyucu genetik faktörleri henüz tam olarak anlamamış olabileceğimiz anlamına gelir.
3. ER+ meme kanseri ilacımı neden bu kadar uzun süre almam gerekiyor?
Section titled “3. ER+ meme kanseri ilacımı neden bu kadar uzun süre almam gerekiyor?”ER+ meme kanseri için endokrin tedavi, östrojenin etkilerini sürekli olarak bloke ederek veya seviyelerini azaltarak etki ettiği için genellikle uzun süreli uygulanır. Bu sürekli etki, kanser hücrelerinin büyümesini engellemek için hayati öneme sahiptir ve zamanla kanserin nüksetme riskini önemli ölçüde azaltır.
4. Sağlıklı alışkanlıklar, aile öyküm olsa bile, ER+ meme kanseri riskimi azaltabilir mi?
Section titled “4. Sağlıklı alışkanlıklar, aile öyküm olsa bile, ER+ meme kanseri riskimi azaltabilir mi?”Genetik faktörler riskinize kesinlikle katkıda bulunsa da, tablonun tamamı çevresel ve yaşam tarzı faktörleriyle karmaşık bir etkileşimi içerir. Araştırmalar hala bu gen-çevre etkileşimlerini incelemektedir. Ancak, sağlıklı alışkanlıkları sürdürmek genel sağlık için her zaman faydalıdır ve hastalık riskini etkileyebilir.
5. Ailemde bile neden bazı kadınlar ER+ meme kanseri olurken diğerleri olmaz?
Section titled “5. Ailemde bile neden bazı kadınlar ER+ meme kanseri olurken diğerleri olmaz?”Bu değişkenlik, yakın aile üyeleri arasında bile farklılık gösterebilen kalıtsal genetik yatkınlıkların ve çevresel maruziyetlerdeki veya yaşam tarzı seçimlerindeki bireysel farklılıkların birleşiminden kaynaklanabilir. Küçük etkileri olan birçok genetik yatkınlık faktörü muhtemelen keşfedilmemiş kalmakta ve bu farklılıklara katkıda bulunmaktadır.
6. Hormon haplarım ER+ meme kanseri riskimi artırabilir mi?
Section titled “6. Hormon haplarım ER+ meme kanseri riskimi artırabilir mi?”ER+ meme kanseri hücreleri, östrojene yanıt olarak büyümeleriyle karakterizedir. Makale, vücudun doğal östrojeni ve belirli endokrin tedavilere odaklanmasına rağmen, östrojen seviyelerinizi artıran herhangi bir dış hormon, bu hormon güdümlü büyüme yolunu potansiyel olarak etkileyebilir.
7. Meme kanseri olursam, ER+ genel olarak daha iyi bir tip midir?
Section titled “7. Meme kanseri olursam, ER+ genel olarak daha iyi bir tip midir?”Evet, genel olarak, ER+ meme kanseri, ER-negatif kanserlere kıyasla genellikle daha iyi bir prognoza sahiptir. Bunun nedeni, ER+ tümörlerin sıklıkla daha az agresif olması ve östrojenin etkilerini bloke eden hedefe yönelik endokrin tedavilere çok iyi yanıt verme eğiliminde olmasıdır.
8. Bir genetik test bana ER+ meme kanseri için kişisel riskimi söyleyebilir mi?
Section titled “8. Bir genetik test bana ER+ meme kanseri için kişisel riskimi söyleyebilir mi?”Genetik çalışmalar sürekli olarak risk faktörleri tanımlamaktadır, ancak mevcut testler kişisel riskinizi tam olarak belirlemeyebilir. Çok küçük etkilere sahip veya düşük frekanslı birçok yaygın genetik varyant hala keşfedilmektedir ve karmaşık gen-çevre etkileşimleri de önemli bir rol oynamaktadır.
9. Postmenopozal olmak ER pozitif meme kanserine yakalanma olasılığımı artırır mı?
Section titled “9. Postmenopozal olmak ER pozitif meme kanserine yakalanma olasılığımı artırır mı?”Evet, ER pozitif meme kanseri, postmenopozal kadınlar arasında belirgin bir şekilde yaygındır. Bu demografik özellik, östrojenin bu alt tipteki rolünün önemini vurgulamakta ve gelişimini ile tedavisini anlamayı bu yaş grubu için özellikle önemli hale getirmektedir.
10. ER+ meme kanseri genetiği hakkındaki farklı çalışmalar neden bazen çelişir?
Section titled “10. ER+ meme kanseri genetiği hakkındaki farklı çalışmalar neden bazen çelişir?”Farklı araştırma çalışmaları, genetik verilerin nasıl toplandığı ve analiz edildiğindeki metodolojik farklılıklar ile istatistiksel güçteki varyasyonlar dahil olmak üzere çeşitli faktörler nedeniyle farklı sonuçlar gösterebilir. Erken bulgular bazen genetik etkileri abartabilir; bu nedenle, doğru sonuçlar için geniş ölçekli replikasyon çalışmaları kritik öneme sahiptir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Thomas, G. et al. “A multistage genome-wide association study in breast cancer identifies two new risk alleles at 1p11.2 and 14q24.1 (RAD51L1).”Nat Genet, 2009.
[2] Gold, B. et al. “Genome-wide association study provides evidence for a breast cancer risk locus at 6q22.33.”Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, no. 10, 11 Mar. 2008, pp. 3871-6.
[3] Ahmed, S. et al. “Newly discovered breast cancer susceptibility loci on 3p24 and 17q23.2.”Nat Genet, 2009.
[4] Igl W et al. Modeling of environmental effects in genome-wide association studies identifies SLC2A2 and HP as novel loci influencing serum cholesterol levels. PLoS Genet. PMID: 20066028
[5] Reiner AP et al. Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein. Am J Hum Genet. PMID: 18439552
[6] Zheng, W. et al. “Genome-wide association study identifies a new breast cancer susceptibility locus at 6q25.1.”Nat Genet, 2009.
[7] Stacey, S. N. et al. “Common variants on chromosomes 2q35 and 16q12 confer susceptibility to estrogen receptor-positive breast cancer.”Nat Genet, 2007.
[8] Easton, D. F. et al. “Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci.”Nature, 2007.
[9] Hunter, D. J. et al. “A genome-wide association study identifies alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer.”Nat Genet, 2007.
[10] Garcia-Closas, M. et al. (2008). Heterogeneity of breast cancer associations with five susceptibility loci by clinical and pathological characteristics.PLoS Genet, 4(4), e1000054.
[11] Murabito, JM et al. “A genome-wide association study of breast and prostate cancer in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007, 8(Suppl 1):S6.