Esterlenmiş Stigmasterol

Giriş

Arka Plan

Esterlenmiş stigmasterol, doğal olarak bulunan bir bitki sterolü (fitosterol) olan stigmasterolün, bir yağ asidi molekülü eklenerek kimyasal olarak modifiye edilmiş halidir. Stigmasterol, bitkisel yağlar, baklagiller ve kuruyemişler gibi çeşitli bitkisel gıdalarda yaygın olarak bulunur. Esterifikasyon süreci, stigmasterolün stabilitesini ve çözünürlüğünü artırmak için sıklıkla kullanılır ve bu sayede takviye edilmiş gıdalara ve besin takviyelerine dahil edilmesini kolaylaştırır.

Biyolojik Temel

Tüketildiğinde, esterlenmiş stigmasterol tipik olarak sindirim sisteminde hidrolize edilerek serbest stigmasterol salar. Stigmasterolün birincil biyolojik mekanizması, ince bağırsakta kolesterol ile emilim için rekabet etme yeteneğini içerir. Benzer kimyasal yapıları nedeniyle, stigmasterol gibi bitki sterolleri, kolesterolün bağırsak hücrelerine alımı için gerekli olan karışık misellerden kolesterolü yerinden edebilir. Bu rekabetçi inhibisyon, hem besinsel hem de biliyer kolesterolün kan dolaşımına emilimini önemli ölçüde azaltarak, vücuttan kolesterol atılımının artmasına yol açar.

Klinik Önemi

Bitkisel sterollerin kolesterol düzeylerini düşürme kapasitesi, özellikle hiperkolesterolemi yönetiminde önemli klinik öneme sahiptir. Esterifiye stigmasterolün zenginleştirilmiş gıdalar veya takviyeler aracılığıyla düzenli diyetle alımının, genellikle “kötü” kolesterol olarak adlandırılan düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol düzeylerini azalttığı gösterilmiştir. Daha düşük LDL kolesterol düzeylerini sürdürmek, ateroskleroz ve kalp krizi ile felç dahil olmak üzere ilişkili kardiyovasküler hastalıkların riskini azaltmak için anahtar bir stratejidir.

Sosyal Önem

Esterlenmiş stigmasterol, kardiyovasküler sağlığa odaklanan halk sağlığı girişimlerinde önemli bir rol oynamaktadır. Belirli margarinler, yoğurtlar ve portakal suları gibi fonksiyonel gıdaların yanı sıra çeşitli besin takviyelerinde de sıkça kullanılan bir bileşendir. Bu ürünler, tüketicilere kolesterol seviyelerini proaktif olarak yönetmeleri için farmakolojik olmayan, beslenme temelli bir seçenek sunmaktadır. Bitki sterol esterleri ile zenginleştirilmiş gıdaların yaygın bulunabilirliği, daha sağlıklı yaşam tarzlarını teşvik etme ve kronik hastalıkların küresel yükünü azaltma yönündeki daha geniş çaplı çabalara katkıda bulunmaktadır.

Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenlik

Esterifiye stigmasterol düzeylerini etkileyen genetik faktörlere ilişkin mevcut anlayış, ağırlıklı olarak Avrupa popülasyonu kohortlarını içeren çalışmalara büyük ölçüde dayanmaktadır.^[1] Bu demografik özgüllük, genetik mimariler ve spesifik allellerin frekansları farklı popülasyonlarda önemli ölçüde farklılık gösterebileceğinden, bulguların Avrupalı olmayan kökenlere sahip bireylere doğrudan genellenebilirliğini doğası gereği sınırlamaktadır. Sonuç olarak, küresel popülasyonlarda esterifiye stigmasterol varyasyonuna katkıda bulunan genetik varyantların tam spektrumu eksik karakterize edilmiş kalmakta ve potansiyel olarak risk değerlendirmelerinin ve tedavi yaklaşımlarının evrensel uygulanabilirliğini etkilemektedir.

Esterifiye stigmasterol üzerindeki genetik etkilerin kapsamlı yorumlanmasında dikkat çekici bir sınırlama, önceki genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında genetik risk profillerindeki cinsiyete dayalı farklılıklara geçmişte yeterince vurgu yapılmamasını içermektedir.^[1]Biyolojik cinsiyetin genel lipid değerlerini ve kardiyovasküler hastalıkların yaygınlığını derinden etkilediği göz önüne alındığında,HMGCR ve NCAN gibi genler için önemli ölçüde farklı cinsiyete özgü etkilerin tanımlanması, genellikle göz ardı edilen kritik bir yönü vurgulamaktadır.^[1] Bu doğal biyolojik ayrımları göz ardı etmek, genetik ilişkilendirmelerin aşırı basitleştirilmiş bir görünümüne yol açabilir ve potansiyel olarak esterifiye stigmasterol düzeyleri ve ilgili sağlık sonuçları üzerindeki gerçek cinsiyete özgü genetik etkileri maskeleyebilir.

Çözümlenmemiş Moleküler Mekanizmalar ve Araştırma Eksiklikleri

Esterifiye stigmasterol ile potansiyel olarak ilgili olanlar da dahil olmak üzere, lipid düzeyleriyle ilişkili genetik lokusların tanımlanmasına rağmen, ilişkili birçok genin kesin fonksiyonel mekanizmaları henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Örneğin, DNAH11 ve TMEM57’nin lipid metabolizmasındaki spesifik rolleri önemli ölçüde daha fazla araştırma gerektirmektedir.^[1] Fonksiyonel karakterizasyona yönelik bu süregelen ihtiyaç, bu genlerin esterifiye stigmasterol düzeylerinin ve daha geniş lipid metabolik yollarının düzenlenmesine nasıl katkıda bulunduğuna dair tam bir mekanistik anlayışı engelleyen önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. Bu tam fonksiyonel netlik eksikliği, esterifiye stigmasterol düzeyleri gibi kompleks özelliklerin tam kalıtımını açıklama zorluğuna daha da katkıda bulunarak, bu özelliği etkileyen genetik varyasyonun önemli bir kısmının hala keşfedilmemiş olabileceğini veya etkilerinin henüz tam olarak anlaşılamamış olabileceğini düşündürmektedir.

Varyantlar

APOEgeni, vücut genelinde kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere lipidlerin metabolizması ve taşınmasında merkezi bir rol oynayan apolipoprotein E’nin üretimi için talimatlar sağlar. Apolipoprotein E, kan dolaşımında yağları taşımaktan sorumlu olan çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) ve yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL) gibi çeşitli lipoproteinlerin önemli bir bileşenidir. Apolipoprotein E, lipoprotein reseptörleri için bir ligand görevi görerek, bu lipid açısından zengin partiküllerin hücreler tarafından, özellikle karaciğerde, alımını kolaylaştırır ve böylece genel lipid temizlenmesini ve dağılımını etkiler.^[2] APOE-APOC1-APOC4-APOC2 kümesi dahil olmak üzere APOEgen bölgesindeki varyasyonlar, kardiyovasküler sağlıkta önemli bir faktör olan dolaşımdaki düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.^[3]Tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs7412 , rs429358 ile birlikte, APOEgeninin ana allellerini (E2, E3 ve E4) tanımlayan iki anahtar varyanttan biridir. Bu alleller, lipidlere bağlanma ve hücresel reseptörlerle etkileşime girme yetenekleri açısından farklılık gösteren, apolipoprotein E’nin farklı protein izoformlarıyla sonuçlanır ve lipid işleme verimliliğini etkiler. Örneğin,rs7412 ile kısmen karakterize edilen E4 alleli, yaygın olarak daha yüksek toplam kolesterol ve LDL kolesterol seviyeleri ile ve ayrıca kan dolaşımından trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin azalmış temizlenmesi ile ilişkilidir.^[4] Bu değişmiş lipid metabolizması, kanda anormal lipid seviyeleri ile karakterize edilen bir durum olan dislipidemiye bir bireyin yatkınlığını önemli ölçüde etkileyebilir.^[5] APOE’nin lipid taşımacılığındaki kritik rolü göz önüne alındığında, rs7412 gibi varyasyonlar, vücut içinde esterlenmiş stigmasterol gibi bitki sterollerinin metabolizmasını ve dağılımını dolaylı olarak etkileyebilir. Diyetten emilen bitki sterolleri, lipoproteinlere dahil edilir ve endojen kolesterol ile aynı yollarla taşınır. Büyük ölçüde apolipoprotein E tarafından yönetilen bu lipoprotein yollarının verimliliği, bu eksojen sterollerin dolaşımdaki seviyelerini bu nedenle belirleyebilir.^[3] rs7412 gibi varyantlar nedeniyle APOEfonksiyonundaki değişiklikler, genel lipid ortamını değiştirebilir; bitki sterollerinin nasıl işlendiğini etkileyerek, emilimlerini, lipoproteinlere dahil edilmelerini ve kan dolaşımından temizlenmelerini potansiyel olarak etkileyebilir. Lipid metabolizması ve sterol işlenmesi üzerindeki bu genetik etkiler, dislipideminin karmaşık, poligenik yapısına katkıda bulunur ve sonuç olarak bir bireyin kardiyovasküler hastalık riskini etkileyebilir.^[2]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs7412	APOE	low density lipoprotein cholesterol measurement clinical and behavioural ideal cardiovascular health total cholesterol measurement reticulocyte count lipid measurement

Kimyasal Tanım ve Esterleşme

‘Esterleşmiş’ terimi, bir molekül içinde bir ester bağının oluştuğu kimyasal bir durumu veya süreci ifade eder. Bu spesifik kovalent bağ, çok sayıda biyolojik bileşiğin, özellikle de lipid ailesi içindeki bileşiklerin yapısal tanımlamasında ve sınıflandırılmasında temel bir özelliktir. Araştırmalar, bu tür bağların tipik olarak yağ asidi kalıntılarını bir gliserol omurgasına bağladığı karmaşık lipid yapıları için kritik tanımlayıcılar olarak “gliserol kısmındaki ester (a) ve eter (e) bağlarının” önemini vurgulamaktadır.^[6] Esterleşme olarak bilinen bu biyokimyasal süreç, bir ester oluşturmak üzere bir alkolün bir asitle reaksiyonunu içerir; bu mekanizma, düzenlenmiş bir hücresel yolak olan “kolesterolün esterleşmesi” ile örneklenmektedir.^[7]

Lipitlerin Sınıflandırılması ve Adlandırması

Lipitler, moleküler mimarilerine ve sahip oldukları kimyasal bağ türlerine göre geniş çapta sınıflandırılır; ester bağları birçok kompleks formun adlandırmasında merkezi bir rol oynamaktadır. Bu bağların varlığı ve düzenlenmesi, bir lipitin kimyasal kimliğini ve biyolojik işlevini tanımlamak için esastır. Örneğin, lipit yan zincir bileşimi, yağ asidi kalıntılarındaki karbon ve çift bağ sayısını belirten “Cx:y” gösterimi kullanılarak sistematik olarak kısaltılır; bu kalıntılar sıklıkla ester bağları aracılığıyla bağlanır.^[6] Bu sistematik sınıflandırma, fosfatidilkolinler gibi çeşitli lipit sınıflarını ayırt etmeye yardımcı olur; bunlar, gliserol çerçeveleri içindeki özgül ester veya eter bağlarını tanımlamak için ‘ae’ (açil-alkil) veya ‘aa’ (diaçil) gibi gösterimlerle ayrıca belirtilebilir.^[6]

Lipid Metabolitleri İçin Ölçüm ve Analitik Yaklaşımlar

Çeşitli metabolitlerin, esterlenmiş olanlar da dahil olmak üzere, hassas tanımlanması ve nicelendirilmesi, metabolik sağlığa yönelik bilimsel ve klinik araştırmalar için esastır. Modern analitik teknikler, çok çeşitli endojen metabolitlerin açlık serum konsantrasyonlarını doğru bir şekilde belirlemek için elektrosprey iyonizasyon (ESI) tandem kütle spektrometrisi (MS/MS) gibi hedefe yönelik kantitatif metabolomik platformları sıklıkla kullanır.^[6]Bu sofistike ölçüm yöntemleri, total kolesterol (TC), yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL) ve trigliseritler (TG) dahil olmak üzere, metabolik fonksiyon için hayati öneme sahip çeşitli esterlenmiş formları kapsayan lipid sınıflarını temsil eden anahtar lipid özelliklerinin detaylı analizini sağlar.^{[2], [8], [9]}

Sterol ve Lipit Emilimi ve Taşınması

Vücut, hem kolesterol hem de stigmasterol gibi kolesterol dışı bitki sterolleri dahil olmak üzere sterollerin emilimini ve taşınmasını sıkı bir şekilde düzenler. Temel bir mekanizma, işlevsel bir kompleks oluşturan ATP bağlayıcı kaset (ABC) taşıyıcılarını, özellikle deABCG5 ve ABCG8’i içerir. Bu kompleks, diyetle alınan kolesterolün ve kolesterol dışı sterollerin bağırsak ve karaciğerden dışarı atılması veya uzaklaştırılması için gereklidir.^[1] Bu genlerdeki mutasyonlar, kolesterol ve diğer sterollerin anormal emilimi ile karakterize, vücutta birikmeleriyle sonuçlanan sitosterolemi adı verilen nadir bir monogenik bozukluğa yol açabilir.^[1] ABCG5 geni içindeki genetik varyantların insanlarda kan kolesterol seviyelerini etkilediği de gösterilmiştir.^[1]

Lipid Sentezi ve Modifikasyonunun Moleküler Yolları

Lipid metabolizması, çeşitli lipid türlerinin sentezini, yıkımını ve modifikasyonunu düzenleyen karmaşık moleküler ve hücresel yolları içerir. Mevalonat yolu, kolesterol biyosentezinde merkezi bir role sahiptir; 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) ise bu sürecin erken bir adımını katalize eden kritik bir enzimdir.^[10] HMGCR’nin aktivitesi ve kolesterolün esterifikasyonu hücreler içinde sıkı bir şekilde düzenlenir.^[7] Kolesterol sentezinin erken bir adımını katalize eden MVK (mevalonat kinaz) gibi diğer genler ve kolesterol yıkımında rol alan MMAB, transkripsiyon faktörü SREBP2 tarafından düzenlenir; bu da izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizması arasında potansiyel bir bağlantıyı vurgular.^[3] Ayrıca, lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) enzimi, kolesterol taşınması ve depolanması için hayati önem taşıyan bir süreç olan kolesterolün esterifikasyonunda önemli bir rol oynar.^[11] Lipid modifikasyonunun bir diğer hayati yönü, başlıca FADS1, FADS2 ve FADS3’ü içeren yağ asidi desatüraz (FADS) gen kümesi tarafından gerçekleştirilen yağ asitlerinin desatürasyonudur.^[1] Bu enzimler, uzun zincirli çoklu doymamış omega-3 ve omega-6 yağ asitlerinin sentezi için kritik öneme sahip olan yağ asil zincirlerine çift bağlar ekler.^[6] Örneğin, FADS1 bu yoldaki anahtar bir enzim olan delta-5 desatürazı kodlar. FADS1’deki varyasyonlar, SNP rs174548 gibi, bu desatürasyon reaksiyonunun verimliliğini önemli ölçüde etkileyebilir, çeşitli gliserofosfolipidlerin konsantrasyonlarının değişmesine yol açarak gliserofosfolipid metabolizmasının genel dengesini etkiler.^[6]

Lipid Homeostazının Genetik Düzenlenmesi

Genetik mekanizmalar, bir bireyin lipid profilini ve ilgili durumlara yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipid konsantrasyonlarını etkileyen ve poligenik dislipidemiye katkıda bulunan çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.^[3] Örneğin, HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolünün değişen seviyeleriyle ilişkilidir.^[10] Kolesterolün ötesinde, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi genler lipid metabolizmasının anahtar düzenleyicileridir; ANGPTL3 farelerde lipid metabolizmasını etkilerken, ANGPTL4’teki nadir varyantlar insanlarda azalmış trigliseritler ve artmış yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ile ilişkilendirilmiştir.^[3] Ek olarak, TRIB1 ve MLXIPL yakınındaki SNP’ler trigliserit konsantrasyonlarını etkiler; MLXIPL trigliserit sentezinde rol oynayan genleri aktive eden bir proteini kodlar.^[3] FADS gen kümesindeki genetik varyasyon, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile de güçlü bir şekilde ilişkilidir ve belirli lipid tipleri üzerinde doğrudan genetik bir etkiyi göstermektedir.^[6]

Sistemik Etki ve Patofizyolojik İlişki

Lipid homeostazı ve sterol metabolizmasındaki bozulmalar, yaygın sistemik sonuçlara sahiptir ve çeşitli patofizyolojik süreçlerde rol oynamaktadır. Topluca dislipidemi olarak bilinen anormal lipid konsantrasyonları, koroner arter hastalığı için iyi bilinen risk faktörleridir.^[3] Lipid metabolizmasından etkilenen hücresel işlevler, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskatlarını düzenleyen insan tribbles protein ailesi (TRIB1) tarafından kontrol edilenler gibi düzenleyici ağlara kadar uzanır.^[3] Dahası, FADS1’dekiler gibi yağ asidi desatürasyonunu etkileyen genetik varyasyonlar, popülasyonlar içinde belirgin “metabotiplere” veya karakteristik metabolik profillere yol açabilir.^[6] Bu değişiklikler, yağ asidi doygunluğuna bağlı olan nöronal hücrelerin membran akışkanlığı gibi hücresel işlevleri etkileyebilir ve sonuç olarak membrana bağlı nöroreseptörlerin hareketliliğini etkileyerek, potansiyel olarak bilişsel işlevleri ve dikkat eksikliği/hiperaktivite sendromu (ADHD) gibi durumları etkileyebilir.^[6]Bu nedenle, lipid ve sterol metabolizmasındaki genetik, moleküler ve hücresel mekanizmaların karmaşık etkileşimi, genel sağlığı ve hastalık yatkınlığını derinden etkilemektedir.

Sterol Taşınımı ve Atılım Yolları

Esterlenmiş stigmasterol, diğer bitki sterolleri (fitosteroller) gibi, insan vücudunda öncelikli olarak özelleşmiş taşıma mekanizmaları tarafından işlenir. ATP bağlayıcı kaset (ABC) taşıyıcıları, özellikleABCG5 ve ABCG8, diyet kolesterolü ve stigmasterol dahil kolesterol dışı sterollerin bağırsaktan ve karaciğerden dışarı atılması için kritik öneme sahip işlevsel bir dimerik kompleks oluşturur.^[1] Bu kompleks, aşırı emilimi önleyerek ve bu sterollerin bağırsak lümenine ve safraya atılımını teşvik ederek bir kapı bekçisi gibi davranır. ABCG5 veya ABCG8’deki mutasyonlar, diyet sterollerinin anormal derecede yüksek emilimi ve azalmış safra yoluyla atılımı ile karakterize, nadir görülen monogenik bir bozukluk olan sitosterolemiye yol açar; bu da onların kan ve dokularda birikmesiyle sonuçlanır.^[12] Bu taşıyıcıların düzensizliği, sterol homeostazını sürdürme ve bitki sterollerinin sistemik aşırı yüklenmesini önlemedeki kritik rollerini vurgular.

Endojen Sterol Metabolizmasının Düzenlenmesi

Vücudun stigmasterol dahil olmak üzere absorbe edilen sterollere tepkisi, endojen kolesterol biyosentezini etkileyen karmaşık düzenleyici mekanizmalar içerir. Bu süreçteki anahtar bir enzim, kolesterol sentezinden sorumlu olan mevalonat yolundaki hız sınırlayıcı adımı katalize eden 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR)’dır.^[13] HMGCR aktivitesi, Sterol Düzenleyici Element-Bağlayıcı Protein 2 (SREBP-2) tarafından transkripsiyonel kontrol dahil olmak üzere birden fazla düzeyde sıkı bir şekilde düzenlenir.^[14] Bitkisel sterollerin SREBP-2 aktivitesini modüle ettiği, genellikle genel sterol dengesini korumak için telafi edici bir mekanizma olarak endojen kolesterol üretiminde bir azalmaya yol açtığı bilinmektedir. Ayrıca, HMGCRgibi genlerdeki varyasyonlar, ekson 13’ün alternatif splicingini etkileyen yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi,HMGCR aktivitesini etkileyebilir ve dolayısıyla LDL-kolesterol düzeylerini etkileyerek metabolik düzenlemenin genetik bir katmanını göstermektedir.^[10]

Lipit Modifikasyonu ve İşlenmesi

Stigmasterolün bir yağ asidi ile birleşerek esterleşmesi, vücut içindeki taşınmasını ve depolanmasını etkileyen kritik bir adımdır. Stigmasterol esterifikasyonu için spesifik enzimler detaylandırılmamış olsa da, kolesterolü esterleştiren plazmadaki lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) ile örneklenen sterol esterifikasyonunun genel süreci hayati öneme sahiptir.^[11] Bu enzimatik modifikasyon, sterollerin lipoproteinlere nasıl dahil edildiğini ve dolaşım sistemi boyunca nasıl taşındığını etkiler. Ayrıca, esterifikasyon için yağ asitlerinin mevcudiyeti ve türü, çift bağlar ekleyerek yağ asitlerinin desatürasyonunu düzenleyen yağ asidi desatürazları (FADS1, FADS2 ve FADS3) gibi enzimler tarafından etkilenir.^[6] Bu FADS gen kümesi varyasyonları, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimini değiştirebilir, bu da esterleşmiş sterollerin özelliklerini ve genel lipit profillerini dolaylı olarak etkiler.^[6]

Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi

Sterol taşınımını, sentezini ve modifikasyonunu yöneten yollar izole değildir; aksine, insan sağlığı için önemli sonuçları olan entegre bir ağ oluştururlar. Bu yollar arasındaki çapraz konuşma, artan diyet stigmasterol emilimi gibi bir alandaki değişikliklerin, azalmış endojen kolesterol sentezi gibi diğerlerinde telafi edici yanıtları tetikleyebilmesini sağlar. Ancak, sitosterolemiye neden olanABCG5genindeki mutasyonlar gibi disregülasyon, stigmasterol dahil olmak üzere kolesterol dışı sterollerin sistemik birikimine yol açar; bu da değişmiş lipid profillerine ve artan kardiyovasküler hastalık riskine katkıda bulunabilir.^[1] ABCG5, ABCG8, HMGCR ve FADS gibi genlerdeki genetik varyantların dolaşımdaki lipid konsantrasyonlarını etkilediği bu karmaşık etkileşim ağı, metabolik sağlığın hiyerarşik düzenlemesini ve ortaya çıkan özelliklerini ortaya koyarak, lipidle ilişkili bozukluklar için potansiyel terapötik hedefleri vurgulamaktadır.

References

[1] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1419-1427.

[2] Kathiresan S. Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia. Nat Genet. 2008;40(12):1428-1434.

[3] Willer CJ, et al. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet. 2008;40(2):161-169.

[4] Chasman DI, et al. Qualitative and quantitative effects of APOE genetic variation on plasma C-reactive protein, LDL-cholesterol, and apoE protein. Genes Immun. 2006;7(3):211-219.

[5] Bennet AM, et al. Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk. JAMA. 2007;298(11):1300-1311.

[6] Gieger, C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.

[7] Kayden, H. J., et al. “Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity and the esterification of cholesterol in human long term lymphoid cell lines.” Biochemistry, vol. 15, no. 3, 1976, pp. 521-528.

[8] Sabatti, C., et al. “Genome-Wide Association Analysis of Metabolic Traits in a Birth Cohort from a Founder Population.”Nature Genetics, 2008.

[9] Yuan, Xin, et al. “Population-Based Genome-Wide Association Studies Reveal Six Loci Influencing Plasma Levels of Liver Enzymes.” The American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-528.

[10] Burkhardt, R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2078-2085.

[11] Kuivenhoven, J. A., et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res, vol. 38, no. 2, 1997, pp. 191-205.

[12] Berge, K. E., et al. “Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters.” Science, vol. 290, no. 5497, 2000, pp. 1771-1775.

[13] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, no. 6257, 1990, pp. 425-430.

[14] Murphy, C, et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, no. 2, 2007, pp. 359-364.