Esterleşmiş Kolesterol Değişimi
Arka Plan
Kolesterol, hücre zarı yapısı, hormon sentezi ve D vitamini üretimi için yaşamsal bir lipid molekülüdür. Vücutta kolesterol, serbest kolesterol ve esterleşmiş kolesterol olmak üzere iki ana formda bulunur. Esterleşmiş kolesterol, kolesterol molekülüne bir yağ asidinin bağlı olduğu, başlıca hücreler ve lipoproteinler içinde bir depolama ve taşıma mekanizması olarak işlev gören daha hidrofobik bir formdur. Esterleşmiş kolesterolün düzeylerindeki ve dağılımındaki değişiklikler, lipid metabolizması ve genel kardiyovasküler sağlık açısından merkezi bir öneme sahiptir.
Biyolojik Temel
Esterlenmiş kolesterol seviyelerinin düzenlenmesi, birden fazla gen ve yolak içeren karmaşık bir süreçtir. Kolesterol sentezindeki anahtar bir enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR), önemli bir rol oynar. HMGCR'deki varyasyonlar, alternatif eklenmeyi etkileyerek düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerini etkileyebilir; bu da HMGCR aktivitesini etkiler.[1] Daha düşük HMGCR aktivitesi, hücresel kolesterol sentezinde azalmaya ve hücresel kolesterol dengesini korumak için LDL-reseptör yoluyla plazmadan kolesterol alımında telafi edici bir artışa yol açabilir.[1] Kolesterolün esterifikasyonu, insan lenfoid hücre hatlarında görüldüğü gibi aynı zamanda düzenlemeye tabidir.[2] Diğer genler, kolesterolün ve esterlenmiş formlarının taşınmasını ve metabolizmasını önemli ölçüde etkiler. Örneğin, Kolesteril Ester Transfer Proteini (CETP), lipoproteinler arasında kolesteril esterleri ve trigliseritlerin değişimini kolaylaştırır, böylece yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol seviyelerini etkiler.[3] Hepatik Lipaz (LIPC) varyantları, özellikle promotör bölgesindeki varyantlar, daha düşük LIPC ekspresyonu ve daha yüksek HDL kolesterolü ile ilişkilidir.[4] APOE kümesi, LDLR ve APOB gibi genler, LDL kolesterol konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde bağlantılıdır; oysa SORT1, lipoprotein lipazın endositozu ve yıkımına aracılık ederek LDL kolesterolü etkiler.[3] Ayrıca, yağ asidi desatürazlarını kodlayan FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesi, hem HDL kolesterol hem de trigliseritler ile ilişkilidir ve kolesterol esterifikasyonu için yağ asitlerinin kullanılabilirliğini etkiler.[4] GCKR geni, aynı zamanda trigliserit seviyeleri ile ilişkilidir; spesifik alleller, trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olan apolipoprotein C-III'yi etkiler.[4] Bu genetik faktörler, vücudun lipid profili içindeki esterlenmiş kolesterolün dengesini topluca modüle eder.
Klinik Önemi
Esterifiye kolesteroldeki ve daha geniş lipid profilindeki değişiklikler, kardiyovasküler hastalıklar, özellikle koroner arter hastalığı (CAD) ile güçlü ilişkileri nedeniyle klinik olarak önemlidir.[3] Artmış LDL kolesterol konsantrasyonlarına yol açan genetik varyantlar, CAD'li bireylerde daha sık gözlenmektedir.[3] Araştırmalar, birçok yaygın genetik varyantın; HDL kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere anormal lipid seviyeleri ile karakterize bir durum olan poligenik dislipidemiye katkıda bulunduğunu göstermektedir.[4] Dislipidemi için daha yüksek genetik yatkınlık skoruna sahip bireylerde, sağlıksız lipid seviyeleri için klinik eşiklerin aşılma olasılığı artmaktadır.[4] Bu genetik bilgiler, özellikle kolesterol sentezini hedefleyen statin tedavisi bağlamında farmakogenetik için de çıkarımlara sahiptir. HMGCR gibi genlerdeki varyasyonlar, bir bireyin statin tedavisine yanıtını ve elde edilen kolesterol düşüşünün derecesini etkileyebilir.[5]
Sosyal Önem
Esterleşmiş kolesterol değişikliklerini etkileyen genetik ve biyolojik faktörleri anlamak, önemli sosyal öneme sahiptir. Kardiyovasküler hastalıklar, dünya genelinde mortalite ve morbiditenin önde gelen bir nedeni olmaya devam etmektedir. Dislipidemi ve olumsuz esterleşmiş kolesterol profillerine yönelik genetik yatkınlıkları belirleyerek, sağlık hizmeti sağlayıcıları daha kişiselleştirilmiş risk değerlendirmeleri sunabilir ve önleyici stratejileri daha erken uygulayabilir. Bu bilgi, genetik yapıya dayalı bireysel yanıtları tahmin ederek, daha hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine ve statinler gibi mevcut tedavilerin optimize edilmesine de rehberlik edebilir. Nihayetinde, esterleşmiş kolesterol değişikliklerinin daha derinlemesine anlaşılması, kardiyovasküler hastalık yükünü azaltmayı ve hasta sonuçlarını iyileştirmeyi amaçlayan halk sağlığı çabalarına katkıda bulunur.
Sınırlamalar
Esterlenmiş kolesteroldeki değişiklikler gibi karmaşık lipid özelliklerinin genetik temelini araştırmak, dikkatli bir değerlendirmeyi gerektiren çeşitli metodolojik ve yorumsal zorluklar sunmaktadır. Bu sınırlamalar; çalışma tasarımından, istatistiksel yaklaşımlardan, popülasyon özelliklerinden ve gen-çevre etkileşimlerinin doğuştan gelen karmaşıklığından kaynaklanmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Genetik ilişkilendirme çalışmaları, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), mütevazı etkilere sahip genetik varyantları güvenilir bir şekilde saptamak ve çoklu testin gerektirdiği katı istatistiksel eşikleri aşmak için olağanüstü büyük örneklem boyutları gerektirir.[6] Daha küçük kohortlar, doğaları gereği sınırlı güce sahiptir; bu durum yanlış-negatif bulgulara yol açabilir veya tam tersine, gözlemlenen ilişkilendirmeler için etki büyüklüklerini artırarak potansiyel olarak yanlış-pozitif keşiflere neden olabilir.[6] Ayrıca, başlangıç bulgularını tekrarlama yeteneği, genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak için çok önemlidir, ancak bu durum, çalışmalar arası genetik varyasyon kapsamındaki farklılıklar veya analitik yaklaşımlardaki varyasyonlar nedeniyle engellenebilir.[6] Birçok analiz aynı zamanda additif bir kalıtım modeline dayanır; bu model daha karmaşık genetik mimarileri tam olarak yakalayamayabilir. Sabit etkili meta-analizlerin kullanımı ise kohortlar arası homojenlik varsayar ki bu varsayım her zaman doğru olmayabilir ve altta yatan heterojenliği maskeleyebilir.[7] Tiplenmemiş varyantları çıkarmak için yaygın bir uygulama olan genotip imputasyonu, güçlü olsa da, ilişkilendirme sinyallerinin doğruluğunu etkileyebilecek küçük ama ölçülebilir bir hata oranı getirir.[3]
Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Tanımı
Lipid fenotiplerine ilişkin genetik bulguların genellenebilirliği, sıklıkla çalışma popülasyonlarının kökeni tarafından kısıtlanmaktadır. Birçok geniş ölçekli GWAS, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır; bu da benzer genetik paternler gözlemlense bile, bulguların farklı kökenlere sahip popülasyonlarda doğrudan aktarılamayacağı veya aynı etki büyüklüklerini koruyamayacağı anlamına gelmektedir.[1] Ayrıca, lipid fenotiplerinin kesin tanımı ve ölçümü çalışmalar arasında farklılık göstermektedir. Kovaryat ayarlamasındaki (örneğin, yaş, cinsiyet veya köken-bilgilendirici temel bileşenler için) farklılıklar, veri dönüşümleri (trigliseritlerin logaritmik dönüşümü gibi) ve aykırı değerlerin ele alınması heterojeniteye yol açabilir ve kohortlar arası karşılaştırmaları zorlaştırabilir.[4] Lipid düşürücü tedaviler alan bireylerin dışlanması yaygın bir uygulama olmakla birlikte, bazal genetik etkilerin belirlenmesi için hayati önem taşırken, sonuçların bu tür tedaviler gören popülasyonun önemli bir kısmına doğrudan uygulanamayacağı anlamına gelmektedir.[4]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Açıklanamayan Kalıtım
Lipid özelliklerinin genetik etkileri statik değildir, ancak çevresel faktörler tarafından önemli ölçüde modüle edilebilir. Birçok çalışma, bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerini açıkça araştırmamakta, bu da bir varyantın etkisinin belirli yaşam tarzı veya çevresel maruziyetlere bağlı olduğu bağlama özgü genetik etkileri gözden kaçırmalarına neden olabilmektedir.[6] Bu kapsamlı gen-çevre etkileşimi analizi eksikliği, genetik yatkınlıkların farklı ortamlarda nasıl ortaya çıktığına dair tam bir resmin hala belirsiz olduğu anlamına gelmektedir.[6] Ayrıca, lipid seviyeleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu kompleks özelliklerin kalıtımının önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır. Örneğin, tanımlanan genetik varyantlar, belirli metabolik özelliklerdeki toplam değişkenliğin yalnızca küçük bir yüzdesini açıklayabilir;[8] bu da nadir varyantlar veya daha karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere birçok başka genetik faktörün henüz keşfedilip karakterize edilmediğini düşündürmektedir.
Varyantlar
Lipit metabolizmasının kritik bir bileşeni olan esterlenmiş kolesterol seviyelerinin düzenlenmesi, hem protein kodlayan genler hem de kodlayıcı olmayan bölgeler dahil olmak üzere genetik faktörlerin karmaşık etkileşimiyle etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), popülasyondaki lipit profillerinin değişkenliğine katkıda bulunan çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır. Bu varyantlar gen ifadesini, protein fonksiyonunu veya düzenleyici yolları etkileyebilir, nihayetinde kolesterolün sentezini, taşınmasını ve yıkımını etkileyerek.
_C5orf67_ (Kromozom 5 Açık Okuma Çerçevesi 67) içeren genomik bölge, *rs458741* ve *rs467022* gibi varyantları barındırır. _C5orf67_'nin kesin işlevi hala tam olarak karakterize edilmekte olsa da, daha az tanımlanmış rollere sahip olanlar da dahil olmak üzere birçok gen, hücresel süreçler üzerindeki etkileri aracılığıyla kolesterol seviyeleri gibi karmaşık özellikleri ince bir şekilde etkileyebilir. _C5orf67_ içinde veya yakınındaki varyasyonlar, gen ifadesini veya protein etkileşimlerini etkileyebilir, böylece lipit homeostazının hassas dengesine katkıda bulunabilir ve esterlenmiş kolesterol değişimini etkileyebilir. Bu tür genetik varyasyonlar, metabolik sağlığın belirleyicileri olarak giderek daha fazla kabul edilmekte olup, genellikle çeşitli özelliklerle ilişkileri aramak için tüm genomu tarayan büyük ölçekli çalışmalar aracılığıyla tanımlanır.[3] Bu bulgular, genetik farklılıkların lipit profillerindeki bireysel varyasyonlara nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır; bu varyasyonlar kardiyovasküler sağlığın korunması için kritik öneme sahiptir.[4] _LMO3_ (LIM Domain Only 3) ve _SKP1P2_ (S-faz kinaz ilişkili protein 1 psödogen 2) arasındaki bölgede, *rs75665264* varyantı tanımlanmıştır. _LMO3_ transkripsiyonel regülasyonda rol oynar, genellikle gen ifadesini kontrol eden protein komplekslerinde yer alırken, _SKP1P2_ ise protein yıkımında rol alan ubikuitin-proteazom sisteminin anahtar bir bileşeniyle ilişkili bir psödogendir. Bu aralıktaki bir varyant, bu genlerin veya yakındaki düzenleyici elementlerin ifadesini veya fonksiyonunu modüle edebilir, dolaylı olarak esterlenmiş kolesterol seviyeleriyle ilgili metabolik yolları etkileyebilir. Örneğin, gen regülasyonundaki ince değişiklikler bile lipit sentezi, taşınması veya yıkım yollarında kaymalara yol açabilir, genel kolesterol dengesini etkileyerek.[8] Bu tür interjenik varyantların keşfi, lipit özelliklerinin altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamakta ve bunları daha geniş hücresel süreçlere bağlamaktadır.[7] Benzer şekilde, _FAM13C_ (Family With Sequence Similarity 13 Member C) ve _MRPL50P4_ (Mitochondrial Ribosomal Protein L50 Pseudogene 4) içeren genomik konum, *rs147684079* varyantını içerir. _FAM13C_, işlevleri araştırılmakta olan, potansiyel olarak hücresel sinyalizasyon veya yapısal rollerde yer alan bir gendir. _MRPL50P4_, bir psödogen olarak, fonksiyonel bir protein üretmeyebilir ancak yine de düzenleyici etkiler gösterebilir; bu etkiler muhtemelen kodlayıcı olmayan RNA mekanizmaları aracılığıyla veya fonksiyonel karşılığının ifadesini etkileyerek ortaya çıkabilir. Bu bölgedeki *rs147684079* gibi bir varyant, gen ifadesini veya kromatin yapısını etkileyerek, esterlenmiş kolesterolü düzenleyenler de dahil olmak üzere metabolik yollarda ince ancak önemli değişikliklere yol açabilir. Bu genetik etkiler, birden fazla genetik lokusun topluca bir bireyin lipit profilini şekillendirdiği dislipideminin poligenik doğasının bir parçasıdır.[4] Bu bilgiler, genetik varyasyonun metabolik sağlık üzerindeki yaygın etkisini, geleneksel olarak tanınan lipit ilişkili genlerin ötesine geçerek göstermektedir.[9] Son olarak, her ikisi de uzun interjenik kodlayıcı olmayan RNA'lar (lincRNA'lar) olan _LINC02497_ ve _LINC02501_'i kapsayan bölge, *rs28855728* varyantını içerir. LincRNA'lar, gen ifadesinin kritik düzenleyicileri olan protein kodlayıcı olmayan RNA molekülleridir ve kromatin yeniden şekillenmesi, transkripsiyonel girişim ve post-transkripsiyonel regülasyon gibi süreçleri etkiler. Bu lincRNA genlerinin içinde veya yakınında *rs28855728* gibi bir varyant, yapılarını, stabilitelerini veya hedef moleküllere bağlanma yeteneklerini değiştirebilir, böylece lipit metabolizmasında yer alan genler üzerindeki düzenleyici kontrollerini bozabilir. LincRNA aktivitesindeki değişiklikler, metabolik yollarda basamaklı etkilere yol açabilir, potansiyel olarak esterlenmiş kolesterolün sentezini, taşınmasını veya depolanmasını değiştirebilir. LincRNA varyantları ile lipit özellikleri arasındaki ilişkilerin tanımlanması, genomun düzenleyici peyzajı hakkındaki genişleyen anlayışı ve bunun karmaşık metabolik durumlar üzerindeki derin etkisini vurgulamaktadır.[10] Bu kodlayıcı olmayan genetik etkilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, genetik yatkınlıkların metabolik sağlığı nasıl etkilediğini tam olarak kavramak için esastır.[3]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs458741 rs467022 |
C5orf67 | blood VLDL cholesterol amount, total cholesterol change measurement, chylomicron amount esterified cholesterol change measurement mean corpuscular hemoglobin concentration Abnormality of the skeletal system Red cell distribution width |
| rs75665264 | LMO3 - SKP1P2 | esterified cholesterol change measurement |
| rs147684079 | FAM13C - MRPL50P4 | esterified cholesterol change measurement |
| rs28855728 | LINC02497 - LINC02501 | low density lipoprotein cholesterol measurement, total cholesterol change measurement esterified cholesterol change measurement |
Esterifiye Kolesterol Değişiminin Nedenleri
Esterifiye kolesterol seviyelerindeki değişiklikler, lipid metabolizmasını ve taşınmasını düzenleyen genetik, çevresel ve fizyolojik faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden etkilenir. Bu faktörler, bir bireyin kolesterol profilinde gözlemlenen geniş değişkenliğe topluca katkıda bulunarak genel kardiyovasküler sağlığı etkiler.
Lipid Varyasyonuna Genetik Yatkınlık
Kalıtsal genetik varyantlar, bir bireyin esterlenmiş kolesterol düzeylerini belirlemede önemli bir rol oynamakta olup, genellikle birden fazla yaygın varyantın özelliği toplu olarak etkilediği poligenik dislipidemi olarak kendini gösterir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, lipid konsantrasyonlarını modüle eden çeşitli genler üzerinde çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır. Örneğin, CETP (rs3764261), LIPC (rs4775041), LPL (rs10503669), ABCA1 (rs4149274) ve LIPG (rs4939883) gibi genlerdeki SNP'ler yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol düzeyleri ile ilişkilidir; APOE-APOC kümesindeki (rs4420638), CELSR2-PSRC1-SORT1 yakınındaki (rs599839), LDLR (rs6511720), APOB (rs562338) ve HMGCR genlerindeki varyantlar ise düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol konsantrasyonları ile bağlantılıdır.[1] Özellikle HMGCR lokusu, ekson 13'ün alternatif eklenmesini (splicing) etkileyerek total kolesterol ve LDL kolesterol düzeylerini etkilediği bilinmektedir; bu da kolesterol regülasyonu için doğrudan bir genetik mekanizmayı vurgulamaktadır.[1] Yaygın varyantların ötesinde, spesifik genetik mutasyonlar, esterlenmiş kolesterolü derinden etkileyen Mendel tipi dislipidemi formlarına yol açabilir. Örneğin, ABCG5 ve ABCG8 genlerindeki mutasyonlar, vücutta diyet kolesterolünün birikmesiyle karakterize bir durum olan sitosterolemiye neden olur.[4] Kromozom 11q12'deki FADS1-FADS2-FADS3 gibi diğer genler, ilişkili SNP'lerin FADS1 ve FADS3'ün ekspresyonunu modüle etmesiyle hem HDL kolesterolü hem de trigliseritleri etkileyerek yağ asidi desatürasyonunu ve dolayısıyla lipid profillerini etkiler.[4] Ayrıca, O-bağlı glikozilasyonda rol oynayan bir enzimi kodlayan GALNT2 gibi genler, HDL ve trigliserit metabolizması için hayati öneme sahip proteinlerin enzimatik modifikasyonlarının esterlenmiş kolesterol düzeylerinin değişmesine de katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[7]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri
Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, genetik yatkınlıklarla genellikle etkileşime girerek esterifiye kolesterol düzeylerindeki değişikliklere önemli ölçüde katkıda bulunur. Diyet bileşimi önemli bir modülatördür; örneğin, omega-3 çoklu doymamış yağ asitlerinin alımının plazma trigliserit düzeylerini düşürdüğü bilinmektedir ve bu da lipoproteinler içindeki esterifiye kolesterol dağılımını dolaylı olarak etkileyebilir.[4] Vücut Kitle İndeksi (BMI) gibi daha geniş yaşam tarzı göstergeleri de lipid düzeyleri ile ilişkilidir ve enerji dengesi ile metabolik sağlığın kolesterol homeostazı üzerindeki etkisini yansıtır.[7] Sunulan çalışmalar genetik yönlere yoğunlaşsa da, bu çevresel faktörler, genetik olarak belirlenmiş lipid profillerini ya şiddetlendirebilen ya da hafifletebilen kritik dış etkileri temsil etmektedir.
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Diğer Etkileyiciler
Bir bireyin genetik yapısı ile çevresel maruziyetleri arasındaki etkileşim, diğer fizyolojik faktörlerle birlikte, esterlenmiş kolesterol değişimi için karmaşık bir tablo oluşturur. Gen-çevre etkileşiminin dikkat çekici bir örneği, statinler gibi lipid düşürücü ilaçlara verilen yanıtta gözlemlenir; burada HMGCR genindeki varyasyonlar, simvastatin tedavisinin ardından LDL-kolesterol düşüşündeki ırksal farklılıklarla ilişkilidir.[1] Bu durum, genetik arka planın terapötik müdahalelerin etkinliğini değiştirebileceğini ve esterlenmiş kolesterol değişiminin boyutunu etkilediğini göstermektedir. Benzer şekilde, çoklu doymamış yağ asitlerinin metabolizmasını etkileyen FADS1 ve FADS3 ekspresyonunun genetik modülasyonu, diyetsel omega-3 alımı ile etkileşime girerek, genetik faktörlerin bireyleri belirli diyet bileşenlerine farklı tepki vermeye nasıl yatkınlaştırabileceğini göstermektedir.[4] Gen-çevre etkileşimlerinin ötesinde, yaşa bağlı değişiklikler de lipid seviyelerini etkileyen içsel bir faktörü temsil etmektedir; bu durum, lipid konsantrasyonları analizlerinde yaşı hesaba katan çalışmalarla kanıtlanmıştır.[7]
Kolesterol Metabolizması ve Hücresel Homeostaz
Kolesterol, hücre zarı yapısı, steroid hormon sentezi ve safra asidi üretimi için temel olan hayati bir lipit molekülüdür. Hücreler içinde ve dolaşımda, kolesterol genellikle esterlenmiş formda bulunur, yani bir yağ asidine bağlıdır, bu da depolanmasını ve taşınmasını kolaylaştırır. Kolesterol sentezi, alımı ve dışa akışı arasındaki denge, hücresel kolesterol homeostazını sürdürmek için sıkı bir şekilde düzenlenir. Kolesterol sentezindeki anahtar bir enzim 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktazıdır (HMGCR), aktivitesi hücresel kolesterol havuzunu doğrudan etkiler.[1] HMGCR aktivitesindeki bir azalma, örneğin, daha düşük hücresel kolesterol sentezine yol açar, bu da sırayla hücre içi kolesterol seviyelerinin korunmasını sağlamak için LDL-reseptör yoluyla plazmadan kolesterol alımında karşı düzenleyici bir artışı tetikler.[1] Sentez ve alımın ötesinde, vücut kolesterolü dışa akış mekanizmaları aracılığıyla da yönetir. ATP bağlayıcı kaset taşıyıcıları ABCG5 ve ABCG8, diyet kolesterolünün ve kolesterol olmayan sterollerin bağırsak ve karaciğerden dışa akışından sorumlu kritik bir fonksiyonel kompleks oluşturur.[7] Bu taşıyıcılardaki bozukluklar, örneğin ABCG5'teki mutasyonlar gibi, kolesterol ve diğer sterollerin anormal emilimi ile karakterize sitosterolemi gibi durumlara yol açabilir ve sistemik kolesterol düzenlemesindeki temel rollerini vurgular.[7], [11] HMGCR aktivitesinin ve kolesterol esterifikasyonunun düzenlenmesi, insan lenfoid hücre hatlarında da incelenmiş olup, hücresel düzeyde kolesterol işlenmesi üzerindeki karmaşık kontrolü göstermektedir.[2]
Lipit Profillerinin Genetik Regülasyonu
Esterlenmiş kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol ve trigliserit düzeyleri dahil olmak üzere bireysel lipit profilleri, bir bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir; çalışmalar bu özelliklerdeki varyasyonun yaklaşık yarısının genetik olarak belirlendiğini öne sürmektedir.[3] Çok sayıda lokustaki yaygın genetik varyantlar, anormal lipit konsantrasyonları durumu olan poligenik dislipidemiye katkıda bulunur.[4] Örneğin, HMGCR genindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler), enzim aktivitesini modüle edebilen bir süreç olan ekzon13'ün alternatif splicingini etkilediği gösterilmiştir.[1] Özellikle, Δekzon13 HMGCR mRNA'sının daha yüksek düzeyleri ile ilişkili rs3846662'daki bir allel, daha düşük LDL kolesterol ile bağlantılıdır, bu da alternatif splicing'in HMGCR aktivitesi için ek bir düzenleyici mekanizma olarak hizmet ettiğini göstermektedir.[1] HMGCR dışında, çok sayıda başka gen ve bunların varyantları, lipit profillerini tanımlamada önemli roller oynamaktadır. CETP, LIPC, LPL, APOE-APOC kümesi, LDLR ve APOB gibi genlerdeki varyantlar, LDL, HDL ve trigliserit konsantrasyonlarındaki varyasyonlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[3] Örneğin, LDLR ve APOB genlerindeki nadir varyantlar, APOE genindeki yaygın varyantlarla birlikte, lipit düzeylerini etkileyerek koroner kalp hastalığına yatkınlığı artırdığı bilinmektedir.[3] Ayrıca, CELSR2-PSRC1-SORT1 lokusu yakınındaki bir SNP olan rs599839, artan LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir, potansiyel olarak lipoprotein lipaz degradasyonunda rol oynayan bir gen olan SORT1'in ekspresyonunu etkileyerek.[3]
Yağ Asidi Desatürasyonu ve Karmaşık Lipit Sentezi
Yağ asitlerinin bileşimi, özellikle doymamışlık dereceleri, lipit metabolizmasının kritik bir yönüdür ve esterleşmiş kolesterol ile diğer karmaşık lipitlerin özelliklerini etkiler. Yağ asidi desatüraz (FADS) gen kümesi, FADS1 de dahil olmak üzere, yağ açil zincirlerine çift bağlar ekleyerek bunların desatürasyonunu düzenleyen proteinleri kodlar.[7] FADS1, özellikle bir delta-5 desatüraz olarak görev yapar ve eikosatrienoil-CoA (C20:3)'nın araşidonil-CoA (C20:4)'ya dönüşümünü katalize eder.[9] Bu enzimatik aktivite, fosfatidilkolinler gibi gliserofosfolipitlerin sentezi için bu spesifik yağ asitlerinin kullanılabilirliğini doğrudan etkiler.
FADS1 genindeki polimorfizmler, bu desatürasyon reaksiyonunun verimliliğini etkileyerek spesifik gliserofosfolipitlerin konsantrasyonlarında değişikliklere yol açabilir. Örneğin, genetik bir polimorfizmden kaynaklanan FADS1'in katalitik aktivitesinin azalması, daha yüksek PC aa C36:3 (eikosatrienoil-CoA içeren) konsantrasyonlarına ve daha düşük PC aa C36:4 (araşidonil-CoA içeren) konsantrasyonlarına neden olur.[9] Karmaşık lipitler içindeki yağ asidi bileşimindeki bu tür kaymalar, biyolojik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir ve potansiyel olarak genel lipit homeostazını ve hücresel işlevi etkileyebilir. Delta-5 desatüraz reaksiyonu için ürün-substrat çiftlerinin, örneğin [PC aa C36:4]/[PC aa C36:3] gibi, kesin oranı, FADS1 verimliliğinin ve daha geniş lipit ortamı üzerindeki etkisinin güçlü bir göstergesi olarak hizmet eder.[9]
Sistemik Lipid Taşınımı ve Patofizyolojik Sonuçları
Hücresel ve doku düzeyindeki lipid sentezi, taşınımı ve katabolizmasının karmaşık etkileşimi, özellikle kardiyovasküler sağlık açısından derin sistemik sonuçlara sahiptir. Esterleşmiş kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere dolaşımdaki lipidlerin anormal konsantrasyonları ile karakterize edilen dislipidemi, ateroskleroz için birincil altta yatan patolojidir.[3] Ateroskleroz, LDL kolesterolün arter duvarlarında kümülatif birikimini içerir; bu durum, hayati organlara kan akışının bozulmasına yol açar ve miyokard enfarktüsü veya inme riskini artırır.[3] Yüksek LDL kolesterol seviyeleri, koroner arter hastalığı (CAD) riskinin artmasıyla sürekli olarak ilişkilidir; yüksek HDL kolesterol konsantrasyonları ise koruyucudur.[3] Yaygın poligenik etkilerin ötesinde, spesifik genetik varyasyonlar belirgin patofizyolojik süreçlere yol açabilir. Örneğin, PCSK9 genindeki mutasyonlar, çok yüksek LDL kolesterol seviyeleri ile karakterize bir durum olan otozomal dominant hiperkolesterolemiye neden olur.[4] Tersine, Afrika kökenli bireylerde bulunan PCSK9 genindeki sık görülen anlamsız mutasyonlar, daha düşük LDL kolesterol ile ilişkilidir.[4] Ayrıca, apoptoza uğramış hücrelerin yutulmasını kolaylaştıran makrofajlar üzerindeki fosfatidilserin reseptörleri olarak işlev gören TIMD4 ve HAVCR1 gibi genler ve LDL ile ilişkili proteinle etkileşime giren bir transkripsiyon faktörü olan MAFB, lipid metabolizmasının karmaşık düzenlenmesine ve sistemik etkilerine de katkıda bulunur; ancak esterleşmiş kolesterol üzerindeki kesin etkileri daha fazla tanım gerektirmektedir.[4]
Kolesterol Biyosentezi ve Alımının Düzenlenmesi
Esterlenmiş kolesterolün hücresel konsantrasyonu, biyosentez, alım ve atılım mekanizmalarının dengesiyle sıkı bir şekilde düzenlenir. Bu düzenlemedeki merkezi bir yolak, kolesterol biyosentezinden sorumlu olan mevalonat yolağıdır ve 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) anahtar bir hız sınırlayıcı enzim olarak görev yapar.[12] HMGCR'nin aktivitesi, özellikle sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP-2) tarafından transkripsiyonel kontrole tabidir; bu da izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizması arasında potansiyel bir bağlantı tanımlar.[13] Ayrıca, HMGCR'nin ekson 13'ü etkileyen varyasyonlar gibi alternatif eklenmesinin, enzim aktivitesini etkilediği ve akabinde düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerini etkilediği gösterilmiştir; bu da kritik bir transkripsiyon sonrası düzenleyici mekanizmayı vurgulamaktadır.[1] Hücrelere kolesterol alımı, esas olarak LDL partiküllerini bağlayıp hücre içine alan LDL reseptörü (LDLR) aracılığıyla gerçekleşir ve böylece esterifikasyon için mevcut olan hücre içi kolesterol havuzunu etkiler. LDLR geni içindeki veya yakınındaki rs6511720 gibi genetik varyantlar, dolaşımdaki LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkilidir ve reseptörün lipid homeostazını sürdürmedeki kritik rolünü yansıtmaktadır.[3] Kolesterol sentezi ve alımı arasındaki etkileşim, hücrelerin uygun kolesterol seviyelerini korumasını sağlar; bu kolesterol daha sonra depolama için esterlenebilir veya membran sentezi ve diğer hücresel işlevler için kullanılabilir.[14]
Lipoprotein Dinamikleri ve Efluks Mekanizmaları
Esterlenmiş kolesteroldeki değişiklikler, vücut boyunca lipidleri taşıyan lipoproteinlerin dinamikleriyle yakından ilişkilidir. Apolipoproteinler, aralarında APOA1, APOA4, APOA5, APOC3 ve APOE olmak üzere, çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (VLDL), LDL ve yüksek yoğunluklu lipoproteinlerin (HDL) montajı, salgılanması ve katabolizmasında kritik roller oynar.[3] Örneğin, APOC3, VLDL'ün katabolizmasını inhibe edebilir ve hipertrigliseridemiye yol açabilirken, APOA5 trigliserit metabolizmasını olumlu yönde etkiler.[15] Dolaşımdaki lipoproteinlerdeki trigliseritleri hidrolize etmek için kritik bir enzim olan lipoprotein lipaz (LPL), aynı zamanda önemli bir oyuncudur ve aktivitesi, LPL'nin güçlü inhibitörleri olarak işlev gören ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi anjiyopoietin benzeri proteinler tarafından modüle edilir.[16], [17], [18] Hücrelerden fazla kolesterolün uzaklaştırıldığı süreç olan hücresel kolesterol efluksu, büyük ölçüde ATP bağlayıcı kaset (ABC) taşıyıcıları tarafından aracılık edilir. Özellikle, ABCG5 ve ABCG8, diyet kolesterolü ve kolesterol dışı sterollerin bağırsak ve karaciğerden safraya efluksu için esas olan işlevsel bir heterodimer oluşturur.[7] ABCG5'teki mutasyonlar, bitki sterolleri ve kolesterolün anormal emilimi ve birikimi ile karakterize nadir bir bozukluk olan sitosterolemiye yol açar.[7], [11] Kan dolaşımında, lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT), serbest kolesterolün kolesterol esterlerine esterifikasyonunu katalize eder; bu, HDL partiküllerinin olgunlaşması ve ters kolesterol taşıma yolu için kritik bir adımdır.[19] Ek olarak, CELSR2 ve PSRC1 yakınında bulunan SORT1 geni, lipoprotein lipazın endositozu ve degradasyonuna aracılık etmekle ilişkilendirilmiş, lipoprotein metabolizmasını daha da etkilemektedir.[3]
Yağ Asidi Desatürasyonu ve Lipid Esterifikasyonu
Esterifikasyon için mevcut yağ asitlerinin bileşimi, esterlenmiş kolesterol ve diğer kompleks lipidlerin spektrumunu önemli ölçüde etkiler. FADS1-FADS2 gen kümesi, yağ asil zincirlerine çift bağlar ekleyen yağ asidi desatürazlarını kodlar ve bunlar, poli doymamış yağ asitlerinin (PUFA'lar) sentezi için kritik öneme sahiptir.[20] Özellikle, FADS1, eikosatrienoil-KoA (C20:3)'yı araşidonil-KoA (C20:4)'ya dönüştürmede önemli bir adım olan delta-5 desatüraz reaksiyonunu katalize eder.[9] Bu enzimatik aktivite, bu desatüraz reaksiyonunun modifiye edilmiş substratları ve ürünleri olan fosfatidilkolinler (örn., PC aa C36:3 ve PC aa C36:4) dahil olmak üzere, kompleks lipidlere dahil edilecek belirli yağ asitlerinin mevcudiyetini doğrudan etkiler.[9] FADS gen kümesindeki genetik varyantlar, insan serumundaki fosfolipitlerdeki ve poli doymamış yağ asitlerindeki yağ asidi bileşimi ile güçlü bir şekilde ilişkili olup, lipid profilleri üzerindeki doğrudan etkilerini göstermektedir.[20], [21] Bu desatüraz reaksiyonlarının verimliliği ve dolayısıyla bu yollar aracılığıyla akış, kolesterol ile esterifikasyon için mevcut yağ asidi türlerini doğrudan etkileyerek, membran lipid biyosentezini ve genel lipid homeostazını etkiler.[14] Bu durum, yağ asidi metabolizmasındaki modifikasyonların esterlenmiş kolesterol havuzunu dolaylı ancak önemli ölçüde nasıl değiştirebileceğini vurgulamaktadır.
Transkripsiyonel Kontrol ve Yollar Arası İletişim
Esterifiye kolesterolün karmaşık düzenlenmesi, metabolik sinyalleri entegre eden transkripsiyon faktörleri ve sinyal kaskatlarından oluşan karmaşık bir ağ içerir. HNF4alpha ve HNF1alpha gibi hepatik nükleer faktörler (HNF), safra asidi ve plazma kolesterol metabolizması dahil olmak üzere hepatik lipid homeostazının sürdürülmesi için gerekli olan karaciğere özgü gen ifadesini düzenleyen temel transkripsiyon faktörleridir.[22], [23], [24] Bu faktörler, kolesterol sentezi, taşınması ve katabolizmasında yer alan genlerin koordineli ifadesini sağlayarak esterifiye kolesterol seviyelerini dolaylı olarak düzenler.
Doğrudan transkripsiyonel düzenlemenin ötesinde, yollar arası iletişim sistemik lipid kontrolünde önemli bir rol oynar. Örneğin, SREBP-2 yolu, sadece kolesterol biyosentezini kontrol etmekle kalmaz, aynı zamanda izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasını da birbirine bağlayarak görünüşte farklı metabolik yolların nasıl birbirine bağlı olduğunu gösterir.[13] Genom çapında ilişkilendirme ağı analizleri (GWANA) aracılığıyla ortaya çıkarılan sistem düzeyinde entegrasyon, ilişkili genlerin kolektif etkisini dikkate alarak zenginleştirilmiş biyolojik yolları tanımlar ve genetik varyantların karmaşık lipid özelliklerini nasıl etkilediğine dair bütünsel bir bakış açısı sunar.[7] Bu tür ağ etkileşimleri, lipid metabolizmasının hiyerarşik düzenlenmesini ve ortaya çıkan özelliklerini vurgular; burada bir yoldaki değişiklikler birbirine bağlı sistemler aracılığıyla yayılarak esterifiye kolesterolü etkileyebilir.
Düzensizlik ve Hastalık İlişkileri
Esterlenmiş kolesterol seviyelerini düzenleyen yolların düzensizliği, çeşitli metabolik hastalıkların, özellikle dislipidemi ve koroner arter hastalığının belirgin bir özelliğidir. APOA/C/E kümesi, LPL, LDLR, GCKR ve CELSR2-PSRC1-SORT1 lokusundaki genler dahil olmak üzere çok sayıda gende bulunan genetik varyantlar, değişmiş lipid konsantrasyonlarıyla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiş olup, poligenik dislipidemiye katkıda bulunmaktadır.[3], [4] Örneğin, CELSR2-PSRC1-SORT1 bölgesindeki varyantlar, SORT1 ekspresyonunu ve sonraki lipoprotein yıkımını etkileyerek potansiyel olarak LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[3] Spesifik yolak işlev bozuklukları, belirgin klinik belirtilere yol açabilir; örneğin, ABCG5 ve ABCG8 genlerindeki mutasyonlar, aşırı sterol emilimi ve birikimi ile karakterize olan ve yüksek plazma kolesterolüne yol açan sitosterolemiye neden olur.[7], [11] Bu hastalıkla ilişkili mekanizmaları anlamak, terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir. Kolesterol biyosentezinin merkezinde yer alan HMGCR enzimi, LDL kolesterolü ve sonuç olarak esterlenmiş kolesterol seviyelerini etkili bir şekilde düşüren statin ilaçlarının iyi bilinen hedefidir.[5] HMGCR genindeki genetik varyasyonlar, bir bireyin statin tedavisine yanıtını bile etkileyebilir ve bu durum lipid yönetiminin kişiselleştirilmiş doğasını vurgular.[25]
Kardiyovasküler Hastalık Riski için Prognostik Değer
Dolaşımdaki kolesterol seviyelerindeki değişiklikler, başlıca düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, koroner arter hastalığı (CAD), miyokard enfarktüsü ve inme dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalık (CVD) insidansı ile tutarlı ve ikna edici bir şekilde ilişkilidir.[3] Yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları, CAD riskinin artmasıyla doğrudan ilişkilidir; tahminler, LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki her %1'lik düşüşün koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında azaltabileceğini göstermektedir.[3] Bu güçlü ilişki, uzun vadeli kardiyovasküler sonuçları ve vasküler mortaliteyi tahmin etmek için kolesterol seviyelerini izlemenin kritik prognostik değerini vurgulamaktadır.[26] Ayrıca, birden fazla lipitle ilişkili lokustan oluşturulan genetik risk skorları, dislipidemi tahmininde fayda göstermiş, yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi geleneksel risk faktörlerinin ötesinde ayırt edici doğruluğu geliştirmiştir.[7] Bu genetik profiller, koroner kalp hastalığı (CHD) ve ateroskleroz riski taşıyan bireylerin sınıflandırılmasını geliştirebilir; toplam kolesterol için genetik skor, bu klinik olarak ilgili sonuçları tahmin etmek için güçlü bir seçenek olarak tanımlanmıştır.[7] Bu tür ilerlemeler, yüksek riskli bireylerin daha erken teşhisini sağlayarak, daha hedefe yönelik önleyici stratejilere ve kişiselleştirilmiş müdahalelere zemin hazırlamaktadır.
Yönetim ve İzlemde Klinik Uygulamalar
Lipid değerleri, klinik pratikte kardiyovasküler hastalıklar için öngörücü olarak yaygın şekilde kullanılmakta, temel tanısal fayda sağlamakta ve tedavi kararlarına rehberlik etmektedir.[7] Dislipidemiyi öngören genetik profiller, özellikle geleneksel faktörlere dayanarak orta riskte kabul edilebilecek bireylerde, erken teşhis ve önleyici stratejilere bilgi sağlamak açısından özellikle faydalı olabilir.[7] Bu durum, hasta bakımına daha proaktif bir yaklaşım sağlayarak, aterosklerozun ve ilgili komplikasyonların ilerlemesini potansiyel olarak hafifletebilir.
Farmakogenetik çalışmalar, statinler gibi lipid düşürücü tedavilere bireysel yanıtları anlamanın klinik önemini ayrıca vurgulamaktadır.[5] Örneğin HMGCR genindeki genetik varyasyonlar, statin tedavisine LDL kolesterol yanıtındaki ırksal farklılıklarla ilişkilendirilmiş olup, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına giden bir yolu işaret etmektedir.[1], [25] Bu nedenle, izlem stratejileri, bir hastanın tedavi etkinliğine genetik yatkınlığı dikkate alınarak, hedef kolesterol düşüşlerini sağlamak ve hasta sonuçlarını iyileştirmek amacıyla terapötik seçimi ve dozu optimize ederek geliştirilebilir.[27]
Genetik Belirleyiciler ve Kişiselleştirilmiş Risk Gruplandırması
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, LDL kolesterol, toplam kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere lipid konsantrasyonlarını etkileyen ve KAH riski ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[3], [4] HMGCR, CETP, LIPC, LPL, APOE-APOC kümesi, CELSR2-PSRC1-SORT1, LDLR, APOB, GCKR, APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 ve LPA gibi genlerdeki varyantlar, lipid seviyelerinde önemli değişikliklerle ilişkilendirilmiştir; artmış LDL kolesterol ile ilişkili alleller genellikle KAH vakaları arasında artmış sıklık göstermektedir.[3], [4] Bu genetik belirleyicileri anlamak, dislipidemiye ve sonraki kardiyovasküler olaylara karşı daha yüksek genetik yatkınlığı olan bireyleri, açık klinik semptomlar ortaya çıkmadan bile belirleyerek daha iyi risk gruplandırmasına olanak tanır.
Genetik risk profilleri, dislipidemi için yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesini geliştirse de, ateroskleroz ve KKH tahminini klasik risk faktörlerinin ötesinde geliştirme yetenekleri hala geliştirilmektedir.[7] Bununla birlikte, bu genetik bilgiler, bir bireyin yatkınlığına dair daha kapsamlı bir görünüm sunarak kişiselleştirilmiş tıbba katkıda bulunur, kişiye özel önleme stratejilerini ve erken müdahaleleri kolaylaştırır. Bu genetik varyantların fonksiyonel sonuçları üzerine, kolesterol esterifikasyonu veya lipoprotein metabolizması gibi yollar üzerindeki etkileri gibi, daha fazla araştırma; kompleks dislipidemiler ve ilişkili komorbiditeler için daha derin mekanistik hipotezleri ortaya çıkarabilir.[4]
References
[1] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 10, 2008, pp. 1821-1827.
[2] Kayden, H. J., et al. "Regulation of 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Activity and the Esterification of Cholesterol in Human Long Term Lymphoid Cell Lines." Biochemistry, vol. 15, 1976, pp. 521–528.
[3] Willer, C. J. et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[4] Kathiresan, S. et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[5] Chasman, D. I., et al. "Pharmacogenetic Study of Statin Therapy and Cholesterol Reduction." JAMA, vol. 291, 2004, pp. 2821–2827.
[6] Vasan, R. S. et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 57.
[7] Aulchenko, Y. S., et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1442–1450.
[8] Sabatti, C., et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1421–1428.
[9] Gieger, C., et al. "Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[10] Wallace, C., et al. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139–149.
[11] Berge, K. E., et al. "Accumulation of Dietary Cholesterol in Sitosterolemia Caused by Mutations in Adjacent ABC Transporters." Science, vol. 290, 2000, pp. 1771–1775.
[12] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. "Regulation of the Mevalonate Pathway." Nature, vol. 343, 1990, pp. 425–430.
[13] Murphy, C., et al. "Regulation by SREBP-2 Defines a Potential Link between Isoprenoid and Adenosylcobalamin Metabolism." Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, 2007, pp. 359–364.
[14] Vance, J. E. "Membrane Lipid Biosynthesis." Encyclopedia of Life Sciences, John Wiley & Sons, Ltd: Chichester, 2001.
[15] Aalto-Setala, K., et al. "Mechanism of Hypertriglyceridemia in Human Apolipoprotein (apo) CIII Transgenic Mice. Diminished Very Low Density Lipoprotein Fractional Catabolic Rate Associated with Increased apo CIII and Reduced apo E on the Particles." J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.
[16] Koishi, R., et al. "Angptl3 Regulates Lipid Metabolism in Mice." Nat Genet, vol. 30, 2002, pp. 151–157.
[17] Romeo, S., et al. "Population-Based Resequencing of ANGPTL4 Uncovers Variations That Reduce Triglycerides and Increase HDL." Nat Genet, vol. 39, 2007, pp. 513–516.
[18] Yoshida, K., et al. "Angiopoietin-Like Protein 4 Is a Potent Hyperlipidemia-Inducing Factor in Mice and Inhibitor of Lipoprotein Lipase." J. Lipid Res., vol. 43, 2002, pp. 1770–1772.
[19] Frohlich, J., et al. "A Molecular Defect Causing Fish Eye Disease: An Amino Acid Exchange in Lecithin-Cholesterol Acyltransferase (LCAT) Leads to the Selective Loss of Alpha-LCAT Activity." Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 88, 1991, pp. 4855–4859.
[20] Schaeffer, L., et al. "Common Genetic Variants of the FADS1 FADS2 Gene Cluster and Their Reconstructed Haplotypes Are Associated with the Fatty Acid Composition in Phospholipids." Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.
[21] Malerba, G., et al. "SNPs of the FADS Gene Cluster Are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Cohort of Patients with Cardiovascular Disease." Lipids, vol. 43, 2008, pp. 289–299.
[22] Hayhurst, G. P., et al. "Hepatocyte Nuclear Factor 4alpha (Nuclear Receptor 2A1) Is Essential for Maintenance of Hepatic Gene Expression and Lipid Homeostasis." Mol. Cell. Biol., vol. 21, 2001, pp. 1393–1403.
[23] Shih, D. Q., et al. "Hepatocyte Nuclear Factor-1alpha Is an Essential Regulator of Bile Acid and Plasma Cholesterol Metabolism." Nat. Genet., vol. 27, 2001, pp. 375–382.
[24] Odom, D. T., et al. "Control of Pancreas and Liver Gene Expression by HNF Transcription Factors." Science, vol. 303, 2004, pp. 1378–1381.
[25] Krauss, R. M., et al. "Variation in the 3-Hydroxyl-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Gene Is Associated with Racial Differences in Low-Density Lipoprotein Cholesterol Response to Simvastatin Treatment." Circulation, vol. 117, 2008, pp. 1537–1544.
[26] Prospective Studies Collaboration. "Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths." Lancet, vol. 370, no. 9602, 2007, pp. 1829-1839.
[27] Grundy, S. M., et al. "Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines." Circulation, vol. 110, no. 15, 2004, pp. 227-239.