Esotropi
Giriş
Ezotropya, bir veya her iki gözün içe doğru sapmasıyla karakterize edilen bir durum olan komitan şaşılığın en yaygın şeklidir.[1] Gözlerin patolojik hiza bozukluğu olan şaşılık, genel popülasyonun %4'e kadarını etkiler.[1] Komitan şaşılıkta, göz hiza bozukluğu açısı bakış yönünden bağımsız olarak nispeten sabit kalır.[1] Ezotropya, Beyaz Avrupalı kökenli popülasyonlarda daha yüksek bir insidansla gözlenir ve bireylerin yaklaşık %2,5'ini etkilerken, Afrika ve Asya popülasyonlarında bu oran yaklaşık %0,5'tir.[1] Ezotropya'nın kalıtımı birden fazla gen ve çevresel faktör içeren kompleks genetik bir özellik olduğu anlaşılmaktadır.[1]
Biyolojik Temel
Esotropya dahil olmak üzere komitan şaşılığın genetik temelleri karmaşıktır ve duyarlılık lokuslarını tanımlamak için genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) konusu olmuştur.[1] Araştırmalar, esotropyanın farklı formlarıyla ilişkili genetik varyantlar tanımlamıştır. Özellikle, 21. kromozomdaki tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rs2244352, nonakomodatif esotropya ile ilişkilendirilmişken, 1p31.1 kromozomundaki rs912759 akomodatif esotropya ile ilişkilidir.[1] WRB geni içinde yer alan rs2244352'nin minor alleli [T], nonakomodatif esotropya için artmış risk ile ilişkilidir.[1] Bu varyantın, POLR2A, TAF1, NRF1, E2F1 ve USF1 gibi transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasını etkileyerek regülatör motifleri üzerinde bir etki yarattığı düşünülmektedir.[1] Ayrıca, rs2244352, beyin korteksindeki WRB, LCA5L ve PSMG1 gibi genlerin değişmiş ekspresyon seviyeleri ile ilişkilidir.[1] Çalışmalar ayrıca, esotropya kalıtımında potansiyel bir ebeveyn-kökenli etki olduğunu da göstermektedir.[1]
Klinik Önemi
Ezotropinin önemli klinik etkileri vardır; başlıca zayıf binoküler görmeye ve kullanım eksikliği nedeniyle bir gözün normal görme keskinliğine ulaşamaması durumu olan ambliyopiye yol açar.[1] Ambliyopi ise, bir bireyin yaşam boyu bilateral görme bozukluğu riskini önemli ölçüde artırır.[1] Konkomitan şaşılık için mevcut tedaviler genellikle düzeltici gözlükleri ve cerrahi müdahaleyi içerir; birçok hasta yaşamları boyunca birden fazla prosedüre ihtiyaç duymaktadır.[1] Ezotropinin altında yatan genetik mimarisi ve patojenik mekanizmaları hakkında, özellikle rs2244352 gibi ilişkili genetik varyantların incelenmesi yoluyla daha derin bir anlayış, daha hedefe yönelik ve etkili terapötik stratejilerin önünü açabilir.
Sosyal Önem
Doğrudan oftalmik etkilerinin ötesinde, ezotropya önemli sosyal ve psikolojik etkilere sahip olabilir. Gözlerin görünür hiza bozukluğu, normal kişilerarası etkileşimleri bozarak düşük benlik saygısı, sosyal anksiyete ve fobiler gibi sorunlara yol açabilir.[1] Bu zorluklar, sınırlı istihdam fırsatları ve genel toplumsal üretkenlikte ince ama yaygın azalmalar dahil olmak üzere yaşamın pratik yönlerine kadar uzanabilir.[1] Bu nedenle, ezotropyanın biyolojik ve klinik yönlerinin ele alınması, etkilenen bireylerin yaşam kalitesini ve topluma katılımlarını iyileştirmede daha geniş bir sosyal öneme sahiptir.
Sınırlı Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite
Bu genom çapında ilişkilendirme çalışmasının bulguları, öncelikli olarak Beyaz Avrupalı kökenli katılımcılara dayanmaktadır; bu durum, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin diğer popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlamaktadır.[1] Esotropinin en yüksek insidansının Avrupa kökenli popülasyonlarda görüldüğü belirtilmekle birlikte, özelliğin küresel genetik mimarisini tam olarak anlamak ve potansiyel olarak benzersiz veya paylaşılan yatkınlık lokuslarını belirlemek için farklı soy gruplarını kapsayan daha geniş bir temsil kritik öneme sahiptir. Gelecekteki araştırmalar, genetik keşiflerin kapsayıcı olmasını ve daha geniş bir demografiye uygulanabilir olmasını sağlamak için çeşitli kohortlara öncelik vermelidir.
Ayrıca, çalışmanın fenotipleme yaklaşımı, başlangıçta katılımcıları varsayılan farklı etiyolojilere dayanarak nonakomodatif ve akomodatif esotropi gruplarına ayırsa da, karmaşıklıkları ortaya çıkardı.[1] Hem akomodatif hem de nonakomodatif kohortları birleştiren bir meta-analiz, yeni anlamlı ilişkilendirmeler sağlamadı ve heterojeniteyi artırdı; bu da bu farklı esotropi formlarını birleştirmenin spesifik genetik sinyalleri gizleyebileceğini düşündürmektedir.[1] Nonakomodatif kohort içinde bile, manifes, intermitan ve infantil esotropi gibi alt tipleri de dahil olmak üzere fenotipik heterojenite, gözlemlenen ilişkilendirme sinyallerini etkiledi; bu da gelecekteki genetik çalışmalarda her alt tip için kesin genetik sürücüleri belirlemek amacıyla daha ayrıntılı fenotiplemeye duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.[1]
İstatistiksel Güç ve Replikasyon Zorlukları
Genetik ilişkilendirmeleri saptama gücü örneklem büyüklüğünden etkilenebilir ve çalışma, bazı kohortların, özellikle sadece 66 vakalı akomodatif ezotropi replikasyon kohortunun nispeten küçük olduğunu kabul etmektedir.[1] Bu sınırlama, hipermetropi veya oküler fori gibi diğer ilişkili oküler özellikler için ilişkilendirmelerin doğrulanamamasına muhtemelen katkıda bulunmuştur; bu özelliklerde çalışma kohortlarının gücü önceki araştırmalara kıyasla yetersizdi.[1] Sonuç olarak, önemli ilişkilendirmeler tanımlanmış olsa da, belirli alt gruplar için mütevazı örneklem büyüklükleri, bu bulguları sağlam bir şekilde tekrarlamak için ek, daha büyük kohortların gerekli olduğu anlamına gelmektedir; özellikle genom çapında anlamlılığa ulaşmayan düşündürücü ilişkilendirmeler için, bu da tanımlanan genetik varyantlara olan güveni güçlendirecektir.[1] Daha fazla replikasyon ihtiyacı, özellikle akomodatif ezotropideki rs912759 ve hem nonakomodatif hem de akomodatif kohortlarda tanımlanan diğer düşündürücü SNP'ler için açıkça belirtilmiştir.[1] Yeterince güçlü çalışmalarda bağımsız replikasyon olmaksızın, gözlemlenen bazı ilişkilendirmelerin yanlış pozitif olabileceği veya şişirilmiş etki büyüklüklerine sahip olabileceği olasılığı devam etmektedir. Bu nedenle, bildirilen lokusları doğrulamak ve ezotropi ile genetik ilişkilendirmelerin stabilitesini ve güvenilirliğini sağlamak için genişletilmiş örneklem büyüklükleriyle devam eden çabalar kritik öneme sahiptir.
Nedensel Mekanizmaları ve Fonksiyonel Etkileri Aydınlatma
Önemli genetik ilişkilendirmeler tanımlanmasına rağmen, çalışma kesin nedensel varyantlar ve bunların fonksiyonel sonuçları hakkında kritik bir bilgi boşluğuna dikkat çekmektedir.[1] rs2244352 gibi tanımlanan tek nükleotid polimorfizmlerinin, nedensel varyantların kendileri mi yoksa gerçek nedensel SNP'lerle yüksek bağlantı dengesizliği içinde olan sadece belirteçler mi olduğu henüz belirlenmemiştir.[1] Ezotropi riskinin artmasından sorumlu kesin genetik değişiklikleri belirlemek için daha ileri ince haritalama ve fonksiyonel çalışmalara ihtiyaç vardır.
Dahası, çalışma bu genetik varyantların etkilerini hangi spesifik genler ve yollar aracılığıyla gösterdiğini aydınlatma ihtiyacını vurgulamaktadır.[1] Örneğin, rs2244352 WRB geni içinde yer alırken ve WRB ile bölgedeki diğer genlerin değişmiş ekspresyonuyla ilişkili olsa da, nonakomodatif ezotropi riskinin artmasından gerçekten hangi spesifik genin değişmiş ekspresyonunun sorumlu olduğunu doğrulamak için ek araştırmalar gereklidir.[1] Bu genetik varyantların fonksiyonel etkisi ve bunların aşağı akış moleküler etkilerine odaklanan gelecekteki araştırmalar, komitan şaşılığın altında yatan patofizyolojik mekanizmalara daha derinlemesine içgörüler sağlamada etkili olacaktır.
Varyantlar
Genetik varyant rs2244352, gözün içe kaymasının yaygın bir formu olan nonakomodatif ezotropya riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Kromozom 21 üzerindeki WRB (triptofan açısından zengin bazik protein) geninin ilk intronunda yer alan bu tek nükleotid polimorfizmi (SNP), genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla önemli bir yatkınlık lokusu olarak tanımlanmıştır.[1] [T] olarak temsil edilen minör allel, nonakomodatif ezotropya geliştirme riskinin artmasıyla bağlantılıdır ve keşif kohortlarında 2.84 x 10^-9'luk bir P-değeri ile genom çapında anlamlılık ve 1.41'lik bir odds oranı (OR) göstermektedir.[1] Birleşik Krallık ve Avustralya'dan bağımsız kohortlarda yapılan sonraki replikasyon çalışmaları bu ilişkiyi daha da doğrulamış, bir meta-analiz ise 9.58 x 10^-11 gibi daha da güçlü bir P-değeri ve 1.33'lük bir OR ortaya koyarak, durum üzerindeki güçlü genetik katkısını vurgulamıştır.[1] İşlevsel olarak, rs2244352 bir ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) olarak işlev görür; bu da WRB ve SH3BGR (SH3 alanı bağlayıcı glutamat açısından zengin protein) dahil olmak üzere yakındaki genlerin ekspresyon seviyelerini etkilediği anlamına gelir.[1] Maya Get1'in insan homoloğu olan WRB geni, Kuyruk-Bağlı Proteinlerin Yönlendirilmiş Girişi (GET) yolunda kritik bir rol oynar ve bu yol, belirli proteinlerin endoplazmik retikulum membranına yerleştirilmesi için elzemdir; bu da membran trafiği ve protein lokalizasyonu gibi hücresel süreçler için hayati öneme sahiptir. rs2244352 konumundaki [T] risk allelinin varlığı, genellikle çeşitli beyin bölgelerinde ve diğer dokularda hem WRB hem de SH3BGR'nin artan ekspresyonu ile ilişkilidir.[1] Bu varyant, fetal beyin gibi dokulardaki aktif DNAse hipersensitivite kümelerinde yer almaktadır ve DNA ayak izi çalışmaları, [T] allelinin çeşitli düzenleyici motiflerin dizilerini değiştirdiğini, potansiyel olarak POLR2A, TAF1, NRF1, E2F1 ve USF1 gibi transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasını etkilediğini öngörmektedir.[1] rs2244352 üzerinde yapılan ileri araştırmalar, [T] risk allelinin paternal kalıtımının nonakomodatif ezotropya'lı bireylerde orantısız bir şekilde gözlemlendiği önemli bir ebeveyn kökenli etkiyi ortaya çıkarmıştır.[1] Bu paternal sapma, WRB'nin aday maternal imprintingli gen olarak sınıflandırılan diferansiyel olarak metillenmiş bir CpG adasının yakınında bulunması nedeniyle, genetik ve epigenetik arasındaki karmaşık bir etkileşimi düşündürmektedir.[1] Hipotez, metillenmemiş, risk altındaki [T] allelinin paternal kalıtımının, SH3BGR'yi içeren aynı topolojik olarak ilişkili alan (TAD) içindeki WRB veya diğer genlerin artan ekspresyonuna yol açabileceğini ve böylece nonakomodatif ezotropya riskinin artmasına katkıda bulunabileceğini öne sürmektedir.[1] Bu mekanizma, genetik varyasyonların, özellikle gen ekspresyonunu ve potansiyel olarak epigenetik düzenlemeyi etkileyenlerin, gelişimsel şaşılığın karmaşık etiyolojisine nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2244352 | GET1, GET1-SH3BGR | esotropia |
Klinik Sunum ve İlişkili Oküler Durumlar
Bir veya her iki gözün içe doğru kaymasıyla karakterize olan ezotropya, komitan şaşılığın en yaygın formunu temsil eder ve en yüksek insidansı Avrupa kökenli beyaz popülasyonlarda görülmektedir.[1] Bu oküler yanlış hizalanma, manifest (sürekli) veya aralıklı bir durum olarak ortaya çıkabilir ve hiperopik düzeltmeye verdiği yanıta göre nonakomodatif, kısmen akomodatif veya akomodatif tiplere ayrılır.[1] Gözdeki görünür kaymanın ötesinde, ezotropyası olan bireyler sıklıkla zayıf binoküler görme ve ambliyopi (tek gözde görme tembelliği) dahil olmak üzere önemli fonksiyonel bozukluklar yaşar; bu durum iki taraflı görme bozukluğu yaşam boyu riskini önemli ölçüde artırır.[1] Bu durum aynı zamanda düşük benlik saygısı, sosyal anksiyete, fobiler ve istihdam fırsatlarında potansiyel kısıtlamalar gibi sorunlara katkıda bulunarak kayda değer bir psikososyal yük taşır.[1]
Tanısal Değerlendirme ve Ölçüm
Esotropi tanısı, bir oftalmolog, optometrist veya ortoptist tarafından yapılan kapsamlı bir klinik muayeneye dayanır; bu muayene sıklıkla hasta anketleri ve tıbbi kayıtların incelenmesiyle desteklenir.[1] Nonakomodatif esotropi için tanı kriterleri arasında, herhangi bir boyutta belirgin veya aralıklı deviasyon, kısmen akomodatif esotropi veya 10 prizma diyoptrisi veya daha fazla ölçülen ezofori bulunur.[1] Akomodatif esotropi için temel bir tanısal özellik, hiperopik düzeltme (bifokallerle veya bifokalsiz) ile belirgin deviasyonun, güvenilir füzyona izin veren, tipik olarak 10 prizma diyoptrisinden az bir seviyeye düşürülmesidir.[1] Ambliyopi gibi ilişkili durumlar, gözler arasında en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde iki veya daha fazla satırlık bir farkla veya daha genç hastalarda güçlü bir fiksasyon tercihiyle belirlenirken, hiperopi her iki gözde +3.50 diyoptri veya daha büyük bir refraksiyon kusuru ile teşhis edilir.[1]
Fenotipik Heterojenite ve Klinik Önem
Esotropi; manifes, intermitan ve infantil formlar dahil olmak üzere çeşitli alt tipler şeklinde ortaya çıkarak önemli fenotipik çeşitlilik gösterir ve etiyolojisi genellikle karmaşıktır, ailesel kümelenme ve önerilen bir ebeveyn-kaynaklı genetik etkiyi içerir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, nonakomodatif esotropi için rs2244352 ve akomodatif esotropi için rs912759 gibi belirli genetik lokusları tanımlamış, bu da farklı altta yatan patolojik mekanizmaları düşündürmekte ve tanısal biyobelirteçleri anlama konusunda potansiyel yollar sunmaktadır.[1] Klinik yönetimde, görme kaybına neden olan yapısal oküler anormallikler, yapısal beyin anormallikleri, yoksunluk ambliyopisi, moleküler olarak tanımlanmış genetik sendromlar (örn. trizomi 21), ardışık esotropi veya şaşılığın diğer kalıtsal olmayan etiyolojileri dahil olmak üzere, ayırıcı tanıda diğer durumların dışlanması kritik öneme sahiptir.[1] Düzeltici lensler ve cerrahi gibi standart tedavilere rağmen, esotropili birçok hasta durumu yönetmek için yaşamları boyunca birden fazla prosedüre ihtiyaç duyabilir.[1]
Genetik Mimari ve Kalıtım
En sık görülen komitan şaşılık formu olan ezotropya, ailevi kümelenme gösteren, önemli genetik temellere sahip karmaşık bir özellik olarak kabul edilmektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genetik mimarisini çözmeye başlamış, belirli yatkınlık lokuslarını tanımlamıştır. Örneğin, 21. kromozomdaki rs2244352 adlı tek nükleotid polimorfizmi (SNP), WRB geni içinde yer almakta olup nonakomodatif ezotropya ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[1] Bu allel, [T], durum için artmış risk ile bağlantılıdır ve beyin korteksindeki WRB, LCA5L ve PSMG1 genlerinin ekspresyonunu etkileyerek, göz hizalanması için kritik olan nörogelişimsel yollarda bir rol oynadığını düşündürmektedir.[1] 1p31.1 kromozomundaki başka bir intergenik SNP olan rs912759 [T], akomodatif ezotropya ile ilişkilendirilmiş olup, bu özelliğin poligenik yapısını ve farklı ezotropya alt tipleri için potansiyel olarak ayrı genetik etiyolojileri daha da vurgulamaktadır.[1] Yaygın varyantların ötesinde, nadir görülen konjenital inkomitan şaşılık formlarının Mendelyen kalıtım modellerinden kaynaklanabileceğini düşündüren kanıtlar bulunmaktadır; bu durum genellikle oküler motor nöron ve akson gelişimini bozan gen mutasyonlarını içerir ve oküler motor çıkış yollarında birincil işlev bozukluklarına yol açar.[1] Bunlar komitan ezotropiden farklı olsa da, göz hareketi devreleri üzerindeki hassas genetik kontrolün önemini vurgulamaktadırlar. Geçmiş araştırmalar, 4q28.3, 7q31.2 ve 7p kromozomları üzerinde potansiyel şaşılık yatkınlık lokuslarına da işaret etmiştir; bazı çalışmalar ebeveyn kökenli bağlantı modeli altında daha güçlü bir anlamlılık gösterirken MGST2 ve WNT2 gibi aday genleri işaret etmektedir.[1] Monozigot ikizlerde şaşılık fenotipleri için multizigot ikizlere kıyasla daha yüksek konkordans oranlarının gözlemlenmesi, ezotropinin güçlü kalıtsal bileşenini daha da pekiştirmektedir.[1]
Epigenetik ve Gelişimsel Etkiler
Erken yaşam olayları ve epigenetik modifikasyonlar, ezotropinin gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır. Nonakomodatif ezotropi ile ilişkili olan rs2244352 SNP, fetal beyin de dahil olmak üzere çeşitli dokulardaki DNaz aşırı duyarlılık kümelerinde yer almakta ve erken gelişimsel gen düzenlemesinde potansiyel rolünü göstermektedir.[1] Bu SNP'nin, düzenleyici motiflerin dizisini değiştirmesi ve gelişim sırasında gen ekspresyonu için hayati öneme sahip olan POLR2A, TAF1, NRF1, E2F1 ve USF1 gibi çeşitli transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasını etkilemesi öngörülmektedir.[1] Ayrıca, rs2244352'in bulunduğu WRB geni, diğer ilişkili genlerle birlikte (LCA5L, SH3BGR, HMNG1 ve BRWD1), topolojik olarak aktive edilmiş bir alan (TAD) içinde yer almakta ve bu genlerin kritik gelişimsel pencereler sırasında koordineli düzenlendiğini düşündürmektedir.[1] Ezotropi etiyolojisinin dikkate değer bir yönü, bazı kohortlarda babadan kalıtıma doğru istatistiksel olarak anlamlı bir eğilimle karakterize edilen, ebeveyn-kaynaklı bir etki önerisidir.[1] Bu fenomen genellikle, genetik materyalin anne veya babadan kalıtıldığına bağlı olarak diferansiyel metilasyon paternlerinin gen ekspresyonunu etkileyebildiği DNA metilasyonu gibi epigenetik mekanizmaları içerir.[1] Bu tür epigenetik faktörler, hamilelik sırasında annenin maruz kaldığı etkenlerin etkisine aracılık ederek, ezotropi gibi durumlara katkıda bulunan gelişimsel yörüngeleri potansiyel olarak değiştirebilirler.[1]
Çevresel ve Demografik Faktörler
Çevresel etkiler, özellikle prenatal ve erken postnatal dönemlerde, esotropi geliştirme riskine katkıda bulunur. Gebelik ve doğum sırasında yaşanan anormallikler, çeşitli komitan şaşılık türleri için risk faktörleri olarak tanımlanmıştır.[1] Örneğin, gebelikte annenin sigara içmesi, çocukluk çağı görme özellikleriyle ilişkilendirilmiş çevresel bir maruziyettir; DNA metilasyonu gibi epigenetik modifikasyonlar, bunun yavruların gelişimi üzerindeki etkilerine aracılık edebilir.[1] Demografik modeller, farklı popülasyonlarda esotropiye karşı değişen duyarlılıkları da vurgulamaktadır. Esotropi prevalansı, Avrupa kökenli Beyaz popülasyonlarda yaklaşık %2,5 olarak tahmin edilirken, Afrika ve Asya popülasyonlarında yaklaşık %0,5'e kıyasla belirgin şekilde daha yüksektir.[1] Bu eşitsizlik, genetik yatkınlıklar ile coğrafi ve sosyoekonomik olarak değişebilen çevresel veya yaşam tarzı faktörlerinin bir kombinasyonunun, gözlemlenen prevalans farklılıklarına katkıda bulunduğunu düşündürmektedir; ancak mevcut araştırmalarda belirli sosyoekonomik faktörler veya diyet etkileri ayrıntılı olarak belirtilmemiştir.[1]
Gen-Çevre Etkileşimleri
Ezotropy'nin gelişimi, yalnızca genetik faktörler veya tek başına çevresel maruziyetler tarafından değil, karmaşık gen-çevre etkileşimleri aracılığıyla belirlenir. Tanımlanmış rs2244352 ve rs912759 SNP'leri gibi genetik yatkınlıklar, çevresel tetikleyiciler tarafından modüle edilebilen temel bir yatkınlık sağlar.[1] Örneğin, hamilelik sırasında annenin sigara içmesi çevresel bir faktör olsa da, fetal gelişim üzerindeki etkisi ve ezotropya için sonraki risk, genetik olarak yatkın bireylerde gen ekspresyonunu değiştiren DNA metilasyonu gibi epigenetik değişiklikler aracılığıyla aracılık edebilir.[1] Bu etkileşimler, bir bireyin genetik yapısının belirli çevresel maruziyetlere duyarlılığını belirleyebileceği ve bunun da ezotropya geliştirme olasılığının artmasına veya azalmasına yol açtığı anlamına gelir. Ezotropyada gözlenen ebeveyn kökenli etki, bu karşılıklı etkileşimi daha da örneklemektedir; zira ebeveyn kökeni ve epigenetik işaretlerden etkilenen belirli genlerin ekspresyonu, gelişim sırasında çevresel koşullara duyarlı olabilir ve topluca oküler motor sisteminin bütünlüğünü şekillendirebilir.[1]
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar
Bir veya her iki gözün içe doğru kaymasıyla karakterize olan ezotropya, önemli bir genetik bileşene sahip karmaşık bir özellik olarak kabul edilmekte ve sıklıkla ailesel kümelenme göstermektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu duruma yatkınlıkla ilişkili belirli genetik varyantları tanımlamıştır. Nonakomodatif ezotropya için, 21. kromozomdaki WRB geni içinde yer alan, dikkat çekici bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP), rs2244352, tanımlanmıştır.[1] Bu varyantın önemi, fetal beyin de dahil olmak üzere çeşitli dokulardaki DNaz aşırı duyarlılık kümeleri içindeki varlığıyla vurgulanmakta, gen düzenlemesinde bir rol oynadığını düşündürmektedir.[1] Nonakomodatif ezotropya riskinin artmasıyla bağlantılı olan *rs2244352* [T] alleli, birkaç düzenleyici motifi değiştirmesi ve POLR2A, TAF1, NRF1, E2F1 ve USF1 gibi anahtar transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasını etkilemesi öngörülmektedir.[1] Bu transkripsiyon faktörleri, gen ifadesini kontrol eden kritik biyomoleküllerdir ve bu SNP'nin oküler veya nöral gelişim için gerekli olan normal gen düzenleyici ağları bozabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, *rs2244352* beyin korteksinde bir ifade kantitatif özellik lokusu (eQTL) olarak işlev görür; burada riskle ilişkili [T] alleli, WRB ve LCA5L'nin artan ifadesi ve PSMG1'in azalan ifadesiyle ilişkilidir.[1] Bu durum, genetik varyasyonu ilgili dokulardaki değişmiş gen dozajına bağlayan doğrudan bir moleküler mekanizma önermektedir.
Ezotropyanın altında yatan genetik mekanizmalar, WRB ve LCA5L, SH3BGR, HMNG1 ve BRWD1 dahil olmak üzere bölgedeki diğer eQTL genlerinin topolojik olarak ilişkilendirme alanı (TAD) içinde yer alması nedeniyle daha geniş genomik mimariyi de içerir.[1] TAD'lar, kromatinleri üç boyutlu uzayda organize eden, genler ve düzenleyici elementleri arasındaki etkileşimleri kolaylaştıran temel düzenleyici elementlerdir. Böyle bir alan içindeki organizasyon, bu genler üzerinde koordineli bir transkripsiyonel kontrol anlamına gelir; burada *rs2244352* gibi bir düzenleyici elementteki değişiklikler, birden fazla gen üzerinde pleiotropik etkilere sahip olabilir. Ek olarak, araştırmalar ezotropide bir ebeveyn-kökenli etki olduğunu düşündürmektedir; bazı kohortlarda babadan kalıtıma doğru istatistiksel olarak anlamlı bir eğilim gözlemlenmiş olup, bu durum yatkınlığı etkileyen epigenetik modifikasyonlara veya damgalanmış genlere işaret etmektedir.[1]
Göz Gelişimi ve Patofizyoloji
Ezotropya, göz hizalama açısının farklı bakış yönlerinde nispeten sabit kaldığı komitan bir şaşılık türüdür.[1] Gözlerin bu içe kayması, beynin her iki gözden gelen görüntüleri tek, üç boyutlu bir algıda birleştirme yeteneği olan binoküler görme için gerekli hassas koordinasyonu aksatır. Düzeltilmemiş ezotropyanın birincil patofizyolojik sonucu, beynin yanlış hizalanmış gözden gelen görüntüyü bastırarak görme keskinliğinde azalmaya ve bilateral görme bozukluğu için daha yüksek yaşam boyu riske yol açan ambliyopi veya "tembel göz"dür.[1] Doğru göz hizalamasına ve binoküler işlevlere yol açan gelişimsel süreçler, hassas nöral bağlantıları ve kas kontrolünü içeren karmaşık süreçlerdir. Görsel gelişimin kritik dönemlerinde bu süreçlerdeki aksaklıklar, ezotropya gibi durumlara yol açabilir. Görsel kusurların ötesinde, kronik yanlış hizalama; düşük benlik saygısı, sosyal anksiyete ve fobiler dahil olmak üzere önemli psikososyal etkilere yol açarak bir bireyin yaşam kalitesini ve üretkenliğini etkileyebilir.[1] Bu durum, oküler motor nöron ve akson gelişimini doğrudan bozarak oküler motor çıkış yollarında birincil işlev bozukluklarına yol açan Mendel gen mutasyonlarından sıklıkla kaynaklanan nadir konjenital inkomitan şaşılık formlarıyla tezat oluşturur.[2], [3], [4]
Moleküler Oyuncular ve Hücresel İşlevler
rs2244352 risk allelinden transkripsiyonel olarak etkilendiği belirlenen genler—WRB, LCA5L ve PSMG1—beyin korteksindeki değişmiş ekspresyonları ezotropinin patogenezine katkıda bulunabilecek anahtar biyomolekülleri temsil etmektedir.[1] WRB (Triptofan açısından zengin bazik protein), protein trafiği ve lokalizasyonu için temel bir hücresel süreç olan endoplazmik retikulum membranına protein yerleşiminde rol oynadığı bilinmektedir. WRB'nin disregülasyonu, nöronal sinyalizasyon veya oküler gelişim için kritik olan membran proteinlerinin uygun oluşumunu ve işlevini etkileyebilir.
LCA5L (Leber Konjenital Amaroz 5 Benzeri), genellikle siliyer disfonksiyonu içeren, erken başlangıçlı görme bozukluğu ile karakterize şiddetli kalıtsal bir retinal hastalık olan Leber konjenital amarozunda rol oynayan LCA5'nin bir homoloğudur. LCA5L'nin şaşılıktaki kesin rolü hala aydınlatılmakta olsa da, retinal gelişim ve işlevde rol oynayan bir genle olan ilişkisi, görsel yol bütünlüğünde potansiyel bir rol önermektedir. Öte yandan, PSMG1 (Proteazom Montaj Şaperonu 1), protein yıkımı ve hücresel homeostazi için kritik bir süreç olan proteazom montajında rol oynamaktadır. Değişmiş PSMG1 ekspresyonu, protein dönüşümünde dengesizliklere yol açarak potansiyel olarak nöronal sağlığı, sinaptik plastisiteyi veya oküler motor yapıların gelişimini etkileyebilir. Bu genlerin topolojik olarak ilişki kuran bir bölge içinde koordineli disregülasyonu, gözlenen fenotipe katkıda bulunan hücresel işlevlerin karmaşık bir etkileşimini vurgulamaktadır.[1]
Genetik Düzenleyici Elementler ve Transkripsiyon Faktörü Kontrolü
Esotropinin patogenezi, spesifik genetik varyantların tanımlanmasıyla vurgulanan karmaşık genetik düzenleyici mekanizmalar içerir. Nonakomodatif esotropi için, 21. kromozomdaki rs2244352 tek nükleotid polimorfizmi (SNP), WRB geni içinde yer alan önemli bir yatkınlık lokusudur.[1] Bu varyant fonksiyonel olarak önemlidir, çünkü rs2244352'in [T] allelinin, birkaç düzenleyici motifin dizisini değiştirdiği ve böylece anahtar transkripsiyon faktörlerinin bağlanma afinitesini etkilediği gösterilmiştir. Spesifik olarak, bu değişiklik; gen ekspresyonunun kritik düzenleyicileri olan POLR2A, TAF1, NRF1, E2F1 ve USF1'ün bağlanmasında değişiklikleri öngörmektedir.[1] Bu moleküler etkileşimler, gen ekspresyonu üzerinde ölçülebilir bir etkiye yol açar; risk alleli, beyin korteksinde WRB ve LCA5L'nin artmış ekspresyonu ve PSMG1'in azalmış ekspresyonu ile ilişkilidir ve bu durum, genetik varyasyon ile ilgili nöral dokulardaki değişmiş transkripsiyonel çıktı arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[1]
Kromatin Mimarisi ve Gen İfadesi Dinamikleri
Yerel dizi değişikliklerinin ötesinde, ezotropide gen ifadesinin düzenlenmesi daha üst düzey kromatin yapısından etkilenir. Fetal beyin de dahil olmak üzere çok sayıda dokudaki DNaz aşırı duyarlılık kümelerinde yer alan rs2244352 varyantı, açık, aktif olarak düzenlenen kromatin bölgelerinde bulunduğunu göstermektedir.[1] Ayrıca, rs2244352'in bulunduğu WRB geni, LCA5L, SH3BGR, HMNG1 ve BRWD1 gibi bölgedeki diğer ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) genleriyle birlikte, bir topolojik olarak ilişkili alanın (TAD) sınırları içinde yer almaktadır.[1] Genomun, bir TAD içindeki genlerin sıklıkla düzenleyici elemanları paylaştığı ve birlikte düzenlendiği bu sistem düzeyindeki organizasyonu, rs2244352'deki genetik varyasyonun etkilerini kromatin konformasyonundaki daha geniş değişiklikler ve göz gelişimi ile işlevi için kritik olan çok sayıda genin koordineli ifadesi aracılığıyla gösterebileceğini düşündürmektedir.[1]
Nöral Akson Rehberliği ve Okülomotor Gelişim
Gözlerin uygun hizalanması ve hareketi, hassas nöral gelişime, özellikle de akson büyümesi ve rehberliğine bağlıdır. Tanımlanan ezotropi lokuslarından doğrudan etkilenen spesifik sinyal yolları henüz aydınlatılmakta olsa da, ilişkili oküler konjenital kraniyal disinnervasyon bozuklukları (CCDD'ler) üzerine yapılan çalışmalar potansiyel mekanizmalara dair bilgiler sunmaktadır.[3] Örneğin, KIF21A'daki mutasyonların otoinhibisyonu zayıflattığı ve okülomotor akson duraklamasına neden olduğu, ekstraoküler kaslara giden normal sinir yol bulmasını bozduğu bilinmektedir.[2] Benzer şekilde, çift yönlü efrin yollarının, başka bir şaşılık türü olan Duane retraksiyon sendromunda gözlenen sinyalizasyon kusurlarında rol oynadığı öne sürülmüştür.[4] Bu örnekler, karmaşık sinyal kaskatlarının ve reseptör aktivasyonu ve hücre içi sinyalizasyon gibi bileşenlerinin, koordineli göz hareketleri için gerekli nöral devrenin oluşturulmasındaki önemini vurgulamakta, ve bunların düzensizliği ezotropinin patofizyolojisine katkıda bulunabilir.
Karmaşık Kalıtım ve Ebeveyn-Kaynaklı Etkiler
Esotropi, önemli bir kalıtsal bileşene sahip karmaşık bir özellik olarak kabul edilmekte olup, hem genetik hem de çevresel faktörleri içeren multifaktöriyel bir etiyolojiyi düşündürmektedir.[1] Nonakomodatif esotropi için rs2244352 ve akomodatif esotropi için rs912759 gibi farklı yatkınlık lokuslarının tanımlanması, durumun farklı formlarının altında yatan heterojen genetik mimariyi vurgulamaktadır.[1] Esotropinin kalıtımının dikkate değer bir yönü, keşif kohortlarında gözlemlenen, paternal kalıtıma doğru istatistiksel olarak anlamlı bir sapma gösteren ebeveyn-kaynaklı bir etkinin varlığına işaret etmesidir.[1] Bu fenomen, belirli genlerin ekspresyonunun anne veya babadan kalıtılıp kalıtılmadığına bağlı olduğu genomik damgalama gibi epigenetik düzenleyici mekanizmalara işaret etmektedir. Bu tür damgalama, yolak düzensizliğinin yalnızca genetik sekans ile değil, aynı zamanda ebeveyn kökeniyle de belirlendiği ek düzenleyici kontrol katmanları getirebilir ve bu karmaşık hastalığın ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunabilir.
Prevalans ve Popülasyonlar Arası Varyasyon
Gözlerin içe doğru kaymasıyla karakterize edilen ezotropya, komitan şaşılığın en yaygın şeklidir ve küresel çapta önemli bir oftalmik durum teşkil eder. Popülasyon düzeyindeki veriler şunu göstermektedir ki, genel olarak şaşılık, popülasyonun %4'üne kadarını etkilemektedir.[1] Ezotropyaya ilişkin prevalansın kendisi, farklı soy grupları arasında önemli ölçüde değişiklik göstermektedir; Avrupa kökenli beyaz popülasyonların yaklaşık %2,5'inde gözlenirken, Afrika ve Asya popülasyonlarında ise prevalansının daha düşük, yaklaşık %0,5 civarında olduğu bildirilmektedir.[1] Bu belirgin prevalans paternleri, demografik faktörlerin etkisini vurgulamakta ve popülasyona özgü epidemiyolojik çalışmalara olan ihtiyacın altını çizmektedir.
Buna karşılık, ekzotropya veya dışa doğru göz kayması, popülasyonlar arasında farklı bir epidemiyolojik profil sunar. Prevalansı, Afrika, Afro-Amerikan ve Beyaz Avrupa kökenli bireyler arasında yaklaşık %1 olup, Asya popülasyonlarında ise hafifçe artarak yaklaşık %1,2'ye ulaşmaktadır.[1] Hem ezotropya hem de ekzotropya için bu tür popülasyonlar arası farklılıklar, çeşitli genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetlerin etiyolojilerine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları da dahil olmak üzere büyük ölçekli popülasyon çalışmaları, popülasyon stratifikasyonunun karıştırıcı etkileri olmadan ezotropyaya ilişkin genetik mimariyi doğru bir şekilde tanımlamak için genellikle Beyaz Avrupa kökenli olanlar gibi belirli soy gruplarına odaklanır.[1]
Klinik ve Toplumsal Yük
Ezotropinin etkisi, birincil oküler yanlış hizalanmanın ötesine geçerek önemli klinik ve toplumsal sonuçları kapsamaktadır. Önemli bir sağlık etkisi, zayıf binoküler görme ve anormal görsel gelişim nedeniyle bir gözde görme azalması durumu olan ambliyopi ile güçlü ilişkisidir.[1] Ambliyopi tanısı konan bireyler, yaşam boyu iki taraflı görme bozukluğu riskinde önemli ölçüde artışla karşı karşıyadır; bu durum, etkilenen popülasyonlarda erken tanı ve müdahalenin kritik önemini vurgulamaktadır.[1] Bu görsel eksiklikler, bir bireyin yaşam kalitesini ve yaşamı boyunca fonksiyonel bağımsızlığını derinden etkileyebilir.
Dahası, ezotropi popülasyon içinde önemli psikososyal ve sosyoekonomik zorluklara yol açabilir. Gözlerin görülebilir yanlış hizalanması, normal kişilerarası etkileşimleri bozarak düşük öz saygı, sosyal anksiyete ve fobiler gibi olumsuz psikolojik sonuçlara katkıda bulunabilir.[1] Daha geniş bir toplumsal bağlamda, bu sorunlar sınırlı eğitim ve istihdam olanaklarına dönüşebilir ve nihayetinde etkilenen popülasyon içinde genel verimlilikte ince ama yaygın azalmalara yol açabilir.[1] Bu nedenle, ezotropi ile mücadele yalnızca tıbbi tedaviyi değil, aynı zamanda daha geniş halk sağlığı ve sosyal refah üzerindeki etkilerinin de değerlendirilmesini gerektirir.
Genetik Epidemiyoloji ve Büyük Ölçekli Kohort Araştırmaları
Ezotropya, gelişiminin çevresel unsurlarla etkileşime giren çok sayıda genetik faktörden etkilendiğini gösteren karmaşık kalıtsal bir özellik olarak kabul edilmektedir. Ezotropyanın genetik mimarisi, büyük ölçekli epidemiyolojik araştırmaların, özellikle de Shaaban ve arkadaşlarının yürüttüğü ilk genom çapında ilişkilendirme çalışmasının (GWAS) odağı olmuştur.[1] Bu kapsamlı çalışma, Amerika Birleşik Devletleri'nden 1174 katılımcıdan oluşan bir keşif kohortu ve Avustralya ile Birleşik Krallık'tan 856 katılımcıdan oluşan bir replikasyon kohortu kullandı; katılımcıların hepsi kendilerini Avrupa kökenli Beyaz olarak tanımlamıştı.[1] Titiz kalite kontrolün ardından, çalışma popülasyonları nonakomodatif ezotropya için 826 vaka ve replikasyon kohortlarında 755 vaka içeriyordu; kontroller ise AREDS'ın Refraktif Hata Genetik Varyasyonu Alt Çalışması, Sağlık ve Emeklilik Çalışması (HRS) ve Fuchs Endotelyal Korneal Distrofi (FECD) kohortu gibi köklü biyo banka çalışmalarından sağlandı.[1] Metodolojik titizlik, popülasyon tabakalaşmasının yokluğunu sağlamak için Illumina dizileri üzerinde genotipleme ve temel bileşen analizini içeriyordu, böylece incelenen soy hattı içindeki bulguların genellenebilirliğini artırdı.
Shaaban ve arkadaşlarının GWAS'ı, ezotropyanın farklı formlarıyla ilişkili iki önemli duyarlılık lokusunu başarıyla tanımladı. Nonakomodatif ezotropya için, kromozom 21 üzerindeki tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rs2244352, keşif kohortunda genom çapında anlamlılık gösterdi (P = 2.84 x 10^-9, odds oranı [OR] = 1.41); keşif ve replikasyon kohortlarını birleştiren bir meta-analiz ise daha da güçlü bir ilişki gösterdi (P = 9.58 x 10^-11, OR = 1.33).[1] Bu SNP ayrıca beyin korteksinde bir cis-ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) olarak karakterize edildi ve WRB, LCA5L ve PSMG1 gibi genlerin ekspresyonunu düzenlemedeki rolünü düşündürmektedir.[1] Akomodatif ezotropya için, kromozom 1p31.1 üzerinde yer alan intergenik bir SNP olan rs912759, anlamlı şekilde ilişkili bulundu (meta-analiz P = 1.89 x 10^-8, OR = 0.59).[1] Ek olarak, çalışma, ezotropyada ebeveyn kaynaklı bir etkiyi düşündüren kanıtlar sağladı ve bunun karmaşık kalıtım modellerini anlamak için yeni yollar açmaktadır.[1]
Ezotropya Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak ezotropyaya ilişkin en önemli ve spesifik yönleri ele almaktadır.
1. Bu göz rahatsızlığım varsa, çocuklarımda da olur mu?
Esotropi, karmaşık bir genetik özelliktir; yani birden fazla gen ve diğer faktörlerden etkilenir, bu nedenle basit bir kalıtım değildir. Çocuklarınızın aile öyküsü nedeniyle artmış bir riski olabilse de, hastalığı geliştirecekleri garanti değildir. Araştırmalar, belirli genleri hangi ebeveynin aktardığının bir rol oynayabileceğine işaret eden potansiyel bir ebeveyn kaynaklı etkiyi bile düşündürmektedir.
2. Soy ağacım bu göz problemine yönelik riskim açısından neden önemli?
Soy ağacınız riskinizi etkileyebilir çünkü esotropi belirli popülasyonlarda daha sık görülmektedir. Örneğin, Beyaz Avrupalı kökenli bireylerin yaklaşık %2,5'ini etkilerken, Afrika ve Asya popülasyonlarında bu oran sadece yaklaşık %0,5'tir. Bu durum, farklı soy gruplarının değişen genetik yatkınlıklara sahip olabileceğini düşündürmektedir.
3. Hayatım boyunca tekrarlanan göz ameliyatlarına ihtiyacım olacak mı?
Ezotropya dahil olmak üzere komitan şaşılığı olan birçok kişi, durumu yönetmek için hayatları boyunca birden fazla cerrahi prosedüre ihtiyaç duymaktadır. Mevcut tedaviler genellikle düzeltici gözlükleri ve cerrahiyi içerir, ancak gözlerin yanlış hizalanmasının karmaşık doğası nedeniyle tekrarlanan müdahalelere duyulan ihtiyaç yaygındır.
4. Çocuğumun gözündeki kayma okulda özgüvenini etkileyebilir mi?
Evet, içe şaşılıktan kaynaklanan gözlerdeki görünür kayma, bir çocuğun sosyal ve psikolojik iyilik halini önemli ölçüde etkileyebilir. Bu durum, düşük özgüven, sosyal anksiyete ve fobiler gibi sorunlara yol açabilir; bu da okulda etkileşimlerini ve özgüvenlerini kesinlikle etkileyebilir.
5. Bu göz rahatsızlığının farklı türleri var mı, yoksa hepsi aynı mı?
Ezotropinin gerçekten de farklı formları bulunmaktadır; başlıca akomodatif ve nonakomodatif olarak kategorize edilir. Genetik araştırmalar, hatta bu belirli tiplerle ilişkili farklı genetik varyantları tanımlamıştır; nonakomodatif ezotropi için rs2244352 ve akomodatif ezotropi için rs912759 gibi.
6. Bu, gözlerimden birinin hiçbir zaman iyi göremeyeceği anlamına mı geliyor?
Ezotropi sıklıkla ambliyopiye yol açar; bu durum, beynin diğer gözü tercih etmesi nedeniyle bir gözün normal görme keskinliğine ulaşamadığı bir rahatsızlıktır. Tedavi edilmediği takdirde, ambliyopi etkilenen gözde kalıcı görme azalmasına neden olabilir ve yaşam boyu iki taraflı görme bozukluğu riskinizi önemli ölçüde artırır.
7. Genetik bir test bu göz rahatsızlığı için risk altında olup olmadığımı söyleyebilir mi?
Genetik çalışmalar, ezotropya için artmış risk ile ilişkili belirli genetik belirteçler tanımlamıştır. Örneğin, WRB geni içerisindeki rs2244352'nin minör alleli [T], nonakomodatif ezotropya ile ilişkilidir. Bu tür testler genetik yatkınlıkları gösterebilse de, ezotropyanın birden fazla gen ve çevresel faktörün dahil olduğu karmaşık bir durum olduğunu unutmamak gerekir; bu nedenle bir test, rahatsızlığın gelişimi için kesin bir "evet" veya "hayır" cevabı vermez.
8. Aile öyküsü olsa bile çocuğumun riskini azaltmak için yapabileceğim bir şey var mı?
Ezotropya, gelişimi tam olarak anlaşılamayan birden fazla gen ve çevresel faktörü içeren karmaşık bir genetik özelliktir. Genetiğin önemli bir rol oynadığını bilsek de, standart göz bakımının ötesinde onu önlemeye yönelik belirli eyleme geçirilebilir adımlar henüz net bir şekilde tanımlanmamıştır. Ancak, erken teşhis ve tedavi, etkilerini yönetmek için kritiktir.
9. Bu göz rahatsızlığı belirli işlerdeki şansımı ince bir şekilde etkileyebilir mi?
Evet, doğrudan görsel etkilerinin ötesinde, ezotropya, sınırlı istihdam fırsatları da dahil olmak üzere pratik sonuçlara sahip olabilir. Gözdeki görünür kayma, kişilerarası etkileşimleri ve algıları bilinçsizce etkileyebilir, bu da etkilenen bireyler için genel toplumsal üretkenlikte ince ama yaygın azalmalara yol açabilir.
10. Doktorlar benim gibi insanlarda bu göz durumunu araştırıyor mu?
Esotropia'ya yönelik mevcut genetik bulgular, esas olarak Beyaz Avrupa kökenli bireyler üzerinde yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Esotropia bu grupta en sık görülse de, genetik keşiflerin kapsayıcı olmasını ve daha geniş bir demografiye uygulanabilir olmasını sağlamak için çeşitli atasal gruplarda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Shaaban S, MacKinnon S, Andrews C, et al.; for the Strabismus Genetics Research Consortium. Genome-wide association study identifies a susceptibility locus for comitant esotropia and suggests a parent-of-origin effect. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018;59:4054–4064.
[2] Cheng L, Desai J, Miranda CJ, et al. Human CFEOM1 mutations attenuate KIF21A autoinhibition and cause oculomotor axon stalling. Neuron. 2014;82:334–349.
[3] Whitman MC, Engle EC. Ocular congenital cranial dysinnervation disorders (CCDDs): insights into axon growth and guidance. Hum Mol Genet. 2017;26:R37–R44.
[4] Nugent AA, Park JG, Wei Y, et al. Mutant alpha2-chimaerin signals via bidirectional ephrin pathways in Duane retraction syndrome. J Clin Invest. 2017;127:1664–1682.