Özofagus Ülseri
Giriş
Özofagus ülserleri, boğazı mideye bağlayan kaslı tüp olan özofagusun iç astarında oluşan açık yaralardır. Bu ülserler, gastroözofageal reflü hastalığı (GERD) nedeniyle mide asidine kronik maruziyet, non-steroid anti-enflamatuar ilaçlar (NSAİİ) gibi bazı ilaçlar, bakteriyel veya viral enfeksiyonlar ve radyasyon tedavisi dahil olmak üzere çeşitli nedenlerden kaynaklanabilir. Bir özofagus ülserinin varlığı, mide ekşimesi, göğüs ağrısı, yutma güçlüğü ve kanama gibi belirtilere yol açabilir.
Biyolojik Temel
Genetik faktörler, bir bireyin özofagus ülserleri ve ilişkili durumlara yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, EYA1 genindeki intronik bir varyant, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile aspirine bağlı peptik ülserasyon ile ilişkili olduğu tanımlanmıştır. Araştırmalar, ülser kenarındaki EYA1 ekspresyonunun mide mukozasındaki sağlıklı dokuya kıyasla daha düşük olduğunu göstermektedir.[1] Epidermal büyüme faktörü (EGF) ve reseptörü de rol oynamaktadır; tükürük EGF'sinin gastroözofageal ülserlerin iyileşmesine yardımcı olduğu ve gastrik asit salgısını düzenlediği bilinmektedir.[2] EGF genindeki EGF A61G gibi polimorfizmler, kronik özofagus irritasyonunu takip edebilen daha ciddi bir sonuç olan özofagus adenokarsinomu riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[2] MUC1, MUC6, FUT2, PSCA ve ABO gibi başka genler, Helicobacter pylori enfeksiyonuna yatkınlık ve bunun peptik ülser hastalığı üzerindeki sonraki etkisiyle ilişkilendirilmiştir.[3] Özellikle, O kan grubuna sahip bireyler ve non-salgılayıcı statüye sahip olanlar (FUT2 tarafından belirlenen), peptik ülser hastalığı için daha yüksek bir risk göstermektedir.[4] FAM120A, PLCE1 ve CHEK2 gibi genlerdeki varyantlar, özofagus skuamöz hücreli karsinomu (ESCC) için risk lokusları olarak tanımlanmıştır; bunlardan bazıları özofagus mukozasında ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL'ler) olarak işlev görerek, özofagus dokularının sağlığı ve hastalığındaki katılımlarını düşündürmektedir.[5] Ek olarak, MGST1 ve PNMA2 gibi genleri etkileyen eQTL'lerin özofagus dokularında ekspresyonu düzenlediği bulunmuştur; MGST1 ksenobiyotikleri detoksifiye etmede ve oksidatif stresi nötralize etmede yer almakta olup, varyantları Barrett özofagusu (BE) ve özofagus adenokarsinomu (EA) riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[6]
Klinik Önemi
Özofagus ülserleri, önemli rahatsızlık ve komplikasyonlara neden olma potansiyelleri nedeniyle klinik olarak önemlidir. Ani semptomların ötesinde, kronik ülserler darlıklar, anemiye yol açan kronik kanama veya ciddi vakalarda özofagus duvarının perforasyonu dahil olmak üzere daha ciddi durumlara yol açabilir. Uzun süreli tahriş ve hücresel değişiklikler, özellikle kronik reflü ile ilişkili olanlar, özofagus adenokarsinomu riskini artıran prekanseröz bir durum olan Barrett özofagusuna ilerleyebilir. Aspirin kaynaklı ülserler için EYA1 varyantı gibi genetik yatkınlıkların belirlenmesi, farmakogenetik biyobelirteçler ve hedefe yönelik önleyici tedavilerin geliştirilmesi için umut vadeden yollar sunmaktadır.[1] Bu genetik bağlantıları anlamak, erken risk değerlendirmesi ve kişiselleştirilmiş yönetim stratejilerinde yardımcı olabilir.
Sosyal Önem
Yemek borusu ülserlerinin sosyal önemi, bireysel refah ve halk sağlığı üzerindeki etkilerinden kaynaklanmaktadır. Semptomların kronik doğası, günlük aktiviteleri, beslenmeyi ve uykuyu etkileyerek yaşam kalitesini önemli ölçüde düşürebilir. Ayrıca, tanı, tedavi ve şiddetli vakalar için cerrahi müdahaleler veya Barrett özofagusu gibi prekanseröz durumların uzun süreli yönetimi dahil olmak üzere potansiyel komplikasyonlarla ilişkili ekonomik yük, önemli düzeydedir. Yemek borusu kanseri gibi ilişkili durumların yüksek prevalansına sahip popülasyonlarda, ortak etiyolojileri ve genetik risk faktörlerini anlamak, korunma çabalarına ve kaynak tahsisine rehberlik eden kritik bir halk sağlığı endişesi haline gelir.[5]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Özofagus rahatsızlıkları üzerine yapılan genetik çalışmaların istatistiksel gücü, farklı bozukluklar arasında değişen örneklem büyüklükleriyle kısıtlanabilir. Bazı çalışmalar büyük kohortlardan yararlanırken, diğerleri daha küçük vaka sayılarına sahiptir, bu da ince genetik etkileri veya pleiotropik ilişkilendirmeleri tespit etme yeteneğini sınırlar. Analizler arasında örneklem büyüklüklerindeki bu dengesizlik, aynı zamanda Tip I hata oranlarını artırabilir ve bağımsız kohortlarda tutarlı bir şekilde tekrarlanmayan potansiyel olarak yanıltıcı bulgulara yol açabilir. Dahası, ATP6V1G1P7 yakınındaki, rs142010700 gibi varyantlar, hücresel pH'ı ve lizozomal fonksiyonu sürdürmek için gerekli olan ve özofagusta hücresel stres yanıtı ve savunma mekanizmalarında rol oynayan V-tipi ATPazların fonksiyonuyla dolaylı olarak ilişkili olabilir. Bu genetik varyasyonlar, bireylerin özofagus ülseri gelişimine ve ilerlemesine karşı değişmiş duyarlılığa sahip olabileceği potansiyel yolları vurgulamaktadır.[7] Genetik varyantların hücresel düzenleme ve sinyal yollarını etkilemesi, özofagusun hasar ve inflamasyona yanıtını önemli ölçüde etkileyebilir. SAMD5 ve SASH1 ile bağlantılı rs149697790 varyantı, bu genlerin aktivitesini değiştirebilir; SASH1 ise hücre büyümesi, farklılaşma ve programlanmış hücre ölümü gibi kritik süreçlerde rol oynayan bir tümör baskılayıcı olarak tanınmaktadır. SASH1'in disregülasyonu, özofagus mukoza hücrelerinin normal yenilenmesini ve onarımını bozarak, potansiyel olarak kronik inflamasyona veya ülser gelişimine katkıda bulunabilir.[6] Ayrıca, ALPK3 (Alfa-kinaz 3) ile ilişkili rs566724933 varyantı, özofagus sağlığını korumak ve ülserasyondan iyileşmek için hayati öneme sahip olan hücre stres yanıtları veya doku yeniden modellenmesi ile ilgili sinyal yollarını etkileyebilir. TRHDE'de bulunan rs543863390 varyantı, nöropeptitlerin metabolizmasını etkileyerek, potansiyel olarak özofagus motilitesi, asit salgılanması veya inflamatuar yanıtların nöral düzenlemesini değiştirebilir; bunların hepsi özofagus ülserlerinin patogeneziyle ilgilidir. Bu tür varyasyonlar, bir bireyin reflü ve diğer ülser indükleyici faktörlerin zararlı etkilerine karşı duyarlılığını modüle edebilir.[8] Kodlamayan RNA varyantları ve psödogenler, genellikle düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla özofagus sağlığı üzerinde başka bir genetik etki katmanını temsil eder. LINC00540 içindeki rs190188858 ve LINC01060'daki rs541166768 gibi varyantlar, gen regülasyonu, kromatin modifikasyonu ve hücresel süreçlerde çeşitli roller oynadığı bilinen bu uzun intergenik kodlamayan RNA'ların (lncRNA'lar) ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyebilir. Değişmiş lncRNA aktivitesi, özofagus hücrelerinde düzensiz gen ekspresyonu paternlerine yol açarak, hasarı onarma veya inflamatuar uyaranlara yanıt verme yeteneklerini etkileyebilir.[9] RPL7P45, PA2G4P3, TRPC6P5 ve ELF2P2 gibi, sırasıyla rs142010700, rs540106964, rs183121790 ve rs563013416 gibi varyantlarla bağlantılı olan psödogenler, aynı zamanda düzenleyici etkiler gösterebilir; örneğin, mikroRNA'lar için yem görevi görerek veya protein kodlayan karşılıklarının ekspresyonunu etkileyerek. Bu karmaşık düzenleyici etkileşimler, belirli varyantlar tarafından bozulursa, kronik özofagus inflamasyonuna ve özofagus ülserlerinin karakteristik özelliklerinden olan bozulmuş iyileşmeye katkıda bulunabilir.[2] Bu kodlamayan genetik varyasyonların kesin etkisini anlamak, özofagus hastalığının etiyolojisine kapsamlı bir bakış açısı için esastır.
Peptik Ülser Hastalığı ve Özofagus Ülserinin Tanımı
Peptik ülser hastalığı (PUD), üst gastrointestinal sistemde meydana gelen ülserler için anatomik konuma dayalı kesin tanımlamalarla geniş bir sınıflandırmayı kapsar. Peptik ülser hastalığı vakaları, gastrik ülser vakaları, duodenal ülser vakaları, diğer bölge peptik ülser vakaları ve gastro-jejunal ülser vakalarının bir kombinasyonu olarak özel olarak tanımlanır.[10] Bu nozolojik çerçevede, bir özofagus ülseri, özofagus astarında, midede veya duodenumda bulunanlardan farklı bir lezyon olarak anlaşılır ve mantıksal olarak "diğer bölge peptik ülser vakaları" kategorisine girer. Bu sınıflandırma, peptik ülserasyonun sindirim sisteminin farklı bölgelerindeki çeşitli tezahürlerini vurgulamaktadır.
Etiyolojik Faktörler ve İlişkili Özofageal Durumlar
Gastroözofageal reflü hastalığı (GERD), sık veya kalıcı semptomlarla karakterize olan özofageal patolojilerle ilişkili temel bir etiyolojik faktördür.[6] Tekrarlayan GERD semptomları, hem özofagus mukozasında premalign bir değişiklik olan Barrett özofagusu (BE) hem de yüksek oranda ölümcül bir kanser olan özofagus adenokarsinomu (EA) risklerini önemli ölçüde artıran başlıca faktörler olarak kabul edilmektedir.[6] GERD'ye özgü kronik asit maruziyeti, reflüye bağlı mukozal hasarın ve enflamasyonun çeşitli özofageal lezyonların gelişimine katkıda bulunabileceği kavramsal bir çerçeve oluşturur.
Tanısal Değerlendirmeler ve Şiddet Derecelendirmeleri
Özofagus ülserinin tanısı için özelleşmiş biyobelirteçler veya özgül eşik değerler sunulan bağlamda detaylandırılmamış olsa da, ilişkili durumlar için klinik kriterler tanısal yaklaşımlara dair fikir vermektedir. Örneğin, tekrarlayan GERD semptomlarının varlığı, özofagus sağlığının değerlendirilmesini etkileyen önemli bir klinik gösterge görevi görür.[6] GERD semptomlarının şiddeti ve kalıcılığı, Barrett özofagusu ve özofagus adenokarsinomu gibi daha ciddi durumlara ilerleme riskini değerlendirmede de dikkate alınır; bu da kronik özofagus irritasyonuyla ilgili dolaylı bir şiddet derecelendirmesi biçimi önermektedir.[6]
Genetik Yatkınlık
Genetik faktörler, bireyin özofagus ülserasyonu ve Barrett özofagusu (BE) ile özofagus adenokarsinomu (EA) gibi ilişkili durumlara yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), EA ve BE riskleri ile ilişkili 20'den fazla yatkınlık lokusu tanımlamıştır; ancak bu varyantlar şu anda, EA için %25 ve BE için %35 olarak tahmin edilen kalıtsallığın yalnızca sınırlı bir kısmını açıklamaktadır.[6] Bu genetik katkılar genellikle enflamasyon, detoksifikasyon, anjiyogenez, DNA onarımı, apoptoz ve hücre dışı matris bozunması ile ilişkili yolları içerir. Örneğin, MGST1 genini içerenler gibi enflamasyonla ilişkili yollardaki varyantlar, Avrupa popülasyonlarında BE ve EA riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[11] Belirli kalıtsal genetik varyasyonlar, ülser geliştirme riskini doğrudan etkileyebilir. EYA1 genindeki bir intronik varyant olan rs34864618, bir genom çapında ilişkilendirme çalışması aracılığıyla endoskopik olarak doğrulanmış aspirin kaynaklı peptik ülserasyona yatkınlık sağlayan yeni bir lokus olarak tanımlanmıştır.[1] Bu durum, belirli genetik profillerin, bireyleri belirli tetikleyicilere yanıt olarak ülser oluşumuna karşı daha savunmasız hale getirebileceğini düşündürmektedir. Diğer ilişkili genler, PNMA2 ve LMO3 gibi, ayrıca özofagus dokularında ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL) aktivitesi göstermektedir, bu da onların hastalık patogenezindeki potansiyel rolünü işaret etmektedir.[11]
Çevresel Tetikleyiciler ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Özofagus ülserlerinin ve BE ve EA gibi öncü durumların gelişimi, birçok önemli çevresel ve yaşam tarzı faktörüyle güçlü bir şekilde ilişkilidir. Gastroözofageal reflü hastalığının (GERD) kalıcı semptomları, obezite ve sigara, artan risklerle ilişkili başlıca faktörler olarak kabul edilmektedir.[6] Toplu olarak, bu üç faktörün EA'nın atfedilebilir yükünün neredeyse %80'ini oluşturduğu tahmin edilmektedir.[6] GERD'ye bağlı olarak özofagus astarının mide asidine kronik maruziyeti, epitelyal hasara ve ülserasyona yol açabilen inflamatuar bir ortam yaratır. Vücut Kitle İndeksi (BMI) ile sıklıkla ölçülen obezite, intra-abdominal basıncı artırarak ve reflüyü teşvik ederek GERD'ye katkıda bulunurken, aynı zamanda özofagus hasarını kötüleştirebilecek sistemik inflamasyonu da indükler.[6] Sigara, zararlı kimyasallar sokarak, mukozal savunma mekanizmalarını bozarak ve özofagus motilitesini azaltarak özofagus sağlığını daha da tehlikeye atar; böylece aside bağlı hasara karşı duyarlılığı artırır ve iyileşme süreçlerini engeller.[6]
Gen-Çevre Etkileşimi
Bir bireyin genetik yapısı ile çevresel maruziyetleri arasındaki etkileşim, özofagus ülserasyonu ve ilişkili patolojilerin riskini önemli ölçüde değiştirir. Bu gen-çevre etkileşimleri, EA ve BE gibi kompleks hastalıklarda gözlemlenen "eksik kalıtım"ın bir kısmını açıklamak için kritik öneme sahiptir.[6] Örneğin, sigara içme durumuyla ilişkili EA riski, genetik varyantlara göre önemli ölçüde değişebilir; hayat boyu sigara içme, rs13429103-AA genotipine sahip bireylerde EA için neredeyse 12 kat daha yüksek riskle ilişkiliydi, oysa rs13429103-GG genotipine sahip olanlarda bu risk sadece 1,6 kat daha yüksekti.[6] Benzer şekilde, genetik varyasyonlar GERD semptomlarının EA riski üzerindeki etkisini modüle edebilir. rs12465911-AA genotipine sahip bireyler, tekrarlayan GERD semptomlarıyla ilişkili olarak EA için 13,12 kat daha yüksek bir risk deneyimlerken, rs12465911-GG genotipine sahip olanlarda bu risk 2,80 kat daha yüksekti.[6] Diğer önemli etkileşimler arasında rs491603'ün BMI ile ve rs11631094'in paket-yıl sigara içimi ile olanları yer alır; bu da genetik yatkınlıkların çevresel risk faktörlerinin özofagus sağlığı üzerindeki etkilerini artırabildiğini veya azaltabildiğini göstermektedir.[6]
Moleküler ve İlaç İlişkili Faktörler
Doğrudan genetik varyasyonlar ve çevresel tetikleyicilerin ötesinde, moleküler ve epigenetik mekanizmalar, gen ekspresyonunu ve hücresel fonksiyonu düzenleyerek özofagus ülserlerinin etiyolojisine katkıda bulunur. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi epigenetik faktörler, genlerin özofagus dokularında nasıl ifade edildiğini değiştirebilir, inflamatuar yanıtları, hücresel onarımı ve hasara karşı duyarlılığı etkileyebilir.[11] Bu modifikasyonlar, transkripsiyon faktörü bağlanma bölgeleriyle birlikte, düzenleyici bölgelerde bulunur ve ksenobiyotikleri detoksifiye etmede ve oksidatif stresi nötralize etmede rol oynayan MGST1 gibi genlerin ekspresyonunu etkileyebilir.[11] Bu tür epigenetik değişiklikler, erken yaşam deneyimlerinden veya kalıcı çevresel maruziyetlerden etkilenebilir, uzun vadeli özofagus sağlığını şekillendirebilir.
İlaç etkileri de, özellikle ilaç kaynaklı özofagus ülserasyonu vakalarında, ayrı bir katkıda bulunan faktör kategorisini temsil eder. Aspirin gibi non-steroid anti-inflamatuar ilaçların (NSAID'ler), basit mukozal korumanın ötesinde birden fazla etkileşimli yolu içeren karmaşık mekanizmalar aracılığıyla peptik ülserlere neden olduğu bilinmektedir.[1] EYA1 genindeki varyantlar gibi genetik yatkınlık, bireyleri aspirin kaynaklı peptik ülserasyona yatkın hale getirebilir; bu da, bir bireyin genetik profilinin ilaca bağlı yan etkilere karşı duyarlılığını belirlediği bir farmakogenetik bileşeni düşündürür.[1] Bu moleküler ve ilaca özgü etkileşimleri anlamak, hem önleme hem de kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri için çok önemlidir.
Özofagus Ülserasyonunun Patofizyolojisi
Özofagus ülserasyonu, gastroözofageal reflü hastalığı (GERD) (GERD) tarafından neden olunan kronik irritasyon ve hasardan kaynaklanan bir doku hasarı şeklidir. GERD, mide asidi ve safrasının özofagusa sık sık geri kaçışını içerir; bu durum, Barrett özofagusu (BE) ve özofagus adenokarsinomu (EA) gibi daha ciddi durumlar için birincil risk faktörüdür.[7] BE, distal özofagusun normal çok katlı yassı epitelinin kolumnar epitele prekanseröz dönüşümü ile karakterizedir ve potansiyel malign transformasyon için zemin hazırlar.[7] Özofagus hiyatusu kaslarının eksik veya azalmış olduğu hiatal herniler gibi mekanik faktörler, GERD'yi şiddetlendirebilir ve BE ile EA riskini artırabilir, bu da gelişimlerinde kas hücresi farklılaşma yollarının bir rol oynadığını düşündürmektedir.[8] Asit reflüsünün ötesinde, bazı ilaçlar, özellikle non-steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAID'ler), mukozal korumayı bozan karmaşık mekanizmalar aracılığıyla peptik ülserasyona neden olabilir.[1] Bu ülserler, aspirinin neden olduğu ülserler gibi, doku hasarına yol açan çok sayıda etkileşimli yol içerir.[1] Özofagus hastalıklarının ilerlemesi, aynı zamanda epitelyal-mezenkimal geçişi (EMT) (EMT) içerebilir; bu süreç, hücre adezyonunun kaybı ve artan hücre göçü ve invazyonu ile karakterizedir ve BE'den kaynaklanan erken EA dahil olmak üzere insan kanserlerinin invazyonu ve metastazında önemli bir adımdır.[8]
Hücresel Savunma ve Onarım Yolları
Özofagus, hasarlara karşı savunma ve onarım için içsel mekanizmalara sahiptir. Örneğin, Epidermal Büyüme Faktörü (EGF), gastrointestinal sağlığın korunmasında, oral ve gastroözofageal ülserlerin iyileşmesinin teşvik edilmesinde ve gastrik asit salgısının inhibe edilmesinde kritik bir rol oynar.[2] EGF reseptörü, gastrointestinal dokuda yüksek oranda eksprese edilir ve BE ve EA gibi durumlarda artan ekspresyon gösterir; bu da hem normal fizyolojik yanıtlarda hem de hastalık durumlarında rol aldığını gösterir.[2] Başka bir anahtar biyomolekül olan mikrozomal glutatyon S-transferaz 1 (MGST1), endoplazmik retikulum ve dış mitokondriyal membrana lokalizedir; burada elektrofilik ksenobiyotikleri detoksifiye eder ve oksidatif stresi nötralize eder ki bu, kronik inflamasyon sırasında meydana gelebilecek oksidatif hasar göz önüne alındığında kritik bir fonksiyondur.[6] Hücresel sağkalım ve onarım, aynı zamanda oksidatif stresle indüklenen sağkalım sinyallerinin bir bileşeni olan FAM120A gibi proteinler aracılığıyla da sağlanır.[5] FAM120A, translasyonel baskılama, RNA stabilizasyonu, mRNA eklenmesi (splicing), DNA onarımı ve transkripsiyonel regülasyon dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde rol alan çok yönlü bir DNA ve RNA bağlayıcı protein olan YBX1 ile etkileşime girer; bunların hepsi hücresel bütünlük ve yaralanmaya yanıt için hayati öneme sahiptir.[5] Bu koruyucu ve onarım yollarındaki bozulmalar, özofagus astarını kronik hasara ve ülser oluşumuna karşı savunmasız bırakabilir.
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Elemanlar
Genetik faktörler, özofagus ülserlerine ve ilişkili durumlara yatkınlığı önemli ölçüde etkiler. Örneğin, EYA1 genindeki bir intronik varyant, bireyleri aspirin kaynaklı peptik ülserasyona yatkın hale getiren yeni bir lokus olarak tanımlanmıştır.[1] RNA dizileme çalışmaları, EYA1 ekspresyonunun ülser kenarında antruma kıyasla daha düşük olduğunu göstermiş, bu da mukozal iyileşme veya korumadaki rolünü düşündürmektedir.[1] EGF gibi genlerdeki polimorfizmler, özellikle EGF A61G SNP'si, özofagus adenokarsinomu riskinin artmasıyla ilişkilidir; G/G genotipi iki ila dört kat daha yüksek risk sağlamaktadır.[2], [12] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), özofagus skuamöz hücreli karsinomu (ESCC) için FAM120A'nın (rs12379660) yukarısında, kromozom 9 üzerinde önemli bir risk lokusu da dahil olmak üzere başka yatkınlık lokusları tanımlamıştır; burada ilişkili varyantlar özofagus dokularındaki eQTL'lerle birlikte lokalize olmaktadır.[5] Benzer şekilde, PLCE1 (rs7099485) ve CHEK2 (rs1033667) lokusları, ESCC için genom çapında anlamlı olarak tanımlanmıştır; en çok ilişkili SNP'ler özofagus mukozasında güçlü eQTL'ler olarak işlev görmektedir.[5] FOXP1 ve FOXP2 gibi transkripsiyon faktörleri özofagus gelişimi için kritik öneme sahiptir ve FOXP1 yakınındaki bir yatkınlık lokusunun GERD'nin Barrett özofagusu ile ilişkisini değiştirdiği gösterilmiştir.[2], [13] Ayrıca, bir intronik CRTC1 SNP'si (rs10423674) lenfoblastoid hücre hatlarında PBX4 için bir eQTL olup, karmaşık düzenleyici ağlara işaret etmektedir.[2] Enflamasyonla ilişkili yollardaki ve DNA onarım genlerindeki genetik varyantlar da BE ve EA riskine katkıda bulunur.[6], [14]
Moleküler Sinyalleşme ve Çevresel Modülatörler
Özofagus ülserleri ve ilişkili hastalıkların gelişimi, karmaşık moleküler sinyalleşme yollarını ve çevresel faktörlerle önemli etkileşimleri içerir. Peptik ülserasyona genetik yatkınlıklar, sitokrom P450 enzimleri ve siklooksijenaz enzimleri kodlayan genlerle ilişkilendirilmiştir.[1] Özellikle, CYP2C19*17 kazanılmış fonksiyon polimorfizmi peptik ülser hastalığı ile ilişkilidir ve siklooksijenaz-1 geni promoterindeki genetik polimorfizmler peptik ülserlerle bağlantılıdır.[15], [16] Bu enzimler, sırasıyla ilaç metabolizması ve inflamatuar yanıtlarda kritik öneme sahiptir.
Bunların ötesinde, mutasyonları bazı kanserlerde sık görülen PIK3R1 ve PIK3R2 genleri, PTEN protein stabilitesini düzenlemede rol oynar ve PIK3R1 tarafından kodlanan p85β fosfoinositid 3-kinaz alt birimi, tümör ilerlemesini düzenler.[17], [18] Gastrin gibi hormonlar da rol oynar; hipergastrinemi gastrik epitelin apoptoza duyarlılığını artırır.[19] Alkol ve sigara gibi çevresel faktörler, ADH1B ve ALDH2 gibi genlerdeki işlevsel varyantlarla birleştiğinde özofagus kanseri riskini sinerjistik olarak artırır.[5] Apoptoz, DNA onarımı ve anjiyogenez yolu genlerindeki genetik varyantlar ile reflü semptomları, vücut kitle indeksi ve sigara gibi çevresel faktörler arasındaki etkileşimler de özofagus adenokarsinomu için belirgin etiyolojik paternler tanımlar.[20]
Hücresel Büyüme, Onarım ve Enflamatuar Sinyalleşme
Hücresel büyüme, onarım ve enflamatuar yanıtların karmaşık dengesi, özofagus ülserlerinin gelişimi ve çözülmesi için merkezi bir öneme sahiptir. Epidermal büyüme faktörü (EGF) ve reseptörü (EGFR) bu süreçte anahtar bileşenlerdir; EGF'nin oral ve gastroözofageal ülserlerin iyileşmesini desteklediği ve mide asidi salgısını inhibe ettiği bilinmektedir. EGFR, gastrointestinal dokularda yaygın olarak ifade edilir ve Barrett Özofagusu ve özofagus adenokarsinomu gibi durumlarda artan seviyeler sergiler.[2] EGF A61G tek nükleotid polimorfizminin G/G genotipi gibi genetik varyasyonlar, özofagus adenokarsinomu riskinde iki ila dört kat artışla ilişkilidir; bu da bu kritik iyileşme yolundaki genetik yatkınlıkların ciddi özofagus hastalıklarına duyarlılığı nasıl artırabileceğini vurgulamaktadır.[2] Doğrudan büyüme faktörü sinyalleşmesinin ötesinde, fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) alt birimlerini içeren hücre içi kaskatlar, örneğin p85β (PIK3R1) gibi, tümör ilerlemesini düzenler ve hücre sağkalımı ve büyümesi için kritiktir. PIK3R1 ve PIK3R2'deki mutasyonların, hücre regülasyonunda önemli bir mekanizma olan PTEN protein stabilitesini düzenlediği gösterilmiştir.[17] Ayrıca, bağırsak mikrobiyotası kaynaklı inozin tarafından potansiyel olarak uyarılabilen PPARγ sinyalleşmesinin aktivasyonu, enflamasyonu hafifletebilir ve özofagus hasarının enflamatuar bileşenlerini modüle etmede bir rol oynadığını düşündürmektedir.[21] Apoptoz ve anjiyogenez yollarındaki genetik varyantların çevresel faktörlerle birleşen karmaşık etkileşimi, özofagus adenokarsinomunda gözlemlenen belirgin etiyolojik desenlere de katkıda bulunmakta ve hastalık progresyonundaki bu sinyal ağlarının sistemik doğasını vurgulamaktadır.[20]
Mukozal Bütünlük ve Stres Yanıt Yolları
Sağlam bir özofagus mukozal bariyerinin sürdürülmesi, zararlı ajanlara karşı koruma için hayati öneme sahiptir ve spesifik metabolik ve stres yanıt yolları bu işlevin ayrılmaz bir parçasıdır. Mikrozomal glutatyon S-transferaz 1 (MGST1), MAPEG süperailesinin bir üyesi olup, endoplazmik retikulum ve dış mitokondriyal membranda stratejik olarak yerleşmiştir; burada elektrofilik ksenobiyotikleri detoksifiye etmekten ve oksidatif stresi nötralize etmekten sorumludur.[6] MGST1'deki genetik varyantlar, Barrett özofagusu ve özofagus adenokarsinomu riskinin artmasıyla ilişkilidir; bu da onun mukozal savunmadaki ve hastalığa yatkınlıktaki kritik rolünü göstermektedir.[6] Ek olarak, enflamatuar durumlarda değişmiş fosfatidilkolin metabolizması gözlemlenmiştir; bu durum hücre zarlarının yapısal bütünlüğünü ve özofagus astarının genel bariyer işlevini doğrudan etkileyebilir.[22] Endoplazmik retikulum stresi gibi hücresel stres mekanizmaları, sindirim sistemi içindeki enflamasyona önemli katkıda bulunan faktörler olarak kabul edilmekte, bağırsak ve dolayısıyla özofagus enflamasyonunu şiddetlendirebilecek "tehlikeli bir birlik" oluşturmaktadır.[23] Bu durum, baskı altındaki hücresel mekanizmaların enflamatuar durumları nasıl sürdürebileceğini vurgulamaktadır. Diğer önemli bir süreç ise, hücre adezyonunun kaybı ve hücre göçü ile invazyonunda artış ile karakterize edilen epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT)dir. EMT, Barrett özofagusu ve özofagus adenokarsinomunun gelişiminde rol oynamakta olup, insan kanserlerinin invazyon ve metastazında kritik bir adımı temsil etmekte ve böylece mukozal bütünlüğü tehlikeye atmaktadır.[8]
Transkripsiyonel Düzenleme ve Genetik Yatkınlık
Gen ekspresyonunu etkileyen genetik varyasyonlar, özofagus ülserasyonuna yatkınlığın ve ilerlemesinin anlaşılması için temeldir. Bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, EYA1 geninde intronik bir varyantı, aspirin kaynaklı peptik ülserasyona yatkınlık oluşturan yeni bir lokus olarak tanımlamış ve ülser kenarında sağlıklı dokuya kıyasla daha düşük EYA1 ekspresyonu gözlemlemiştir.[1] Bu bulgu, EYA1'in mukozal koruma ve onarımda doğrudan bir rolü olduğunu, potansiyel olarak bir farmakogenetik biyobelirteç ve gelecekteki önleyici anti-ülser tedavileri için bir hedef sunabileceğini düşündürmektedir.[1] Transkripsiyon faktörleri FOXP1 ve FOXP2 de akciğer ve özofagus gelişimini işbirliği içinde düzenleyerek çok önemlidir ve FOXP1 kanserde terapötik bir hedef olarak tanınmaktadır.[2] FOXP1 yakınındaki bir yatkınlık lokusunun, gastroözofageal reflü ile Barrett özofagusu arasındaki ilişkiyi değiştirdiği ve hastalık riskindeki düzenleyici önemini vurguladığı gösterilmiştir.[13] CRTC1 SNP'si rs10423674 gibi diğer düzenleyici elementler, menarş yaşını etkiler ve PBX4 için bir eQTL görevi görürken, LKB1/CRTC sinyal ekseni özofagus kanser hücre göçünü ve invazyonunu aktif olarak teşvik etmektedir.[2] Dahası, ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL'ler), genetik varyantların belirli özofagus dokularında gen ekspresyonunu nasıl etkilediğine dair değerli bilgiler sağlar. Örneğin, rs17321041 özofagus dokularında PNMA2'nin bir cis-eQTL'si olarak işlev görürken, rs35827298 MGST1'in bir cis-eQTL'sidir.[6] Bu eQTL'ler, genetik yatkınlıkların detoksifikasyon (MGST1) veya tümör oluşumu (PNMA2) gibi kritik süreçlerde rol oynayan genlerin ekspresyonunu nasıl değiştirebileceğini ve böylece özofagus hastalıklarının genel riskine ve ilerlemesine nasıl katkıda bulunabileceğini göstermektedir.[6]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Mekanizmaları
Özofagus ülserasyonunun gelişimi ve daha ciddi hastalıklara ilerlemesi, çok sayıda biyolojik yolak ve sistemik düzenleyici mekanizmanın karmaşık etkileşimi ile karakterizedir. Örneğin, NSAİİ'ye bağlı peptik ülserasyonun patogenezi basit olmayıp, temel mukozal korumanın ötesinde çok sayıda etkileşimli yolak içermektedir.[1] Daha geniş sistemik düzeyde, gastroözofageal reflü ile güçlü bir şekilde bağlantılı olan hiatal herniler gibi durumlar, kas hücresi farklılaşma yolaklarındaki düzensizlikten kaynaklanabilir. Bu yapısal kusur, daha sonra reflü ve buna bağlı özofagus hasarı riskini artırır; bu da anatomik sorunların mukozal hasara yol açan fizyolojik süreçleri etkilediği hiyerarşik bir düzenlemeyi ortaya koyar.[8] Enflamasyon, apoptoz ve anjiyogenezi yönetenler de dahil olmak üzere çeşitli yolakların koordine düzensizliği, genellikle çevresel faktörlerle birlikte, özofagus adenokarsinomu riskini topluca şekillendirir.[20] Sistem düzeyindeki gen-çevre etkileşimlerinin açık bir örneği, alkol dehidrogenaz (ADH1B) ve aldehit dehidrogenaz (ALDH2) genlerindeki fonksiyonel varyantların, alkol tüketimi ve sigara ile birleştiğinde özofagus kanseri riskini sinerjistik olarak artırmasıdır.[5] Ayrıca, epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT), hücresel yeniden programlamanın ortaya çıkan bir özelliğini temsil eder ve insan kanserlerinin invazyonu ve metastazında, özellikle Barrett özofagusundan köken alan erken özofagus adenokarsinomunda önemli bir adımdır.[8] Genetik yatkınlıkların, çevresel maruziyetlerin ve hücresel yanıtların bu çok yönlü etkileşimi, nihayetinde özofagus hastalıklarının duyarlılığını ve ilerlemesini belirler.
Genetik Duyarlılık ve Risk Değerlendirmesi
Genetik varyantların tanımlanması, özofagus ülserlerine ve ilişkili durumlara bireysel duyarlılığı anlamada önemli bir rol oynamakta, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesini ve önleyici stratejileri kolaylaştırmaktadır. EYA1 genindeki bir intronik varyant, endoskopik olarak doğrulanmış aspirin kaynaklı peptik ülserasyona özel olarak yatkınlık sağlayan yeni bir lokus olarak tanımlanmıştır.[1] Bağımsız bir kohortta tekrarlanan bu bulgu, bu varyantın aspirin kullanırken ülser geliştirme riski yüksek bireyleri belirlemek için bir farmakogenetik biyobelirteç olarak hizmet edebileceğini düşündürmektedir.[1] Bu tür risk stratifikasyonu, klinisyenlerin genetik olarak duyarlı hastalar için alternatif tedavileri düşünebileceği veya gastroprotektif ajanları birlikte reçete edebileceği, böylece ülser gelişimini önleyerek daha kişiselleştirilmiş bir tıp yaklaşımına olanak tanır.[1] Aspirin kaynaklı vakaların ötesinde, peptik ülser hastalığına yönelik daha geniş genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) (PUD), EFNA1, PTGER4, IHH, GNAS, NHEJ1, JUP ve MECOM gibi genleri etkileyenler de dahil olmak üzere birden fazla genetik lokus ile ilişkiler ortaya koymuştur.[4] Bu genetik bilgiler, ülser duyarlılığının altında yatan karmaşık genetik mimarisinin daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunur. Bu bilgi, daha doğru risk değerlendirme modelleri geliştirmek ve bir bireyin benzersiz genetik profilini dikkate alan hedefe yönelik önleme stratejileri tasarlamak için hayati öneme sahiptir.[4]
Tanısal Fayda ve Tedavi Seçimi
Genetik keşifler, özofagus ülserleri için tanısal faydayı artırma ve tedavi seçimini yönlendirme konusunda önemli bir potansiyel sunmaktadır. EYA1 intronik varyantı gibi spesifik genetik varyantların varlığı, aspirin kaynaklı peptik ülserasyon için bir gösterge olarak hizmet edebilir ve özellikle karmaşık klinik tablolarda ayırıcı tanıya yardımcı olabilir.[1] Dahası, kanamalı peptik ülseri olan hastalardan alınan gastrik biyopsi örneklerinde ülser kenarında gözlemlenen EYA1'in daha düşük ekspresyonu, ülser patogenezindeki rolü için biyolojik bir temel sağlamakta ve potansiyel olarak gen ekspresyonunu değerlendiren tanı testleri için yollar açmaktadır.[1] Bu artan tanısal netlik, tedavi seçimi ve izleme stratejilerini doğrudan etkilemektedir. Antiplatelet tedaviye ihtiyaç duyan hastalar için, EYA1 varyantları için genetik tarama, aspirin mi yoksa diğer NSAİİ'ler mi kullanılacağı kararını bilgilendirebilir veya profilaktik ülser ilaçlarının başlatılmasını teşvik edebilir.[1] Genetik riski içeren kişiye özel izleme planları da, ülser gelişimi veya nüksünün erken belirtilerini tespit etmek için uygulanabilir, böylece zamanında müdahaleye ve iyileştirilmiş hasta sonuçlarına olanak tanır. Tanı ve tedavi seçimindeki bu tür bir hassasiyet, advers ilaç reaksiyonlarını minimize eder ve tedavi etkinliğini optimize eder.
Hastalık İlerlemesi ve İlişkili Durumlar
Özofagus ülserlerinin klinik önemi, hastalık ilerlemesindeki potansiyel rolünü ve diğer ciddi gastrointestinal durumlarla ilişkisini de kapsar. Kronik veya tekrarlayan özofagus ülserleri, devam eden özofagus hasarının göstergesi olabilir; bu durum, hasta sağlığı için uzun vadeli sonuçlar doğurur. Özofagus ülserleri dahil olmak üzere peptik ülser hastalığı, Helicobacter pylori enfeksiyonu ve diğer gastrointestinal bozukluklarla güçlü bir şekilde ilişkilidir; bu da altta yatan nedenleri ve komorbiditeleri belirlemek ve tedavi etmek için kapsamlı bir değerlendirme ihtiyacının altını çizmektedir.[10] Dahası, ülser olarak kendini gösterebilen kalıcı özofagus hasarı, Barrett özofagusunun (BE) gelişiminde ve ilerlemesinde ve ardından özofagus adenokarsinomunda (EAC) kritik bir faktördür.[2] BE ve EAC riskinde farklı genetik varyantlar ilişkili olsa da[2] kronik özofagus ülserasyonunun varlığı, kontrolsüz reflü veya bu malign dönüşümler için riski artıran diğer hasar verici süreçlerin bir belirteci olabilir. Bu nedenle, özofagus ülserlerinin etkili yönetimi ve izlenmesi, daha ciddi durumlara ilerlemesini önlemek ve uzun vadeli prognozu iyileştirmek için çok önemlidir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs142010700 | ATP6V1G1P7 - RPL7P45 | esophageal ulcer |
| rs149697790 | SAMD5 - SASH1 | esophageal ulcer |
| rs190188858 | LINC00540 | esophageal ulcer |
| rs540106964 | PA2G4P3 - CDH2 | esophageal ulcer |
| rs183121790 | TECTA - TRPC6P5 | esophageal ulcer |
| rs541166768 | LINC01060 | esophageal ulcer |
| rs563013416 | ELF2P2 - FOXCUT | esophageal ulcer |
| rs543863390 | TRHDE | esophageal ulcer |
| rs566724933 | ALPK3 | esophageal ulcer |
| rs550175327 | TLN2 - TPM1-AS | esophageal ulcer |
Özofagus Ülseri Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak özofagus ülserinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Her gün aspirin alıyorum. Arkadaşımdan daha fazla ülser geliştirme olasılığım var mı?
Evet, bazı insanlarda, EYA1 geni gibi, aspirin alırken ülserlere karşı daha duyarlı olmalarına neden olan genetik varyantlar bulunur. Bu durum, vücudunuzun ilaca farklı tepki verebileceği ve başkalarına kıyasla riskinizi artırabileceği anlamına gelir. Önemli olan, benzersiz genetik yapınızın ilaca verdiğiniz yanıtı nasıl etkilediğidir.
2. Babamın ülserleri vardı. Bu benim de ülser olacağım anlamına mı geliyor?
Aile geçmişiniz kesinlikle bir rol oynayabilir. Genetik faktörler, yemek borusu ülserlerine ve ilgili durumlara ne kadar yatkın olduğunuza önemli ölçüde katkıda bulunur. Bu, ülser olacağınızın garantisi olmasa da, ortak genetik etkiler nedeniyle daha yüksek bir yatkınlığa sahip olabilirsiniz.
3. Doktorum kan grubumun O olduğunu söyledi. Bu riskimi artırır mı?
Evet, araştırmalar O kan grubuna sahip bireylerin peptik ülser hastalığına yakalanma riskinin daha yüksek olduğunu göstermektedir. Bu durum, kan grubunuzla ilgili olanlar ve vücudunuzun belirli maddeleri salgılama şekli de dahil olmak üzere, yatkınlığınızı etkileyen belirli genetik faktörlerle ilişkilidir.
4. Bana H. pylori enfeksiyonu geçirdiğim söylendi. Genlerim beni buna yatkın mı kıldı?
Evet, genleriniz Helicobacter pylori enfeksiyonuna ne kadar yatkın olduğunuzu etkileyebilir. MUC1, FUT2 ve ABO gibi genler, bu bakteriyi kapmaya daha yatkın olup olmadığınızla ilişkilidir; bu da peptik ülser hastalığı riskinizi artırır.
5. Ülserlerim neden diğerlerine kıyasla sonsuza dek iyileşiyor gibi görünüyor?
Vücudunuzun doğal iyileşme süreci genlerinizden etkilenebilir. Örneğin, epidermal büyüme faktörü (EGF) ülser iyileşmesine yardımcı olur ve vücudunuzun EGF'yi üretme veya kullanma şeklindeki varyasyonlar, ülserlerinizin başkalarına kıyasla ne kadar hızlı iyileştiğini etkileyebilir.
6. Ailemde görülse bile, mükemmel bir diyetle ülserlerden kaçınabilir miyim?
Genetik, yatkınlığınızda önemli bir rol oynasa da, diyet gibi yaşam tarzı seçimleri hala çok önemlidir. Sağlıklı bir diyet, risk faktörlerini yönetmeye yardımcı olabilir, ancak bazı genetik yatkınlıklar, ekstra dikkatli olmanız veya tedavilere farklı yanıt vermeniz gerekebileceği anlamına gelebilir. Her ikisinin birleşimidir.
7. Aile geçmişim beni ülserlere daha yatkın hale getirir mi?
Evet, etnik veya soysal kökeniniz riskinizi etkileyebilir. Genetik risk faktörleri ve sıklıkları, çeşitli popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da belirli grupların, belirli özofagus rahatsızlığı türlerine daha yüksek veya daha düşük yatkınlığa sahip olabileceği anlamına gelir.
8. Kronik mide yanmam var. Genlerim, bu durumdan kansere yakalanma olasılığımı artırıyor mu?
Maalesef evet, bazı genetik varyantlar, kronik tahrişten yemek borusu kanseri gibi daha ciddi durumlara ilerleme riskinizi artırabilir. Örneğin, EGF veya MGST1 gibi genlerdeki belirli değişiklikler, prekanseröz durumlar veya yemek borusu adenokarsinomu gelişme olasılığının artmasıyla ilişkilidir.
9. Bir DNA testi ülser riskimi söyleyebilir mi?
Potansiyel olarak, evet. Genetik anlayışımız geliştikçe, aspirine bağlı ülserler veya kanser riskiyle ilişkili varyantlar gibi belirli genetik yatkınlıkları belirlemek mümkün hale gelmektedir. Bu tür testler nihayetinde erken risk değerlendirmesine yardımcı olabilir ve kişiselleştirilmiş önleme veya tedavi stratejilerine rehberlik edebilir.
10. Sigarayı ve alkolü bıraktım. Genlerim bana karşıysa bu gerçekten yardımcı olur mu?
Kesinlikle, sigara ve alkolü bırakmak gibi yaşam tarzı değişiklikleri, genetik yatkınlıklar olsa bile çok faydalıdır. Vücudunuzda, MGST1 gibi, zararlı maddeleri detoksifiye etmeye yardımcı olan genler bulunur. Bu maddelere maruziyetinizi bırakarak azaltmak, vücudunuzun savunma sistemleri üzerindeki yükü hafifleterek genel riskinizi önemli ölçüde düşürür.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalarına dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler sadece eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Bourgeois, S., et al. "Genome-Wide association between EYA1 and Aspirin-induced peptic ulceration." EBioMedicine, 2021.
[2] Levine, DM. et al. "A genome-wide association study identifies new susceptibility loci for esophageal adenocarcinoma and Barrett's esophagus." Nat Genet. PMID: 24121790.
[3] Wu, Y., et al. "GWAS of peptic ulcer disease implicates Helicobacter pylori infection, other gastrointestinal disorders and depression." Nat Commun, 2021.
[4] He, Y., et al. "East Asian-specific and cross-ancestry genome-wide meta-analyses provide mechanistic insights into peptic ulcer disease." Nature Genetics, vol. 55, no. 12, 2023, pp. 2108-2121.
[5] Chen, WC. et al. "Genome-wide association study of esophageal squamous cell cancer identifies shared and distinct risk variants in African and Chinese populations." Am J Hum Genet. PMID: 37673066.
[6] Dong, J. et al. "Interactions Between Genetic Variants and Environmental Factors Affect Risk of Esophageal Adenocarcinoma and Barrett's Esophagus." Clin Gastroenterol Hepatol. PMID: 29551738.
[7] An, J. et al. "Gastroesophageal reflux GWAS identifies risk loci that also associate with subsequent severe esophageal diseases." Nat Commun. PMID: 31527586.
[8] Gharahkhani, P., et al. "Genome-wide association studies in oesophageal adenocarcinoma and Barrett's oesophagus: a large-scale meta-analysis." The Lancet Oncology, vol. 17, no. 10, 2016, pp. 1351–1361.
[9] Jiang, Y. et al. "A cross-disorder study to identify causal relationships, shared genetic variants, and genes across 21 digestive disorders." iScience. PMID: 37965154.
[10] Wu, C. et al. "Joint analysis of three genome-wide association studies of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese populations." Nat Genet. PMID: 25129146.
[11] Dong, J., et al. "Sex-Specific Genetic Associations for Barrett's Esophagus and Esophageal Adenocarcinoma." Gastroenterology, vol. 160, no. 1, 2021, pp. 103-116.e13.
[12] Menke, V., et al. Functional single-nucleotide polymorphism of epidermal growth factor is associated with the development of Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma. J Hum Genet, 2012.
[13] Dai, J. Y., et al. "A newly identified susceptibility locus near FOXP1 modifies the association of gastroesophageal reflux with Barrett's esophagus." Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol. 24, no. 11, 2015, pp. 1739–1747.
[14] Buas, M. F., et al. "Germline variation in inflammation-related pathways and risk of Barrett's oesophagus and oesophageal adenocarcinoma." Gut, vol. 66, 2017, pp. 1739–1747.
[15] Musumba, C.O., Jorgensen, A., Sutton, L., Van Eker, D., Zhang, E., O'Hara, N., et al. CYP2C19*17 gain-of-function polymorphism is associated with peptic ulcer disease. Clin Pharmacol Ther, 2013.
[16] Arisawa, T., Tahara, T., Shibata, T., Nagasaka, M., Nakamura, M., Kamiya, Y., et al. Association between genetic polymorphisms in the cyclooxygenase-1 gene promoter and peptic ulcers in Japan. Int J Mol Med, 2007.
[17] Cheung, L. W. T., et al. "High frequency of PIK3R1 and PIK3R2 mutations in endometrial cancer elucidates a novel mechanism for regulation of PTEN protein stability." Cancer Discovery, vol. 1, no. 2, 2011, pp. 170–185.
[18] Cortés, I., et al. "p85β phosphoinositide 3-kinase subunit regulates tumor progression." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 109, no. 28, 2012, pp. 11318–11323.
[19] Przemeck, S. M. C. et al. Hypergastrinemia increases gastric epithelial susceptibility to apoptosis. Regul. Pept., 2008.
[20] Zhai, R., Chen, F., Liu, G., et al. Interactions among genetic variants in apoptosis pathway genes, reflux symptoms, body mass index, and smoking indicate two distinct etiologic patterns of esophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol, 2010.
[21] Li, D., et al. "Gut microbiota-derived inosine from dietary barley leaf supplementation attenuates colitis through PPARγ signaling activation." Microbiome, vol. 9, no. 1, 2021, p. 83.
[22] Ried, J. S., et al. "Integrative genetic and metabolite profiling analysis suggests altered phosphatidylcholine metabolism in asthma." Allergy, vol. 68, no. 5, 2013, pp. 629–636.
[23] Eugene, S. P., V. S. Reddy, and J. Trinath. "Endoplasmic Reticulum Stress and Intestinal Inflammation: A Perilous Union." Frontiers in Immunology, vol. 11, 2020, p. 543022.