Eritritol
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Eritritol, bazı meyvelerde ve fermente gıdalarda doğal olarak bulunan bir şeker alkolüdür (poliol). Sukrozun yaklaşık %70’i kadar olan yüksek tatlılık profili ve minimum kalori içeriği nedeniyle gıda ve içecek ürünlerinde düşük kalorili bir tatlandırıcı olarak yaygın şekilde kullanılır. Popülerliği, kan şekeri seviyelerini önemli ölçüde etkilemeden tatlılık sağlama yeteneğinden kaynaklanmaktadır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Diğer birçok karbonhidratın aksine, eritritol insan vücudu tarafından zayıf metabolize edilir. Tüketilen eritritolün çoğu ince bağırsakta emilir ve ardından idrarla büyük ölçüde değişmeden atılır. Bu benzersiz metabolik yol, onun düşük kalorili olmasına ve kan glukozu üzerindeki genel olarak düşük etkisine katkıda bulunur. Vücudun glukoz taşınımı ve ürik asit regülasyonu da dahil olmak üzere daha geniş metabolik yapısı, çeşitli genetik faktörlerden etkilenir. Örneğin,GLUT9 olarak da bilinen SLC2A9geni, belirgin cinsiyete özgü etkilerle serum ürik asit konsantrasyonlarını etkilemede önemli bir rol oynar.[1], [2], [3], [4] GLUT9, alternatif eklemenin taşınımını etkilediği bir glukoz taşıyıcı benzeri protein olarak tanımlanmıştır.[2] G6PC2 ve MTNR1B gibi diğer genler, sırasıyla glukoz seviyeleri ve insülin salgılanması ile ilişkilidir.[5] HK1(heksokinaz 1), glikatlanmış hemoglobin seviyeleri ve eritrosit glukoz metabolizmasında rol oynar.[6] PRKAG2 ise glukoz alımını ve glikolizi modüle eder ve kardiyak durumlarla ilişkilidir.[7]Metabolik süreçler üzerindeki bu genetik etkileri anlamak, eritritol gibi diyet bileşenlerinin fizyolojik sistemlerle nasıl etkileşime girdiğine dair bir bağlam sunar.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kan glukoz ve insülin seviyeleri üzerindeki minimal etkisi nedeniyle, eritritol sıklıkla diyabeti yöneten veya düşük karbonhidratlı diyetler uygulayan bireyler için uygun bir şeker ikamesi olarak pazarlanmaktadır. Kardiyovasküler hastalık biyobelirteçleri ve böbrek fonksiyonu ile ilgili olanlar gibi metabolik özellikleri etkileyen genetik varyasyonlara yönelik araştırmalar, diyet ve genetiğin sağlık sonuçlarını etkilemek için nasıl etkileşimde bulunduğuna ışık tutmaya devam etmektedir.[3], [8], [9] Örneğin, SLC2A9genindeki genetik varyantlardan etkilenen serum ürat, kardiyovasküler sağlıkla ilişkili bir biyobelirteçtir.[1], [3] Bu genetik ilişkilendirmelerin devam eden çalışması, beslenme tercihleri ve tüketilen bileşiklerin daha geniş klinik çıkarımlarını anlamaya yardımcı olmaktadır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Eritritol, tüketicilerin şekere giderek daha sağlıklı alternatifler arayışıyla birlikte önemli bir sosyal önem kazanmıştır. Kullanımı, popüler beslenme eğilimleriyle uyumlu olarak çeşitli “şekersiz,” “düşük karbonhidratlı” ve “keto dostu” ürünlerde yaygındır. Eritritolün “doğal” ve güvenli bir tatlandırıcı olarak algılanması, yaygın bir şekilde benimsenmesine daha da katkıda bulunmuş, bu da onu modern gıda ortamında önemli bir bileşen ve sürekli bir halk sağlığı tartışmasının konusu haline getirmiştir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güçle ilgili zorluklarla karşılaşmaktadır; bu durum, mütevazı genetik etkilerin tespitini sınırlayabilir ve yanlış-negatif bulgu riskini artırabilir.[7] Bazı çalışmalar, fenotipik varyasyonun %4 veya daha fazlasını açıklayan ilişkilendirmeleri katı anlamlılık düzeylerinde tespit etmek için %90’ın üzerinde güce sahip olabilirken, daha küçük veya orta büyüklükteki kohortlar, çeşitli analitik yaklaşımlar kullanmalarına rağmen, daha zayıf ilişkilendirmeleri tanımlamak için genellikle yeterli güce sahip değildir.[7] Ayrıca, nedensel varyantları tanımlamanın doğasında bulunan karmaşıklık, potansiyel olarak çalışma tasarımındaki farklılıklar, değişen etki büyüklükleri veya aynı gen içinde güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan birden fazla nedensel varyantın varlığı nedeniyle, daha önce bildirilen ilişkilendirmelerin çalışmalar arasında tekrarlanmamasına yol açabilir.[5] Genotip imputasyonunun kalitesi, genellikle HapMap gibi referans panellerine dayanarak, aynı zamanda potansiyel hata oranları da getirmektedir; bu durum sonuçları yorumlarken dikkatle değerlendirilmelidir.[10]
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi”Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışmasından (GWAS) elde edilen bulgular, öncelikli olarak belirli soylardan, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşan kohortlardan türetilmiştir.[11] Bu demografik sınırlama, genetik mimariler ve çevresel maruziyetler popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebileceğinden, sonuçların diğer etnik veya ırksal gruplara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[11] Dahası, fenotiplerin değerlendirilmesi ek karmaşıklıklar ortaya çıkarabilir; örneğin, fenotipik özelliklerin uzun süreler boyunca ortalamasının alınması, regresyon seyreltme sapmasını azaltmayı amaçlarken, yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir veya gelişen ölçüm teknolojileri nedeniyle yanlış sınıflandırmaya yol açabilir.[7] Ek olarak, örnek toplama zamanlaması, örneğin bir çalışmanın zaman çizelgesinin ilerleyen dönemlerinde DNA edinimi, sağkalım yanlılığına neden olabilir ve bu da çalışma popülasyonunun temsil edilebilirliğini daha da etkiler.[11]
Hesaba Katılmayan Çevresel ve Genetik Faktörler
Section titled “Hesaba Katılmayan Çevresel ve Genetik Faktörler”Birçok genetik ilişkilendirme, fenotipik ifadeyi önemli ölçüde modüle edebilen gen-çevre etkileşimlerinin etkisini tam olarak açıklamaz. Örneğin, belirli genetik varyantların sol ventrikül kütlesi gibi özellikler üzerindeki etkisinin, diyetle alınan tuz miktarı gibi çevresel faktörlerle değiştiği gösterilmiştir.[7] Bu etkileşimlere yönelik kapsamlı araştırmaların eksikliği, genellikle “kayıp kalıtım” olarak adlandırılan bir fenotipe tam genetik katkının, bilinen genetik varyantların gözlemlenen fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı çalışmalarla gösterildiği gibi, büyük ölçüde açıklanamamış kaldığı anlamına gelir.[12] Sonuç olarak, GWAS, özellikle cis-etkili düzenleyici varyantlar için güçlü istatistiksel desteğe sahip ilişkilendirmeler tanımlasa da, bu bulguların nihai doğrulanması ve işlevsel olarak anlaşılması, farklı kohortlarda daha fazla replikasyon ve ayrıntılı işlevsel analizler gerektirir.[11]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bireysel metabolik yanıtları ve genel sağlığı şekillendirmede, vücudun eritritol gibi diyet bileşenlerini nasıl işlediğine dair çıkarımlarla birlikte hayati bir rol oynamaktadır. Çekirdek metabolizmadan sinyalizasyona ve gelişime kadar çeşitli hücresel fonksiyonlarda yer alan birçok gen, bu süreçleri etkileyebilecek varyantlar barındırır. Bu genetik yatkınlıkları anlamak, diyet müdahaleleri ve tatlandırıcılar bağlamında sıklıkla tartışılan bir bireyin metabolik değişimlere veya kardiyovasküler risklere yatkınlığına ışık tutabilir.[3] Araştırmalar, lipit seviyeleri, glukoz homeostazı ve inflamatuar belirteçler dahil olmak üzere çeşitli metabolik özelliklerle ilişkili çok sayıda genetik lokusu tutarlı bir şekilde tanımlamaktadır.[8]
Temel metabolik yollarda anahtar rollere sahip genler arasında AKR1A1 ve TKT bulunmaktadır. AKR1A1 geni, metabolik yan ürünler veya çevresel toksinler olan geniş bir aldehit ve keton yelpazesini detoksifiye etmek için kritik bir enzim olan bir aldo-keto redüktazı kodlar. AKR1A1’deki rs2229540 ve rs148563337 gibi varyantlar, bu detoksifikasyon süreçlerinin verimliliğini değiştirebilir ve potansiyel olarak vücudun metabolik stres veya ksenobiyotiklerle başa çıkmasını etkileyebilir. Benzer şekilde, TKT(Transketolaz), antioksidan savunma ve redüktif biyosentez için esas olan, aynı zamanda nükleotid sentezi için öncüller sağlayan NADPH üretimi için hayati öneme sahip olan pentoz fosfat yolunda merkezi bir enzimdir.TKT’deki rs4687717 varyantı, enzim aktivitesini modüle edebilir, böylece glukoz metabolizmasını ve hücresel redoks dengesini etkileyebilir; bunlar vücudun eritritol gibi karbonhidrat ikamelerine ve daha geniş metabolik sağlığa nasıl tepki verdiğiyle oldukça ilgili faktörlerdir.[5]
Diğer varyantlar, hücresel sinyalizasyon ve gen regülasyonunda yer alan, dolaylı ancak derinlemesine metabolik durumları etkileyen genlerde bulunur. Örneğin, rs72692616 varyantına sahip MAST2(Mikrotübül İlişkili Serin/Treonin Kinaz 2) vers72686491 varyantına sahip TESK2 (Testiküler Protein Kinaz 2), her ikisi de hücre büyümesini, farklılaşmasını ve sitoiskelet dinamiklerini düzenleyen çeşitli sinyal kaskadlarında yer alan protein kinazlardır. Bu yollar, hücrelerin besin maddesi mevcudiyetini nasıl algıladığı ve yanıtladığı ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır; metabolik adaptasyonu ve potansiyel olarak inflamatuar yanıtları etkilerler. Ayrıca, rs79648456 ile ilişkili DCP1A(Dekaplama mRNA 1A), gen ekspresyonunu kontrol eden temel bir süreç olan mRNA yıkımında kritik bir rol oynar. Buradaki varyasyonlar, çok sayıda metabolik transkriptin stabilitesini değiştirebilir, böylece diyet değişikliklerine yanıt olarak metabolik yolların genel verimliliğini ve regülasyonunu etkileyebilir.[11]
Çekirdek metabolik enzimlerin ve doğrudan sinyalizasyonun ötesinde, kromatin organizasyonu, hücresel adezyon ve gelişimsel süreçlerde yer alan genler de uzun vadeli sağlığı ve metabolik dayanıklılığı etkileyebilecek varyantlar barındırır. rs72688441 ve rs1053941 varyantlarına sahip NASP (Nükleer Otoantijenik Sperm Proteini), hücresel kimlik ve metabolik programlama için temel olan doğru kromatin yapısını ve gen ekspresyonunu sürdürmede rol oynayan bir histon şaperonu olarak işlev görür. rs188369370 ile bağlantılı CTNND2 (Katenin Delta 2), doku gelişimi ve bakımı için kritik olan hücre-hücre adezyonunda ve Wnt sinyalizasyonunda yer alır, potansiyel olarak metabolik organların bütünlüğünü ve işlevini etkiler. Benzer şekilde, rs7542172 ile DMBX1 - TMEM275 ve rs766931228 ile HIGD1AP3 - MSX2, sırasıyla nöral gelişim ve transkripsiyon faktörü aktivitesinde yer alan genleri kapsar; bunlar enerji dengesini ve kardiyovasküler sağlığı düzenleyenler de dahil olmak üzere fizyolojik sistemler üzerinde geniş kapsamlı aşağı yönlü etkilere sahip olabilir.RPL6P1 (rs72690839 ) gibi psödogenler bile, nihayetinde metabolik kapasiteyi etkileyebilecek kodlamayan RNA mekanizmaları aracılığıyla gen ekspresyonunu etkileyen potansiyel düzenleyici rolleri nedeniyle giderek daha fazla tanınmaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs72690839 | IPP - RPL6P1 | alcohol dehydrogenase [NADP+] measurement serum metabolite level erythritol measurement ribitol measurement |
| rs2229540 rs148563337 | AKR1A1 | protein measurement erythritol measurement metabolite measurement ribitol measurement alcohol dehydrogenase [NADP(+)] measurement |
| rs72686491 | TESK2 | erythritol measurement |
| rs72692616 | MAST2 | erythritol measurement |
| rs4687717 | TKT | erythritol measurement erythronate measurement serum metabolite level phosphate-to-erythronate ratio |
| rs79648456 | DCP1A | erythritol measurement |
| rs7542172 | DMBX1 - TMEM275 | erythritol measurement |
| rs72688441 rs1053941 | NASP | blood protein amount protein measurement alcohol dehydrogenase [NADP(+)] measurement ribitol measurement erythritol measurement |
| rs188369370 | CTNND2 | erythritol measurement |
| rs766931228 | HIGD1AP3 - MSX2 | erythritol measurement |
Moleküler ve Metabolik Yollar
Section titled “Moleküler ve Metabolik Yollar”Metabolik süreçler, besin kullanımını ve atık ürün atılımını düzenleyen karmaşık moleküler yolları içeren, hücresel işlev ve enerji homeostazı için esastır. Örneğin, glukoz metabolizması, kırmızı kan hücresi glikolizinde spesifik bir rol oynayan heksokinaz (HK1) ve kalp kası gibi dokularda glukoz alımını ve glikolizi etkileyen bir enzim olan PRKAG2 gibi enzimler tarafından kritik derecede modüle edilir.[6] Bu yollardaki bozukluklar, anormal eritrosit enzim aktivitesi veya değişmiş glukoz metabolizması ile karakterize durumlara yol açabilir. Benzer şekilde, lipid metabolizması, dolaşımdaki lipid konsantrasyonlarını düzenleyen ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi proteinler ve kolesterol sentezinden sorumlu mevalonat yolundaki anahtar bir enzim olan HMGCR tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir.[10] Enerji metabolizmasının ötesinde, spesifik taşıma mekanizmaları hücresel dengeyi korumak için hayati öneme sahiptir. Aynı zamanda GLUT9 olarak da bilinen SLC2A9proteini, hem ürat hem de fruktoz için bir taşıyıcı olarak işlev görür, serum ürik asit seviyelerini belirlemede ve renal ürat atılımında önemli bir rol oynar.[4] Pankreatik beta hücrelerinde, çinko taşıyıcısı SLC30A8 (ZnT-8), glukoza bağlı insülin salgılanması için kritik öneme sahiptir, hormonal düzenleme ve metabolik kontroldeki rolünü vurgular.[6] Mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskatları gibi hücresel sinyal yolları da, çeşitli hücresel yanıtları etkileyebilen Tribbles gibi protein aileleri tarafından düzenlenir.[10]
Genetik Düzenleme ve Ekspresyon
Section titled “Genetik Düzenleme ve Ekspresyon”Genetik mekanizmalar, belirli genlerin anahtar moleküler işlevleri ve ekspresyon paternlerini etkilemesiyle biyolojik süreçlerin düzenlenmesinin temelini oluşturur. RYR2gibi genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), kalp kası uyarım-kasılma eşleşmesi ile ilişkilidir, egzersiz sırasında kalp atım hızı yanıtlarını etkiler ve egzersize bağlı polimorfik ventriküler taşiaritmilerde rol oynar.[7] Benzer şekilde, PRKAG2’deki varyantlar miyokardiyal hipertrofik yanıtlar ve kardiyomiyositlerde glikojen dolu vakuoller ile karakterize Wolff-Parkinson-White sendromu gibi durumlar ile bağlantılıdır.[7] Gen ekspresyonu, HMGCR’deki, ekson13’ün eklenmesini etkileyen yaygın SNP’lerde gözlemlendiği gibi, alternatif ekleme (splicing) yoluyla da düzenlenebilir ve potansiyel olarak lipid metabolizmasını değiştirebilir.[13] Bireysel gen etkilerinin ötesinde, tip 2 diyabet yatkınlığı gibi karmaşık özellikler, toplu olarak metabolik düzenlemeyi etkileyen CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B, HHEX, SLC30A8 ve KCNJ11 dahil olmak üzere birden fazla genetik lokus tarafından etkilenir.[6] FTOgeni ayrıca adipoziteyi, insülin duyarlılığını, leptin düzeylerini ve dinlenme metabolizma hızını etkileyen varyantlar barındırır ve metabolik fenotipler üzerindeki geniş genetik etkileri göstermektedir.[6] Ayrıca, ABO kan gruplarındaki farklılıklar, Faktör VIII ve von Willebrand faktörü gibi proteinlerin düzeylerini etkileyen genetik belirleyiciler olarak tanınır.[14]
Hücresel ve Organ Sistemi Fizyolojisi
Section titled “Hücresel ve Organ Sistemi Fizyolojisi”Biyolojik işlevler, farklı doku ve organ sistemleri boyunca düzenlenir ve özelleşmiş hücreler sistemik homeostaziye katkıda bulunur. Kardiyovasküler sistemde, sarkoplazmik retikulum üzerindeki riyanodin reseptörü (RYR2), kalp kası eksitasyon-kontraksiyon eşleşmesi sırasında kalsiyum taşınımı için esastır; kalp atış hızını ve kasılma gücünü düzenler.[7]Kalp kasının kalınlaşması olan kardiyak hipertrofi, hemodinamik aşırı yüke veya hasarlara bir yanıt olabilir ve IL-6 ve BNP gibi moleküllerin değişmiş gen ekspresyonunu içerebilir.[7]Vasküler düz kas hücresi migrasyonu, nöronal kemorepelent Slit2 tarafından inhibe edilir ve bu durum sinir ile dolaşım sistemleri arasındaki etkileşimleri vurgular.[7] Hücresel düzeyde, kırmızı kan hücreleri (eritrositler) glikoliz için heksokinaz (HK1) gibi enzimlere bağımlıdır ve bu süreçteki anormallikler eritrosit fonksiyonunu bozabilir.[6] Böbrek, metabolik dengeyi sürdürmede, özellikle SLC2A9gibi proteinler aracılığıyla üratın renal taşınımı yoluyla kritik bir rol oynar; bu durum serum ürik asit seviyelerini ve atılımını etkiler.[4] Karaciğer de sistemik metabolizmaya önemli ölçüde katkıda bulunur; genetik varyantlar karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini etkileyerek, karaciğerin detoksifikasyon ve besin işleme süreçlerindeki merkezi rolünü yansıtır.[15]
Patofizyolojik Mekanizmalar ve Biyobelirteçler
Section titled “Patofizyolojik Mekanizmalar ve Biyobelirteçler”Moleküler ve hücresel yollardaki bozulmalar, genellikle spesifik biyobelirteçler aracılığıyla tespit edilebilen çeşitli patofizyolojik durumlara yol açabilir. Örneğin, PRKAG2’deki mutasyonlar, hipertrofi, ventriküler pre-eksitasyon ve ileti sistemi bozuklukları dahil olmak üzere belirgin kardiyak belirtilerle ilişkilidir ve topluca Wolff-Parkinson-White sendromu olarak bilinir.[7] Benzer şekilde, egzersizle indüklenen polimorfik ventriküler taşiaritmiler, RYR2’deki mutasyonlarla bağlantılıdır.[7] SLC2A9’daki varyantlardan etkilenen yüksek serum ürik asit seviyeleri, metabolik sendromun anahtar bir bileşeni ve gut ile böbrek hastalığı için doğrudan bir risk faktörüdür.[4] Sistemik inflamasyon, C-reaktif protein (CRP) gibi biyobelirteçlerin LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR gibi genetik lokuslardan etkilendiği başka bir kritik patofizyolojik süreçtir.[16] Karboksipeptidaz N gibi proteinler aynı zamanda inflamasyonun pleiotropik düzenleyicileri olarak da işlev görür.[15]Ayrıca, uzun süreli glukoz kontrolünün yaygın bir göstergesi olan glikozile hemoglobin (HbA1c) seviyeleri, diyabetik olmayan popülasyonlarda bileHK1 ve FTO gibi genlerle ilişkilidir ve temel metabolik varyasyonları yansıtır.[6]Bu moleküler ve sistemik göstergeler, hastalık mekanizmaları ve terapötik müdahaleler için potansiyel hedefler hakkında içgörüler sağlamaktadır.
References
Section titled “References”[1] Doring, A., et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nature Genetics, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430-436.
[2] Li, S., et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genetics, vol. 3, no. 11, 2007, e194.
[3] Wallace C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008.
[4] McArdle, P. F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis & Rheumatism, vol. 58, no. 11, 2008, pp. 3640-3648.
[5] Sabatti C et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2008.
[6] Pare, G. et al. “Novel association of HK1with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genet, vol. 4, no. 12, 2008, e1000308.
[7] Vasan RS et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.
[8] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.
[9] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, Suppl 1, 2007, S24.
[10] Willer, C.J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.
[11] Benjamin EJ et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.
[12] Benyamin, B. et al. “Variants in TF and HFEexplain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.
[13] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.
[14] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.
[15] Yuan, X. et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008.
[16] Ridker, P.M. et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, 2008.