Epitel Hücresi Adezyon Molekülü

Genetik araştırmalar, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ile çeşitli insan özellikleri ve durumları arasındaki ilişkiyi incelemek için sıkça genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanır. <sup>[1]</sup> Bu çalışmalar, kardiyovasküler sağlık ve hematolojik faktörlerle ilgili olanlar da dahil olmak üzere, geniş bir yelpazedeki fenotipleri etkileyebilecek genetik varyasyonların belirlenmesine katkıda bulunur. <sup>[1]</sup>

Arka Plan

EPCAM (Epitelyal Hücre Adezyon Molekülü) geni, çoğu epitelyal hücrenin yüzeyinde bulunan transmembran bir glikoprotein kodlamaktadır. Ayrıca CD326 veya KSA gibi başka isimlerle de bilinir.

Biyolojik Temel

EPCAM, epitelyal dokuların yapısal bütünlüğünü sürdürmek için temel olan hücreler arası adezyona aracılık etmede kritik bir rol oynar. Adezyon fonksiyonlarının ötesinde, EPCAM hücre proliferasyonu, farklılaşması ve migrasyonu dahil olmak üzere birçok hücresel süreçte yer alır. Aynı zamanda, hücre büyümesi ve sağkalımı ile ilişkili yolları etkileyen bir sinyal molekülü olarak da işlev görebilir.

Klinik Önemi

EPCAM ekspresyonundaki değişiklikler, çeşitli kanserlerde sıklıkla gözlenir ve aşırı ekspresyonu tümör ilerlemesine, invazyonuna ve metastazına katkıda bulunabilir. Sonuç olarak, EPCAM dolaşımdaki tümör hücreleri dahil olmak üzere kanser hücrelerini tanımlamak için sıklıkla bir biyobelirteç olarak kullanılır. EPCAM genindeki mutasyonlar, konjenital tüylü enteropati gibi bazı nadir kalıtsal bozukluklarla ilişkilidir. Kanserdeki önemli rolü göz önüne alındığında, EPCAM onkolojide terapötik antikorlar için bir hedef olarak ortaya çıkmıştır.

Sosyal Önem

EPCAM'i anlamak, epitelyal biyoloji ve kanser araştırmalarının daha geniş alanlarına önemli ölçüde katkıda bulunur. Tanısal ve prognostik bir belirteç olarak faydası, terapötik bir hedef olarak potansiyeliyle birleştiğinde, klinik tıp ve halk sağlığındaki önemini vurgulamaktadır. EPCAM üzerine devam eden araştırmalar, hasta sonuçlarını ve sağlık hizmetlerini nihayetinde iyileştirmeyi hedefleyen yenilikçi tanı araçları ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesine yardımcı olmaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), büyük kohortlar kullanmalarına rağmen, özellikle milyonlarca tek nükleotid polimorfizminin (SNP) analizinde doğal olarak bulunan kapsamlı çoklu test için yapılan titiz düzeltmelerden sonra, ılımlı etki büyüklüğüne sahip genetik varyantları saptamak için genellikle sınırlı istatistiksel güce sahiptir.^[2] Bu kısıtlama, toplam fenotipik varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklayan gerçek genetik ilişkilendirmelerin keşfedilemeyebileceği ve bunun da özelliklerin altında yatan karmaşık genetik mimarinin eksik anlaşılmasına yol açtığı anlamına gelir.^[2] Sonuç olarak, bu tür çalışmalardan elde edilen birçok bulgu hipotez üreten olarak kabul edilir ve geçerliliklerini doğrulamak ve yanlış pozitif sonuç riskini azaltmak için ek, genellikle daha büyük, kohortlarda bağımsız replikasyonu gerektirir.^[2] Ayrıca, Affymetrix 100K gen çipi gibi belirli genotipleme platformları tarafından kapsanan genetik varyasyon kapsamı doğası gereği kısmi olup, dizide yeterince temsil edilmeyen nedensel varyantların veya genlerin atlanmasına potansiyel olarak yol açabilir.^[3] Bu eksik SNP kapsamı, belirli aday genlerin kapsamlı bir şekilde incelenmesini engelleyebilir ve tam nedensel veya güçlü bir şekilde bağlantılı SNP'ler yakalanmazsa, daha önce bildirilen ilişkilendirmeleri replike etme yeteneğini sınırlayabilir.^[3] Dahası, bir genin ilişkili olduğu durumlarda bile replikasyonda zorluklar ortaya çıkabilir, çünkü farklı çalışmalar aynı gen içinde farklı SNP'lerle, her biri birbiriyle değil, gözlemlenmeyen bir nedensel varyantla bağlantı dengesizliği içinde olacak şekilde ilişkilendirmeler tanımlayabilir.^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar

Büyük ölçüde, kendi kendini tanımlayan Kafkas kohortları gibi belirli popülasyonlar içinde yürütülen çalışmalardan elde edilen bulgular, diğer atalara ait gruplara geniş ölçüde genellenebilir olmayabilir. Bu sınırlama, farklı popülasyonlar arasındaki allel frekanslarındaki, bağlantı dengesizliği paternlerindeki ve değişen çevresel maruziyetlerdeki potansiyel farklılıklardan kaynaklanmaktadır.^[5] Bazı araştırmalar popülasyon tabakalaşmasını ele almak için genomik kontrol ve temel bileşen analizi gibi istatistiksel yöntemler kullansa da, bu ayarlamalar genellikle incelenen gruplar içinde uygulanır ve bulguların daha çeşitli küresel popülasyonlara aktarılabilirliği ile ilgili endişeleri tam olarak çözmez.^[5] Ek olarak, fenotiplerin ölçülme şeklindeki doğal değişkenlik (örneğin, serumdaki çözünür hücreler arası adezyon molekülü-1 seviyelerindeki bilinen dalgalanmalar veya çok değişkenli ayarlanmış kalıntıların kullanımı), saptanan genetik ilişkilendirmeleri önemli ölçüde etkileyebilir ve farklı çalışmalar arasında tutarlı yorumlamayı zorlaştırabilir.^[5] Dikkate alınması gereken bir diğer önemli nokta, istatistiksel gücü artırmak ve çoklu test yükünü azaltmak amacıyla sıklıkla kullanılan, cinsiyete göre birleştirilmiş veriler üzerinde analizler yapma yaygın uygulamasıdır.^[3] Ancak bu yaklaşım, belirli SNP'lerin etkilerini yalnızca erkeklerde veya kadınlarda gösterebilmesi nedeniyle, cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri gizleme riskini taşır.^[3] Bu tür metodolojik seçimler, özellik değişkenliğine katkıda bulunan genetik faktörlerin eksik anlaşılmasına yol açabilir ve potansiyel olarak kritik cinsiyete bağlı biyolojik mekanizmaları ve yolları gözden kaçırabilir.^[3]

Karmaşık Genetik Mimari ve Çevresel Etkiler

Birçok özelliğin kalıtsallığına dair güçlü kanıtlara rağmen, GWAS aracılığıyla tanımlanan yaygın SNP'ler, gözlenen genetik varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklayabilir; bu durum "kayıp kalıtsallık" olarak adlandırılan bir olgudur.^[2] Bu önemli boşluk, nadir varyantlar, kopya sayısı varyantları gibi yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere, standart GWAS dizileri tarafından genellikle iyi yakalanamayan diğer genetik faktörlerin, özelliğin etiyolojisine önemli ölçüde katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.^[6] Ayrıca, genetik etkilerin ifadesi ve etkisi çevresel faktörler tarafından sıklıkla modüle edilmektedir. Kapsamlı gen-çevre etkileşimi analizlerinin olmaması, genetik yatkınlıkların diyet tuz alımıyla nasıl etkileşime girdiği gibi bağlama özgü genetik etkilerin büyük ölçüde keşfedilmemiş kaldığı ve potansiyel olarak önemli biyolojik içgörüleri ve kişiselleştirilmiş risk faktörlerini gizlediği anlamına gelmektedir.^[2]

Varyantlar

Genetik varyantlar, epitel hücre adezyonunun karmaşık mekanizmaları da dahil olmak üzere çok çeşitli biyolojik süreçlerin şekillenmesinde önemli bir rol oynar. Hücre yüzeyi etkileşimleri, membran bütünlüğü ve sinyal yollarında yer alan genlerin içindeki veya yakınındaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), epitel hücrelerinin yapılarını nasıl koruduğunu ve iletişim kurduğunu önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, kan grubu antijenlerini belirleyen ABO genindeki varyantlar, önemli bir epitel hücre adezyon molekülü olan çözünür Hücrelerarası Adezyon Molekülü 1 (sICAM-1) düzeyleriyle dikkat çekici bir şekilde ilişkilidir.^[5] ABO geni, hücre yüzeyi karbonhidratlarını değiştiren glikoziltransferaz enzimleri kodlar ve allellerindeki varyasyonlar, sICAM-1 konsantrasyonlarını etkileyebilecek olanlar da dahil olmak üzere hücre yüzeylerindeki antijenlerin sunumunu doğrudan etkileyerek farklı enzim özgüllüklerine ve aktivitelerine yol açar.^[5] rs2519093, ABO lokusunda bilinen bir varyant olsa da, özel etkisi ABO'nun hücre yüzeyi molekül regülasyonu üzerindeki daha geniş genetik etkisine katkıda bulunur. Benzer şekilde, rs11656408 ve rs117221215 gibi varyantlar, hücre-hücre etkileşimleri ve doku bütünlüğü için kritik olan, immünoglobulin benzeri bir hücre adezyon molekülü rolüyle tanınan bir transmembran proteini kodlayan TMIGD1 (Transmembrane and Immunoglobulin Domain Containing 1) içinde bulunur.^[7] SLC10A2, PCYT1A ve SLC51A gibi diğer genler, hücresel membran fonksiyonu ve transportu için temeldir ve epitel hücrelerinin bütünlüğünü ve adezyonunu dolaylı olarak destekler. SLC10A2 (Solute Carrier Family 10 Member 2), bağırsak epitel fonksiyonu için hayati öneme sahip bir safra tuzu taşıyıcısıdır; burada uygun aktivitesi, bağırsak bariyer bütünlüğünü korumak için esastır; rs56398830, rs55971546 ve rs112657170 gibi varyantlar bu transportu ve dolayısıyla epitel sağlığını modüle edebilir.^[8] PCYT1A (Phosphate Cytidylyltransferase 1, Choline, Alpha), hücre zarlarının önemli bir bileşeni olan fosfatidilkolin biyosentezinde hız sınırlayıcı bir enzimdir; bu da SLC51A ile de ilişkili olan rs939885 gibi varyantların membran bileşimini ve akışkanlığını etkileyerek adezyon komplekslerinin stabilitesini etkileyebileceği anlamına gelir.^[9] SLC51A (Solute Carrier Family 51 Member Alpha), aynı zamanda organik çözünen taşıyıcı alfa olarak da bilinir, safra asitleri de dahil olmak üzere organik anyonların transportunda rol oynar ve membran transportu yoluyla epitel homeostazını ve fonksiyonunu sürdürmedeki rolünü daha da vurgular.^[8] Epitel hücre adezyonunun ve migrasyonunun dinamik regülasyonu, MARCHF8, GPR39 ve PLEKHG1 gibi genlerden de etkilenir. MARCHF8 (Membrane Associated Ring-CH-Type Finger 8), çeşitli hücre yüzeyi reseptörlerini degradasyon için hedefleyen bir E3 ubikuitin ligazı kodlar ve potansiyel olarak epitel hücre yüzeyindeki adezyon moleküllerinin bolluğunu ve işlevini düzenler; rs11239528 bu genle ilişkili bir varyanttır.^[3] GPR39 (G Protein-Coupled Receptor 39), çinko algılayıcı bir reseptör olarak işlev görür ve epitel dokularda hücre proliferasyonu, migrasyonu ve sağkalımında rol oynayarak doku onarımı ve rejenerasyonunu etkiler; rs2241764 varyantı bu sinyal yollarını modüle edebilir.^[3] PLEKHG1 (Pleckstrin Homology And RhoGEF Domain Containing G1), hücre şekli, motilitesi ve kararlı hücre-hücre bağlantılarının oluşumu için kritik bir bileşen olan aktin sitoiskeletini düzenlemede rol oynayan bir Rho guanin nükleotid değişim faktörüdür ve rs9480534 ilgili bir varyanttır.^[2] Son olarak, PGM5 ve EFHD1 - GIGYF2 lokusu gibi genler, epitel adezyonunun yapısal ve sinyal temellerine katkıda bulunur. PGM5 (Phosphoglucomutase 5), özellikle epitel hücrelerinde hücre dışı matris ile aktin sitoiskeleti arasında önemli bir bağlantı olan distroglikan kompleksi ile etkileşimleri aracılığıyla hücre adezyonu ve kas bütünlüğünde rol oynar; rs11142461 bu gende bulunan bir varyanttır.^[3] EFHD1 (EF-Hand Domain Family Member D1) geni, hücre şekli değişikliklerini ve migrasyonu düzenlemek için kritik olan kalsiyum sinyalizasyonunda rol oynarken, GIGYF2 (GRB10 Interacting GYF Protein 2) adezyonla ilgili proteinlerin mevcudiyetini etkileyebilen protein translasyonu ve degradasyon yollarında rol oynar; rs4458205 bu genomik bölgede bulunan bir varyanttır.^[7] Toplu olarak, bu varyantlar epitel hücre adezyonunun altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır; burada bozukluklar doku fonksiyonu ve hastalık için geniş kapsamlı sonuçlara yol açabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs56398830 rs55971546 rs112657170	SLC10A2	gallstones level of tetraspanin-8 in blood cell surface A33 antigen measurement epithelial cell adhesion molecule measurement coxsackievirus and adenovirus receptor measurement
rs11656408	BLMH - TMIGD1	Glycochenodeoxycholate sulfate measurement X-14658 measurement cell surface A33 antigen measurement glycochenodeoxycholate 3-sulfate measurement epithelial cell adhesion molecule measurement
rs2519093	ABO	coronary artery disease venous thromboembolism hemoglobin measurement hematocrit erythrocyte count
rs11239528	MARCHF8	cell surface A33 antigen measurement epithelial cell adhesion molecule measurement level of organic solute transporter subunit beta in blood N,N,N-trimethyl-5-aminovalerate measurement
rs2241764	GPR39	level of tetraspanin-8 in blood epithelial cell adhesion molecule measurement level of organic solute transporter subunit beta in blood serum gamma-glutamyl transferase measurement
rs9480534	PLEKHG1	low density lipoprotein cholesterol measurement epithelial cell adhesion molecule measurement
rs11142461	PGM5	epithelial cell adhesion molecule measurement
rs4458205	EFHD1 - GIGYF2	cell surface A33 antigen measurement epithelial cell adhesion molecule measurement coronary artery disease level of organic solute transporter subunit beta in blood
rs939885	PCYT1A, SLC51A	level of tetraspanin-8 in blood cell surface A33 antigen measurement epithelial cell adhesion molecule measurement coxsackievirus and adenovirus receptor measurement level of organic solute transporter subunit beta in blood
rs117221215	TMIGD1	cell surface A33 antigen measurement epithelial cell adhesion molecule measurement

Hücrelerarası Adezyon Molekülü-1: Yapısı ve Temel Adezyon Fonksiyonları

Hücrelerarası Adezyon Molekülü-1, yaygın olarak ICAM-1 olarak bilinen, adezyon reseptörlerinin immünoglobulin süperailesine ait önemli bir hücre yüzeyi glikoproteinidir.^[5] Bu anahtar biyomolekül, bağlama yeteneklerinden sorumlu beş immünoglobulin benzeri hücre dışı alan, onu hücre zarına bağlayan bir transmembran alan ve hücre içi sinyalizasyon için kısa bir sitoplazmik alan ile yapısal olarak karakterize edilir.^[5] Esas olarak endotel hücrelerinde eksprese edilen ICAM-1, lökosit integrinleri, özellikle LFA-1 (lenfosit fonksiyonu ile ilişkili antijen-1) ve Mac-1 (CD11b/CD18) için temel bir reseptör görevi görerek lökosit adezyonu ve bunların endotel bariyerini geçerek sonraki migrasyonu gibi temel süreçleri kolaylaştırır.^[5] Membranla ilişkili formunun ötesinde, çözünür bir varyant olan s_ICAM-1_, plazmada dolaşır ve molekülün hücre dışı alanlarından oluşur.^[5] s_ICAM-1_'in oluşumunu yöneten kesin mekanizmalar hala aydınlatılmakta olsa da, varlığı adezyon ve immün yanıtların dinamik bir düzenleyici yönünü işaret eder.^[5] Bu çözünür formun, örneğin, lenfositlerin serebral endotel hücrelerine bağlanmasını bloke ederek ve hatta rinovirüs enfeksiyonunu inhibe ederek hücresel etkileşimleri modüle ettiği gösterilmiştir; bu durum, hem immün düzenlemede hem de patojen etkileşiminde oynadığı çeşitli rolleri vurgulamaktadır.^[10]

İmmün Yanıt ve Enflamasyonda Hücresel Roller

ICAM-1, özellikle enflamatuar ortamlarda, kritik hücreden hücreye etkileşimlere aracılık ederek immün yanıtların düzenlenmesinde temel bir rol oynar.^[11] Lökosit integrinleri ile etkileşimi, immün hücrelerin enflamasyon bölgelerine toplanması için esastır; bu sayede hücrelerin vasküler endotele yapışmasını ve etkilenen dokulara ekstravaze olmasını sağlar.^[5] Bu moleküler yolak, vücudun savunma mekanizmalarının merkezinde yer alır ve immün efektör hücrelerin enfeksiyonlara veya doku hasarına etkili bir şekilde ulaşmasını ve yanıt vermesini sağlar.^[11] ICAM-1'in ekspresyonu, çeşitli fizyolojik ve patofizyolojik uyaranlara yanıt olarak dinamik olarak düzenlenir. Örneğin, koagülasyonda anahtar bir enzim olan trombinin, laboratuvar ortamlarında insan monositlerinde ve THP-1 hücrelerinde, ayrıca hamile bireylerde ICAM-1 ekspresyonunu yukarı regüle ettiği gözlemlenmiştir; bu da koagülasyon ve enflamasyon arasında koordineli bir yanıt olduğunu düşündürmektedir.^[12] Dahası, ICAM-1, Plasmodium falciparum ile enfekte eritrositler için bir bağlanma bölgesi görevi görür; bu, sıtmanın patogenezi için kritik bir mekanizmadır ve lökosit bağlanma bölgelerinden farklı olarak konak-patojen etkileşimlerindeki rolünü gösterir.^[13]

Genetik Etkiler ve Düzenleyici Mekanizmalar

Genetik mekanizmalar, ICAM-1'in fonksiyonunu ve ekspresyonunu önemli ölçüde etkiler; belirli gen varyantları, onun sağlık ve hastalıkta oynadığı rolü etkilemektedir. ICAM-1 geni içindeki, K469E alleli (g.1548G > A) gibi polimorfizmlerin, haberci RNA (mRNA) ekleme (splicing) paternlerini değiştirdiği ve TPA ile indüklenen apoptozu modüle ettiği, böylece proteinin moleküler ve hücresel fonksiyonlarını doğrudan etkilediği gösterilmiştir.^[14] Bu genetik varyasyonlar, protein yapısında veya miktarında değişikliklere yol açabilir ve nihayetinde ICAM-1'in adezyon ve sinyal yollarında yer alma yeteneğini etkiler.

Doğrudan gen polimorfizmlerinin ötesinde, diğer genetik lokusları içeren düzenleyici ağlar da ICAM-1 seviyelerini etkileyebilir. Örneğin, çalışmalar ABO histo-kan grubu antijeni ile çözünür ICAM-1'in plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki olduğunu ortaya koymuş, bu da sistemik ICAM-1 dinamiklerini etkileyen karmaşık bir genetik etkileşimi düşündürmektedir.^[5] Bu tür genetik yatkınlıklar, immün yanıtlardaki, inflamatuar potansiyeldeki ve ICAM-1'in patofizyolojik bir rol oynadığı çeşitli hastalıklara karşı duyarlılıktaki bireysel değişkenliğe katkıda bulunur.^[15]

ICAM-1 Hastalık Patojenezinde

ICAM-1'in çok yönlü rolleri, özellikle inflamasyon, immün disregülasyon ve vasküler süreçleri içeren çok sayıda hastalığın patojenezine önemli bir katkıda bulunmasına neden olmaktadır. Yüksek s_ICAM-1_ plazma konsantrasyonları, gelecekteki miyokard enfarktüsü için bir risk faktörü olarak tanımlanmış ve aterosklerozun gelişiminde ve ilerlemesinde rol oynamaktadır; bu da onun kardiyovasküler hastalıktaki sistemik sonuçlarını vurgulamaktadır.^[16] Molekülün, trombin tarafından yukarı regülasyonu gibi inflamatuar yollardaki katılımı, onu aterosklerozun inflamatuar bileşenine daha da bağlamaktadır.^[17] Ayrıca, ICAM-1 otoimmün durumlar ve kronik inflamatuar bozukluklar ile ilişkilidir. ICAM-1 geni ile tip 1 diyabet arasındaki genetik ilişkiler kurulmuş olup, polimorfizmler hastalık gelişimini ve diyabetik nefropatinin ilerlemesini etkilemektedir.^[5] ICAM-1'in çözünür formları, deneysel modellerde insüliti ve otoimmün diyabetin başlangıcını inhibe ederek kompanzatuvar bir yanıt dahi göstermiştir.^[18] ICAM-1 geninin K469E alleli, aynı zamanda inflamatuar bağırsak hastalığı ile de bağlantılı olup, gastrointestinal inflamasyon üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır.^[19]

İnflamatuar Sinyalleşmeye Aracılık

ICAM-1, efektör hücrelerin oluşumunu kolaylaştırarak inflamatuar yanıtların düzenlenmesinde kritik bir rol oynar.^[11] Ekspresyonu dinamik olarak düzenlenir; özellikle insan monositlerinde ve THP-1 hücrelerinde trombin tarafından yukarı regüle edilmesi, koagülasyon ve immün aktivasyon yollarına doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.^[12] Bu yukarı regülasyon, ICAM-1'in inflamatuar uyaranlara yanıt veren hücre içi sinyal kaskadlarındaki katılımını vurgular ve immün hücre alımı ve fonksiyonu için temel olan hücreler arası etkileşimlere aracılık etmek üzere hücre yüzeylerindeki varlığının artmasına yol açar. Bu tür mekanizmalar, ICAM-1'in çeşitli dokulardaki inflamatuar süreçlerin başlangıcında ve ilerlemesindeki merkezi konumunun altını çizmektedir.

Genetik ve Post-Translasyonel Kontrol

ICAM-1'in ifadesi ve işlevi, genetik varyasyon ve post-translasyonel modifikasyonlar dahil olmak üzere karmaşık düzenleyici mekanizmalara tabidir. İnsan ICAM-1 geni içindeki yaygın bir tek nükleotid polimorfizmi olan g.1548G > A (E469K)'nın, mRNA splicing paternlerini etkileyerek, potansiyel olarak protein yapısını veya ekspresyon seviyelerini değiştirdiği gösterilmiştir.^[14] Dahası, ICAM-1 hem membrana bağlı hem de çözünür formlarda bulunur ve bu çözünür varyantlar önemli post-translasyonel düzenleyiciler olarak işlev görür. Bu dolaşımdaki çözünür ICAM-1 molekülleri, insüliti ve otoimmün diyabetin başlangıcını inhibe etme yetenekleriyle kanıtlandığı üzere immün yanıtları modüle edebilir^[18] ve enflamasyonu kontrol etmek için bir geri bildirim mekanizması önermektedir.

Sistemik Hastalık Patojenezindeki Rolü

ICAM-1 yollarının düzensizliği, çeşitli sistemik hastalıkların patojenezinde rol oynamakta ve bağışıklık ile vasküler sağlıkta kritik rolünü vurgulamaktadır. ICAM-1 genindeki K469E alleli gibi polimorfizmler, inflamatuar bağırsak hastalığı gibi durumlarla ilişkilidir^[19] ve Tip 1 diyabet ile diyabetik nefropati gelişimini etkilemektedir.^[15] Çözünür ICAM-1'in aterosklerozun ilerlemesi üzerindeki, arteriyel tromboz ile karşılaştırıldığında görülen farklı etkileri, vasküler inflamatuar yanıtlardaki karmaşık katılımını daha da göstermektedir.^[20] Bu gözlemler, ICAM-1'in düzensizliğinin yeni ortaya çıkan hastalık özelliklerine katkıda bulunduğu ve inflamatuar ile otoimmün durumlar için potansiyel terapötik hedefler sunduğu önemli bir ağ etkileşim noktası olarak hizmet ettiğini göstermektedir.

References

[1] O'Donnell, C.J., et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.

[2] Vasan, R.S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.

[3] Yang, Q, et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.

[4] Sabatti, C., et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 40, no. 11, 2008, pp. 1363-69.

[5] Pare G, et al. Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women. PLoS Genet 2008; 4: e1000034.

[6] Melzer, D., et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[7] Benjamin, Emelia J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S11.

[8] McArdle, Patrick F., et al. "Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish." Arthritis & Rheumatism, vol. 58, no. 9, 2008, pp. 2874-2881.

[9] Kathiresan, Sekar, et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.

[10] Rieckmann P, Michel U, Albrecht M, Bruck W, Wockel L, et al. Soluble forms of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) block lymphocyte attachment to cerebral endothelial cells. J Neuroimmunol 1995; 60: 9–15.

[11] Camacho SA, Heath WR, Carbone FR, Sarvetnick N, LeBon A, et al. "A key role for ICAM-1 in generating effector cells mediating inflammatory responses." Nat Immunol 2 (2001): 523–529.

[12] Clark P, Jordan F, Pearson C, Walker ID, Sattar N, et al. "Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) expression is upregulated by thrombin in human monocytes and THP-1 cells in vitro and in pregnant subjects in vivo." Thromb Haemost 89 (2003): 1043–1051.

[13] Ockenhouse CF, Betageri R, Springer TA, Staunton DE. Plasmodium falciparum-infected erythrocytes bind ICAM-1 at a site distinct from LFA-1, Mac-1, and human rhinovirus. Cell 1992; 68: 63–69.

[14] Iwao M, Morisaki H, Morisaki T. "Single-nucleotide polymorphism g.1548G . A (E469K) in human ICAM-1 gene affects mRNA splicing pattern and TPA-induced apoptosis." Biochem Biophys Res Commun 317 (2004): 729–735.

[15] Ma J, Mollsten A, Prazny M, Falhammar H, Brismar K, et al. "Genetic influences of the intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) gene polymorphisms in development of Type 1 diabetes and diabetic nephropathy." Diabet Med 23 (2006): 1093–1099.

[16] Ridker PM, Hennekens CH, Roitman-Johnson B, Stampfer MJ, Allen J. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule 1 and risks of future myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet 1998; 351: 88–92.

[17] Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135–1143.

[18] Martin S, Heidenthal E, Schulte B, Rothe H, Kolb H. "Soluble forms of intercellular adhesion molecule-1 inhibit insulitis and onset of autoimmune diabetes." Diabetologia 41 (1998): 1298–1303.

[19] Matsuzawa J, Sugimura K, Matsuda Y, Takazoe M, Ishizuka K, et al. "Association between K469E allele of intercellular adhesion molecule 1 gene and inflammatory bowel disease in a Japanese population." Gut 52 (2003): 75–78.

[20] Albert MA, Glynn RJ, Buring JE, Ridker PM. "Differential effect of soluble intercellular adhesion molecule-1 on the progression of atherosclerosis as compared to arterial thrombosis: A prospective analysis of the Women’s Health Study." Atherosclerosis (2007).