Epiphycan
Epiphycan (_EPYC_), ardışık lösin açısından zengin tekrar motifleriyle karakterize edilen hücre dışı matris bileşenleri grubuna ait küçük lösin açısından zengin proteoglikan (SLRP) ailesinin bir üyesidir. Bu proteinler, doku yapısını sürdürmek ve çeşitli hücresel süreçleri düzenlemek için hayati öneme sahiptir.
Biyolojik Temel
Bir proteoglikan olarak, _EPYC_ glikozaminoglikan zincirlerinin kovalent olarak bağlandığı bir çekirdek proteinden oluşur. Ekstraselüler matriste, _EPYC_ kollajen dahil olmak üzere diğer matris proteinleriyle etkileşime girerek, kollajen fibrillogenezini ve bağ dokularının genel organizasyonunu etkiler. Rolü; hücre adezyonunu, göçünü ve proliferasyonunu düzenlemeyi kapsar ve bu sayede doku gelişimi, bakımı ve onarımını etkiler.
Klinik Önemi
Epifikan gibi proteoglikanları etkileyen disregülasyon veya genetik varyantlar, çeşitli sağlık durumları üzerinde etkileri olabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kan dolaşımındaki belirli proteinlerin seviyelerini etkileyen, protein kantitatif özellik lokusları (pQTLs) olarak bilinen genetik varyantları sıklıkla tanımlar.[1] Bu tür çalışmalar ayrıca, metabolik özellikler, lipid konsantrasyonları ve kardiyovasküler hastalık biyobelirteçleri dahil olmak üzere karmaşık özelliklere genetik katkıları araştırmaktadır.[2] _EPYC_'nin bu biyolojik yollardaki rolünü anlamak, bağ dokusu bozuklukları, kardiyovasküler sağlık ve metabolik sendromlardaki potansiyel rolüne ışık tutabilir.
Sosyal Önem
Epiphycan gibi proteinlerin incelenmesi, insan biyolojisi ve hastalık mekanizmaları hakkında daha geniş bir anlayışa katkıda bulunur. Protein seviyelerini ve işlevini etkileyen genetik faktörleri belirleyerek, araştırmacılar tanı araçları ve tedavi edici müdahaleler için potansiyel hedefleri ortaya çıkarabilir. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları geliştirmek ve bağ dokusu bütünlüğü, metabolik düzenleme ve kardiyovasküler sağlık ile ilgili halk sağlığı sonuçlarını iyileştirmek için hayati öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Birçok araştırma, katkılarına rağmen, ılımlı büyüklükteki genetik etkileri saptamak için istatistiksel gücü doğası gereği sınırlayan örneklem büyüklükleri ile yürütülmüştür. Örneğin, bazı analizler yalnızca toplam fenotipik varyasyonun %4 veya daha fazlasını açıklayan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) için yüksek güç göstermiştir, bu durum, daha küçük ancak potansiyel olarak önemli ilişkilerin gözden kaçmış olabileceği anlamına gelmektedir.[3] Bu zorluk, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarındaki kapsamlı çoklu test yükünü ele almak için gereken katı istatistiksel eşik değerler tarafından daha da artmaktadır; bu durum, ince etkilere sahip gerçek genetik ilişkilendirmeler için yanlış negatiflere yol açabilir.[4] Affymetrix 100K GeneChip gibi SNP dizilerinin önceki nesillerine güvenilmesi, genetik varyasyonun yalnızca kısmen kapsandığı anlamına geliyordu ve bu platformlarda yeterince temsil edilmeyen nedensel varyantlar veya genler potansiyel olarak gözden kaçırılmış olabilirdi.[4] Bu eksik genetik kapsam, farklı kohortlar arasında çalışma tasarımındaki ve istatistiksel güçteki varyasyonlarla birleştiğinde, daha geniş gen bölgesi replikasyonu açık olsa bile, daha önce bildirilen SNP ilişkilendirmelerinin kesin replikasyonunu zorlaştırmaktadır.[2] Ayrıca, genotiplenmemiş SNP'ler için imputasyonun kullanılması bir belirsizlik derecesi getirmektedir ve bazı genetik varyantlar güvenilir bir şekilde impute edilemeyebilir; bu durum, genetik etkilerin kapsamlı değerlendirmesinde ek boşluklara yol açar.[2]
Genellenebilirlik ve Fenotipik İncelikler
Önemli bir sınırlama, araştırmaların bulgularının genellenebilirliği ile ilgilidir, zira birçok çalışma öncelikli olarak Avrupa kökenli bireyleri dahil etmiştir.[5] Genomik kontrol ve temel bileşen analizi dahil olmak üzere titiz önlemler, bu belirli kohortlardaki popülasyon stratifikasyonunun etkilerini azaltmak için kullanılmış olsa da,[5] sonuçlar, genellikle farklı allel frekansları ve bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) kalıpları sergileyen etnik olarak farklı popülasyonlara doğrudan aktarılabilir olmayabilir. Ek olarak, kurucu popülasyonlarda yapılan çalışmalar, genetik heterojenliğin azalması nedeniyle genetik sinyalleri tanımlamak için avantajlı olsa da, dışarıdan üreyen popülasyonlara daha geniş uygulanabilirliklerini sınırlayan benzersiz genetik mimarilere sahip olabilir.[2] Fenotiplemeye yönelik metodolojik yaklaşımlar da belirli sınırlamalar getirebilir. Bazı çalışmalar, ölçüm stabilitesini artırmak ve gürültüyü azaltmak için özellik değerlerini birden fazla incelemede ortalamış olsa da, bu uygulama fenotip üzerindeki zamansal değişkenliği veya bağlama özgü etkileri istemeden gizleyebilir.[3] Sıklıkla tam olarak keşfedilmeyen kritik bir husus, cinsiyete özgü genetik etkilerin potansiyelidir; analizler, çoklu test yükünü yönetmek için genellikle cinsiyetler birleştirilerek yapılmıştır, bu da erkeklere veya kadınlara özgü ilişkilerin tespit edilememiş olabileceği anlamına gelir.[4] Dahası, tahmini etki büyüklüklerinin doğruluğu ve açıklanan varyans oranı, özellikle ortalama gözlemlerden türetildiğinde, fenotip ölçümünün niteliğine duyarlı olabilir ve bunların popülasyon çapındaki etkilerinin dikkatli bir şekilde yorumlanmasını gerektirir.[6]
Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Faktörler
Genetik yatkınlıklar ile çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşim, kalan bilgi boşluklarının önemli bir alanını temsil etmektedir. Çalışmalar, genetik varyantların etkilerini bağlama özgü bir şekilde gösterebileceğini ve etkilerinin çevresel faktörler tarafından modüle edildiğini kabul etmiştir; ancak bu gen-çevre etkileşimlerine yönelik kapsamlı araştırmalar, bildirilen araştırmanın kapsamı dışındaydı.[3] Bu eksiklik, karmaşık özelliklerin kalıtımının bir kısmının açıklanamaz kaldığını ima etmektedir; zira genetik mimarinin tamamı, yalnızca ana etki SNP ilişkilendirmelerine odaklanan analizlerle tam olarak yakalanabileceğinden muhtemelen daha karmaşıktır.
Genom çapında yaklaşımların tarafsız doğasına rağmen, mevcut araştırma incelenen özelliklerin genetik tablosunu tam olarak belirleyemeyebilir. SNP dizi kapsamının doğasındaki sınırlamalar, belirli genlerin veya nedensel varyantların gözden kaçırılmış olabileceği anlamına gelmektedir.[4] ve sağlam ilişkilendirmeler tanımlandığında bile, mevcut genetik veriler bir aday genin tam rolünün veya düzenleyici mekanizmalarının kapsamlı bir şekilde anlaşılması için yeterli olmayabilir.[4] Aynı gen içinde, farklı popülasyonlarda birbirleriyle güçlü bağlantı dengesizliği içinde olmayabilecek birden fazla nedensel varyantın bulunma olasılığı, genetik sürücülerin kesin olarak tanımlanmasını daha da karmaşık hale getirmekte ve gözlemlenen fenotipik varyasyonun tam olarak açıklanması yönündeki devam eden zorluğa katkıda bulunmaktadır.[2]
Varyantlar
ABCA6 (ATP-bağlayıcı kaset alt ailesi A üyesi 6) geni, kapsamlı ABC (ATP-bağlayıcı kaset) taşıyıcı ailesinin bir üyesi olan bir proteini kodlar. Bu proteinler, lipitler de dahil olmak üzere çeşitli maddelerin hücresel bariyerler boyunca hareketini kolaylaştırarak hücre zarı işlevi için temel bir rol oynar. Özellikle, ABCA6'nın, hücre zarlarının ve hücresel sinyal yollarının hayati bileşenleri olan kolesterol ve fosfolipitlerin dışa akışında rol oynadığına inanılmaktadır. Bu nedenle, ABCA6'nın düzgün çalışması, hücre ve dokularda lipit homeostazının sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir ve genel metabolik sağlığa katkıda bulunur.[7] Bu genin lipit taşıma yollarındaki rolü, onu metabolik düzenlemenin daha geniş bağlamında kilit bir oyuncu haline getirir.[8]
Tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rs77542162, ABCA6 geninin genomik bölgesinde yer almaktadır. Kesin fonksiyonel sonucu devam eden araştırmalara konu olsa da, rs77542162 gibi varyantlar, ABCA6 geninin ekspresyon seviyelerini veya eklenmesini potansiyel olarak etkileyebilir ve böylece ABCA6 proteininin miktarını veya aktivitesini değiştirebilir. Bu tür genetik varyasyonlara bağlı lipit taşıma verimliliğindeki değişiklikler, kolesterol ve trigliserit seviyeleri de dahil olmak üzere dolaşımdaki lipit profillerinde değişikliklere yol açabilir; bunlar kardiyovasküler hastalık riski için kritik biyobelirteçlerdir.[9] Sonuç olarak, rs77542162, bir bireyin dislipidemi ve diğer ilgili metabolik bozukluklara genetik yatkınlığına katkıda bulunabilir.[10]
ABCA6 ile epiphycan (EPYC) arasında doğrudan, iyi kurulmuş bir fonksiyonel ilişki yaygın olarak belgelenmemiş olsa da, ABCA6'nın etkilediği hücresel süreçler, epiphycan gibi proteoglikanların bulunduğu biyolojik ortamla geniş ölçüde bağlantılıdır. ABCA6'nın lipit taşımasındaki rolü, hücre zarı bileşimini ve bütünlüğünü doğrudan etkiler; bu da sırasıyla hücre sinyalizasyonunu, enflamatuar yanıtları ve hücre dışı matrisin organizasyonunu etkileyebilir. Bu hücresel ve hücre dışı olaylar, epiphycanın işlevini veya düzenlenmesini etkileyebilecek tüm faktörlerdir. Örneğin, lipit metabolizmasındaki bozukluklar, hücre dışı matris bileşenlerinin ekspresyonunu ve aktivitesini modüle ettiği bilinen hücresel stres ve kronik inflamasyonu tetikleyebilir.[11] Bu nedenle, ABCA6 işlevini değiştiren rs77542162 gibi genetik varyasyonlar, doku gelişimi, onarımı ve hastalık ilerlemesinin çeşitli yönleri dahil olmak üzere epiphycanın rol oynadığı durumlara dolaylı olarak katkıda bulunabilir.[12]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs77542162 | ABCA6 | low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement erythrocyte volume hematocrit hemoglobin measurement |
Biyolojik Arka Plan
'Epiphycan'ın biyolojik temeli, çeşitli fizyolojik süreçleri topluca etkileyen ve hem sağlık hem de hastalık durumlarına katkıda bulunan genetik faktörler, moleküler yollar ve hücresel işlevlerin karmaşık bir etkileşimini kapsar. Araştırmalar, belirli genomik bölgeleri ve genleri kantitatif özelliklerle, metabolik profillerle ve yaygın hastalık riskleriyle ilişkilendiren geniş bir genetik ilişkilendirme yelpazesini vurgulamaktadır. Bu anlayış, molekülerden sistemik düzeye kadar çeşitli biyolojik mekanizmaları etkileyen loküsleri tanımlayan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve diğer genetik analizlerden elde edilmiştir.
Metabolik Homeostazi Üzerindeki Genetik Etkiler
Genetik varyasyonlar, vücudun metabolik dengesini, özellikle lipit konsantrasyonları, ürik asit regülasyonu ve insülin duyarlılığı açısından önemli ölçüde etkiler. Yaygın genetik varyantların, trigliseritler ve LDL-kolesterol dahil olmak üzere dolaşımdaki lipit seviyelerini etkilediği ve poligenik dislipidemiye katkıda bulunduğu bilinmektedir.[8] Örneğin, MLXIPL geni yakınındaki varyasyonlar plazma trigliserit konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir[13], HMGCR'deki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ise ekson 13'ünün alternatif eklenmesini değiştirerek LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[14] Lipit konsantrasyonlarını etkileyen diğer tanımlanmış lokuslar arasında lipit metabolizmasında kritik roller oynayan ANGPTL3 ve ANGPTL4 ile ilişkili olanlar bulunmaktadır.[15] Lipitlerin ötesinde, SLC2A9 geni kritik bir ürat taşıyıcısını kodlar ve genetik varyasyonları serum ürat konsantrasyonunu ve idrarla ürat atılımını önemli ölçüde etkileyerek gut gibi durumların riskini etkiler.[16] Bu genetik etkiler, ürik asit konsantrasyonlarında belirgin cinsiyete özgü farklılıklar gösterebilir.[17] Ayrıca, MC4R yakınındaki yaygın genetik varyasyon, bel çevresi ve insülin direnci ile ilişkilendirilmiş olup, enerji dengesi, metabolik regülasyon ve obezite ile ilişkili özellikler arasındaki genetik bağlantıları vurgulamaktadır.[18] Bu bulgular, metabolik homeostazın ve bozukluklarının altında yatan karmaşık genetik mimarinin altını çizmektedir.
Gen İfadesi ve Protein Fonksiyonunun Düzenlenmesi
Spesifik genlerin ve düzenleyici elementlerinin fonksiyonu dahil olmak üzere genetik mekanizmalar, gen ifadesi kalıplarını ve nihayetinde proteinlerin bolluğunu ve aktivitesini belirler. F hücreleri gibi spesifik hücre tiplerinin üretimini etkileyen kantitatif özellik lokusları (QTL'ler) tanımlanmıştır; burada bir QTL, kromozom 2p15 üzerinde bir çinko parmak proteinini kodlayan bir genle eşleşmektedir.[19] Çinko parmak proteinleri, gen ifadesini düzenlemede rol alan kritik transkripsiyon faktörleridir ve bu tür bir gendeki varyasyonların hücresel süreçleri ve gelişimsel yolları etkileyen transkripsiyonel manzarayı değiştirebileceğini düşündürmektedir.
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ayrıca, vücuttaki spesifik proteinlerin seviyelerini etkileyen genetik varyantlar olan protein kantitatif özellik lokuslarını (pQTL'ler) tanımlamıştır.[1] Bu pQTL'ler, genetik varyasyonların değişmiş protein bolluğuna nasıl dönüştüğüne dair içgörüler sağlar; bu da daha sonra aşağı akış hücresel fonksiyonları ve yollarını etkileyebilir. Örneğin, CHI3L1 varyasyonları serum YKL-40 seviyelerini etkiler; bu proteinin değişmiş konsantrasyonu astım riski ve akciğer fonksiyonu ile bağlantılıdır.[20] Bu durum, genetik varyasyon, protein ifadesi ve spesifik fizyolojik özellikler veya hastalık riskleri arasında doğrudan bir bağlantıyı göstermektedir.
Moleküler Taşıma ve Hücresel Süreçler
Hücresel işlevler, genellikle belirli genler ve onların protein ürünleri tarafından yönetilen moleküler taşıma mekanizmalarından derinden etkilenir. Örneğin, SLC2A9 geni, serum ürat konsantrasyonlarını modüle etmede ve ürat atılımını kolaylaştırmada etkili olan, pürin homeostazını sürdürmek için temel bir süreç olan ürat için anahtar bir taşıyıcı proteini kodlar.[16] Bu taşıyıcının genetik varyasyon nedeniyle düzensizliği, yüksek ürik asit seviyelerine yol açarak gut gelişimine katkıda bulunabilir.[16] Belirli taşıyıcıların ötesinde, genetik mekanizmalar geniş bir metabolik süreç yelpazesini etkiler ve insan serumundaki genel metabolit profillerini etkiler.[10] Genetiği metabolomik ile birleştiren bu çalışmalar, sürekli ara fenotiplerle ilişkili genetik varyantları tanımlayarak potansiyel olarak etkilenen yollar hakkında ayrıntılı bir görünüm sunar.[10] Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, çeşitli biyobelirteç özelliklerini, hemostatik faktörleri ve hematolojik fenotipleri araştırmış, çeşitli hücresel ve fizyolojik işlevlerin genetik temellerini ortaya koymuştur.[11] Bu durum, genlerin karmaşık hücresel aktiviteleri düzenlemedeki kritik rolünü vurgulamaktadır.
Sistemik ve Organa Özgü Patofizyoloji
Genetik varyasyonlar, çeşitli organ sistemlerinin patofizyolojisinde önemli bir rol oynamakta, hastalık mekanizmalarına katkıda bulunarak ve doku ile organ düzeyindeki gelişimsel süreçleri etkilemektedir. Kardiyovasküler sistemde, genetik varyasyonlar koroner arter hastalığı riski ve subklinik aterosklerozun gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.[15] APOB, CETP, MMP3, MMP9, NOS2A, SCARB1, VEGF, CTGF, EDN1, CX3CR1, GATA2, ITGB3, ALOX5AP, PON1 ve APO3 gibi genler, varyasyonları arteriyel sağlığı ve endotel fonksiyonunu etkileyerek bu karmaşık hastalık süreçlerinde rol oynadığı gösterilen aday genler arasındadır.[12] Bu genetik yatkınlıklar, damar yapısı içinde homeostatik bozulmalara yol açabilir; arteriyel sertleşme ve plak oluşumuna katkıda bulunabilir; ayrıca ekokardiyografik boyutları, brakiyal arter endotel fonksiyonunu ve koşu bandı egzersiz yanıtlarını etkileyebilir.[3] Kardiyovasküler etkilerin ötesinde, genetik faktörler diğer organ sistemlerinin patofizyolojisine katkıda bulunmaktadır. Örneğin, CHI3L1 genindeki varyasyonlar sadece serum YKL-40 seviyelerini etkilemekle kalmaz, aynı zamanda dolaşımdaki protein seviyelerinden bağımsız olarak astım riski ve akciğer fonksiyonu üzerinde de etkilere sahiptir.[20] Ayrıca, hematolojik fenotipleri ve F hücre üretimini etkileyen genetik lokuslar tanımlanmış olup, bu durum genetik varyasyonun kan hücresi gelişimi ve fonksiyonu üzerindeki sistemik sonuçlarını vurgulamaktadır.[19] Bu geniş genetik etkiler, çeşitli fizyolojik sistemlerin genel sağlığın korunmasındaki birbirine bağlılığını ve genetik bozukluklara karşı duyarlılıklarını vurgulamaktadır.
Metabolik Homeostazi ve Lipid Regülasyonu
Metabolik yolların karmaşık dengesi, fizyolojik sağlığın sürdürülmesi için temeldir; genetik varyasyonlar sıklıkla anahtar lipidlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin homeostazını etkiler.[10] Örneğin, lipid metabolizması, spesifik proteinleri içeren çeşitli yollar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. ANGPTL3, farelerde yapılan çalışmalarla kanıtlandığı üzere, lipid metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.[21] ANGPTL4'teki varyasyonlar ise azalmış trigliserit seviyeleri ve artmış yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ile ilişkilidir.[22] Ayrıca, transkripsiyon faktörü SREBP-2, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasını bağlayan anahtar bir regülatördür.[23] ve kolesterol biyosentezi için kritik olan mevalonat yolu, HMGCR'yi içeren karmaşık bir düzenlemeye tabidir.[24] HMGCR'deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi genetik varyantlar, ekson 13'ün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[14] Kolesterolün ötesinde, FADS1 ve LIPC gibi diğer enzimler, genetik olarak belirlenmiş metabotipleri önemli ölçüde etkileyen enzimatik aktiviteler sergiler.[10] Daha geniş patatin benzeri fosfolipaz ailesi de lipid işlenmesine katkıda bulunur.[25] ve insülin ve glikoz tarafından düzenlenen adiponutrin geni, gen ekspresyonu üzerindeki etkisiyle obezite ile ilişkilendirilmiştir.[26] Bu birbirine bağlı yollar, genetik yatkınlıkların bir bireyin metabolik profilini nasıl derinden şekillendirebileceğini göstermektedir.
Glikoz Taşınımı ve Ürat Yolları
Glikoz ve ürat homeostazı, konsantrasyonlarını düzenleyen özel taşıma sistemleri ve yolları ile kritik metabolik süreçlerdir. SLC2A9 geni, serum ürat konsantrasyonunu, ürat atılımını ve gut riskini önemli ölçüde etkileyen yeni tanımlanmış bir ürat taşıyıcısını kodlar.[27] Benzer şekilde, GLUT9 veya glikoz taşıyıcı benzeri protein-9, ürat taşınımında rol oynar ve trafiği alternatif splicing mekanizmalarıyla değiştirilebilir.[28] Bu taşıyıcılar, vücut içinde bu metabolitlerin hassas dengesini korumak için çok önemlidir.
Bu yollardaki düzensizlik, önemli sağlık sonuçlarına yol açabilir. Örneğin, fruktoz metabolizması ürat seviyeleriyle etkileşime girebilir[27] ve kan glikoz düzenlemesi ile insülin duyarlılığındaki bozukluklar, tip 2 diyabetin gelişiminde merkezi rol oynar.[29] Bu taşıyıcı proteinleri veya ilgili metabolik adımları etkileyen genetik varyantlar bu nedenle hiperürisemi, gut ve tip 2 diyabet gibi durumlara katkıda bulunabilir, bu da glikoz ve ürat yolları üzerindeki hassas kontrolün önemini vurgulamaktadır.
Hücre İçi Sinyalleşme ve Gen İfadesi Kontrolü
Hücresel işlevler, dış uyaranları spesifik hücresel yanıtlara dönüştüren ve genellikle gen ifadesinin düzenlenmesini içeren karmaşık hücre içi sinyalleşme kaskatları tarafından düzenlenir. Buna önemli bir örnek, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskatlarının kontrolünde kritik bir rol oynayan tribbles protein ailesidir.[30] Bu kaskatlar; büyüme, çoğalma, farklılaşma ve stres yanıtları dahil olmak üzere çeşitli hücresel aktiviteleri düzenleyen temel sinyalleşme yollarıdır. Adaptör proteinleri, bu sinyallerin iletilmesinde, reseptörleri aşağı akış efektörlerine bağlayarak ve tip 2 diyabet gibi hastalıklara genetik yatkınlıkları etkileyerek sıklıkla rol oynar.[29] Anlık sinyalleşmenin ötesinde, gen düzenlemesi uzun vadeli hücresel adaptasyon için önemli bir mekanizmadır. SREBP-2 gibi transkripsiyon faktörleri, gen ifadesini doğrudan modüle ederek, izoprenoid ve adenosilkobalamin sentezi gibi metabolik yolları etkiler.[23] Ayrıca, alternatif pre-mRNA eklenmesi dahil olmak üzere transkripsiyon sonrası ve translasyon sonrası düzenleyici mekanizmalar, yaygın SNP'lerin ekson 13'ün eklenmesini etkilediği HMGCR'de görüldüğü gibi, protein işlevini ve bolluğunu ince ayarlar.[14] Bu çok katmanlı kontrol mekanizmaları, değişen fizyolojik koşullara karşı sağlam ve uyarlanabilir hücresel yanıtları sağlar.
Ağ Entegrasyonu ve Hastalıkta Düzensizlik
Biyolojik sistemler, çok sayıda yolun karmaşık entegrasyonu aracılığıyla işler; burada çapraz konuşma ve ağ etkileşimleri, fizyolojik durumları tanımlayan ortaya çıkan özelliklere yol açar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), metabolomik ile birleştirildiğinde, temel metabolitlerin homeostazını değiştiren genetik varyantları tanımlayarak karmaşık hastalıkların genetiğini işlevsel olarak anlamak için güçlü bir yaklaşım sunar.[10] Bu sistem düzeyindeki bakış açısı, insan metabolik ağının ve ilişkili genetik varyantlarının ayrıntılı bir şekilde incelenmesine olanak tanıyarak, bir yoldaki değişikliklerin sistem genelinde nasıl yayılabileceğini ortaya koyar.
Yol düzensizliği, karmaşık hastalıklarda yaygın bir temel mekanizmadır. Örneğin, lipid konsantrasyonlarını etkileyen genetik faktörler koroner arter hastalığı riskiyle ilişkilidir;[15] glikoz ve trigliserit seviyelerini etkileyen varyantlar ise tip 2 diyabetle ilişkilidir.[29] Bu ara fenotipleri ve bunların genetik belirleyicilerini anlamak, hastalığa neden olan mekanizmalara dair kritik bilgiler sağlayarak, potansiyel terapötik hedeflerin belirlenmesini kolaylaştırır ve bireyin genetik ve metabolik profiline dayalı kişiselleştirilmiş sağlık hizmetleri stratejilerine bilgi sağlar.[10]
References
[1] Melzer, D., et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[2] Sabatti, C., et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[3] Vasan, R. S., et al. "Genome-Wide Association of Echocardiographic Dimensions, Brachial Artery Endothelial Function and Treadmill Exercise Responses in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.
[4] Yang, Q., et al. "Genome-Wide Association and Linkage Analyses of Hemostatic Factors and Hematological Phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.
[5] Pare, G., et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[6] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60–65.
[7] Aulchenko, YS et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nat Genet, 2008.
[8] Kathiresan, S et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, 2008.
[9] Wallace, C et al. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." Am J Hum Genet, 2008.
[10] Gieger, C et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, 2008.
[11] Benjamin, E. J., et al. "Genome-Wide Association with Select Biomarker Traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.
[12] O'Donnell, C. J., et al. "Genome-Wide Association Study for Subclinical Atherosclerosis in Major Arterial Territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S4.
[13] Kooner, J. S., et al. "Genome-Wide Scan Identifies Variation in MLXIPL Associated with Plasma Triglycerides." Nature Genetics, vol. 40, no. 2, Feb. 2008, pp. 149-51.
[14] Burkhardt, R., et al. Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13. Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 29, no. 2, 2009, pp. 231–237.
[15] Willer, C. J., et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.
[16] Vitart, V., et al. "SLC2A9 Is a Newly Identified Urate Transporter Influencing Serum Urate Concentration, Urate Excretion and Gout." Nature Genetics, vol. 40, no. 4, Apr. 2008, pp. 432-37.
[17] Doring, A., et al. "SLC2A9 Influences Uric Acid Concentrations with Pronounced Sex-Specific Effects." Nature Genetics, vol. 40, no. 4, Apr. 2008, pp. 430-31.
[18] Chambers, J. C., et al. "Common Genetic Variation Near MC4R Is Associated with Waist Circumference and Insulin Resistance." Nature Genetics, vol. 40, no. 6, June 2008, pp. 716-18.
[19] Menzel, S. "A QTL influencing F cell production maps to a gene encoding a zinc-finger protein on chromosome 2p15." Nature Genetics, vol. 39, no. 10, Oct. 2007, pp. 1197-99.
[20] Ober, C., et al. "Effect of Variation in CHI3L1 on Serum YKL-40 Level, Risk of Asthma, and Lung Function." New England Journal of Medicine, vol. 359, no. 16, Oct. 2008, pp. 1692-701.
[21] Koishi, R., et al. Angptl3 regulates lipid metabolism in mice. Nat Genet, vol. 30, no. 2, 2002, pp. 151–157.
[22] Romeo, S., et al. Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL. Nat Genet, vol. 39, no. 4, 2007, pp. 513–516.
[23] Murphy, C., Murray, A.M., Meaney, S., Gafvels, M. Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism. Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, no. 2, 2007, pp. 359–364.
[24] Goldstein, J.L., Brown, M.S. Regulation of the mevalonate pathway. Nature, vol. 343, no. 6257, 1990, pp. 425–430.
[25] Wilson, P.A., et al. Characterization of the human patatin-like phospholipase family. J Lipid Res, vol. 47, no. 9, 2006, pp. 1940–1949.
[26] Moldes, M., et al. Adiponutrin gene is regulated by insulin and glucose in human adipose tissue. Eur J Endocrinol, vol. 155, no. 2, 2006, pp. 237-246.
[27] Vitart, V., et al. SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout. Nat Genet, vol. 39, no. 12, 2007, pp. 1493–1498.
[28] McArdle, P.F., et al. Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish. Arthritis Rheum, vol. 58, no. 9, 2008, pp. 2874–2881.
[29] Saxena, R., et al. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels. Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331–1336.
[30] Kiss-Toth, E., et al. Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades. J Biol Chem, vol. 279, no. 41, 2004, pp. 42703–42708.