Epidermal Büyüme Faktörü

Epidermal büyüme faktörü (EGF), büyüme, çoğalma ve farklılaşma gibi hücresel süreçleri düzenlemede temel bir rol oynayan hayati bir proteindir. Büyüme faktörü ailesinin bir üyesi olarak, vücuttaki çeşitli dokuların, özellikle de epidermisin gelişimi, onarımı ve bakımı için kritik öneme sahiptir.^[1] EGF’nin biyolojik etkileri, birçok hücre tipinin yüzeyinde bulunan transmembran bir protein olan epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ile bağlanması yoluyla aracılık edilir. Bu bağlanma olayı, tirozin kinazların aktivasyonu da dahil olmak üzere karmaşık bir hücre içi sinyal yolları kaskadını tetikler; bu da nihayetinde hücre bölünmesini, hayatta kalmasını ve göçünü destekleyen gen ekspresyonunda değişikliklere yol açar. Bu karmaşık sinyal ağı, yara iyileşmesi ve doku rejenerasyonu gibi fizyolojik süreçler için hayati öneme sahiptir.^[1] Klinik olarak, EGF sinyal yolu, çok sayıda patolojik duruma dahil olması nedeniyle oldukça önemlidir. EGFRaktivitesinin aşırı ekspresyon veya aktive edici mutasyonlar gibi düzensizliği, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, kolorektal kanser ve meme kanseri de dahil olmak üzere çok çeşitli insan kanserlerinde yaygın bir özelliktir. Sonuç olarak,EGFRaktivitesini bloke etmeyi ve tümör büyümesini engellemeyi amaçlayan monoklonal antikorlar ve küçük moleküllü inhibitörler gibi hedefe yönelik kanser tedavilerinin geliştirilmesi için önemli bir hedef haline gelmiştir. Tersine, bozulmuşEGF sinyalizasyonu, yetersiz doku onarımı veya gelişimsel kusurlarla karakterize durumlara katkıda bulunabilir.^[2] EGF ve EGFRaraştırmalarının derin etkisi, temel bilimin ötesine geçerek önemli sosyal bir öneme sahiptir. Bu yolun anlaşılması, kanser tedavisinde devrim yaratarak, birçok kanser hastası için sonuçları iyileştiren kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesine yol açmıştır. Devam eden araştırmalar,EGF’nin rejeneratif tıptaki potansiyelini keşfetmeye devam etmekte, çoğaltıcı ve iyileştirici özelliklerini doku mühendisliği ve onarım stratejileri için kullanmayı hedefleyerek gelecekteki tıbbi yenilikler için umut vaat etmektedir.^[2]

Sınırlamalar

Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon

Epidermal büyüme faktörünün genetik ilişkilendirme çalışmalarından elde edilen bulgular, esas olarak Avrupa kökenli, özellikle Kafkasyalı kohortlardan türetilmiştir ve bu durum, bu sonuçların diğer etnik ve ırksal gruplara genellenebilirliğini sınırlamaktadır.^[3] Birçok çalışma, Kafkas popülasyonlarıyla kümelenmeyen bireyleri açıkça hariç tutarak, bu dar odak noktasını vurgulamıştır.^[4] Ek olarak, bazı kohortlar büyük ölçüde orta yaşlıdan yaşlıya bireylerden oluşuyordu, bu da daha sonraki muayene döngülerinde DNA toplanması nedeniyle potansiyel olarak bir sağkalım yanlılığına yol açarak genç popülasyonları doğru bir şekilde temsil etmeyebilir.^[5] Çoklu test yüklerini yönetmek için yalnızca cinsiyet-birleşik analizler yapmak gibi metodolojik yaklaşımlar, belirli fenotipler için var olabilecek cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri de gizleyebilir.^[3] Dahası, fenotip ölçümlerini birden çok gözlemde veya monozigotik ikizlerden ortalama alma uygulaması, popülasyon düzeyindeki etkileri doğru bir şekilde yansıtmak için tahmini etki büyüklüklerinin ve açıklanan varyans oranının dikkatli bir şekilde ölçeklendirilmesini gerektirir.^[6]

İstatistiksel Güç ve Replikasyon Zorlukları

Birçok araştırma, örneklem büyüklüğüyle ilgili sınırlamalarla karşılaşmakta, bu da küçük veya orta düzeyde etkilere sahip genetik varyantları tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açmaktadır.^[3] Bu durum genellikle, ilişkilendirmelerin genom çapında anlamlılığa ulaşamamasıyla sonuçlanır; bu tür bulgular hipotez üretici nitelikte olup bağımsız replikasyon gerektirir.^[7] Daha önce bildirilen ilişkilendirmeleri replike edememe, yaygın bir zorluktur ve potansiyel olarak ilk çalışmalardaki yanlış pozitif bulgulardan, gen-fenotip ilişkilerini değiştiren kohort özelliklerindeki gerçek farklılıklardan veya replikasyon çabalarındaki yetersiz güçten kaynaklanabilir.^[5] Ayrıca, replikasyon, SNP düzeyindeki ve gen bölgesi düzeyindeki ilişkilendirmeler arasındaki ayrım nedeniyle karmaşık hale gelebilir; farklı çalışmalar, aynı gen bölgesi içinde, bilinmeyen bir nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliği içinde olan ancak birbirleriyle olmayan veya aynı gen içinde birden fazla nedensel varyantı yansıtan farklı SNP’ler tanımlayabilir.^[8]

Genom Kapsamı ve Karıştırıcı Etkiler

Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının kapsamı, kullanılan SNP dizilerinin kapsayıcılığı ile doğal olarak sınırlıdır; bu da, bilinen tüm SNP’lerin bir alt kümesini kullanan çalışmaların, eksik genomik temsil nedeniyle genleri veya belirli varyantları gözden kaçırabileceği anlamına gelir.^[3] Bu tür kısmi kapsama, mevcut verilerin aday genlerin genetik mimarisini tam olarak aydınlatmak için yeterli olmayabileceğinden, aday genlerin kapsamlı çalışmasını da engelleyebilir.^[3] Gen-çevre etkileşimlerinin incelenmesinde önemli bir bilgi boşluğu devam etmektedir; zira çevresel faktörlerin fenotipler üzerindeki genetik etkileri modüle ettiği bilinmekle birlikte, bu etkileşimler genellikle sistematik olarak araştırılmamaktadır.^[7]Bazı tanımlanmış lokusların etkileri, çok değişkenli ayarlamalara dahil edilen kovaryatlar aracılığıyla da aracılık edebilir; bu durum, doğrudan genetik etkileri diğer biyolojik veya yaşam tarzı faktörlerinden etkilenenlerden ayırmanın karmaşıklığını vurgulamaktadır.^[3]

Varyantlar

EGF(Epidermal Büyüme Faktörü), çeşitli dokularda hücre büyümesini, çoğalmasını, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını teşvik eden kritik bir sinyal proteinidir. Etkilerini Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR)‘ne bağlanarak gösterir, yara iyileşmesi, doku onarımı ve gelişim gibi süreçler için hayati öneme sahip karmaşık bir hücre içi sinyal kaskadını başlatır.^[9] EGF geninin kendisindeki rs182994407 , rs11568972 ve rs2237045 gibi varyantlar, EGF proteininin üretimini, stabilitesini veya genel aktivitesini potansiyel olarak etkileyebilir. Bu tür genetik varyasyonlar, EGF sinyalleşmesinin gücünü veya süresini değiştirebilir, böylece hücrelerin büyümeye verdiği yanıtları etkileyebilir.

Trombosit fonksiyonu ve immün sinyalleşmede rol oynayan genler, EGF aracılı yollarla kesişebilen daha geniş fizyolojik süreçlerde de rol oynar. GP6(Glikoprotein VI), trombositler üzerinde bulunan birincil bir kollajen reseptörüdür ve hemostaz sırasında ve vasküler yaralanmaya yanıt olarak trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu başlatmak için kritik öneme sahiptir.GP6 veya onun düzenleyici antisens transkripti GP6-AS1 içinde veya yakınında bulunabilecek olan rs1654425 varyantı, bu reseptörün ekspresyonunu veya işlevini etkileyebilir, böylece trombosit reaktivitesini etkileyebilir.^[3] Benzer şekilde, PLCG2 (Fosfolipaz C Gama 2), büyüme faktörü reseptörleri ve immün reseptörler tarafından aktive edilenler de dahil olmak üzere çeşitli hücre içi sinyal kaskadlarının merkezinde yer alan bir enzimdir. PLCG2’deki rs12445050 varyantı, enzimatik aktivitesini veya diğer sinyal molekülleriyle etkileşimlerini değiştirebilir, doku onarımı ve hücresel çoğalmada EGF’nin rolleriyle sıklıkla bağlantılı olan immün yanıtlar ve inflamasyon gibi çeşitli hücresel işlevleri etkileyebilir.^[10] Hücresel taşıyıcılar ve reseptörler, hücresel homeostazı sürdürmek ve hücre dışı ortamla etkileşimleri sağlamak için temeldir. CD36 (Diferansiyasyon Kümesi 36), lipidlerin, apoptoza uğramış hücrelerin ve diğer ligandların alımında rol oynayan çok yönlü bir çöpçü reseptörüdür; lipid metabolizması, anjiyogenez ve immün yanıtlara katkıda bulunur. CD36’daki rs6961069 varyantı, ekspresyon seviyelerini veya ligand bağlama yeteneklerini etkileyebilir, potansiyel olarak lipid homeostazını ve dokulardaki büyüme faktörü sinyalleşmesini modüle edebilen inflamatuar süreçleri etkileyebilir.^[11] SLC22A5(Çözünen Taşıyıcı Ailesi 22 Üyesi 5), yağ asidi metabolizması için hayati bir karnitin taşıyıcısıdır;SLC24A3(Çözünen Taşıyıcı Ailesi 24 Üyesi 3) ise hücre içindeki kalsiyum regülasyonunda rol oynayan potasyum bağımlı bir sodyum-kalsiyum değiştiricisidir.SLC22A5’teki rs2631360 ve SLC24A3’teki rs6081565 gibi varyantlar, sırasıyla besin taşınımının veya iyon dengesinin verimliliğini etkileyebilir, dolaylı olarak hücresel enerji durumunu ve EGF aracılı hücre büyümesi ve farklılaşması için kritik sinyal yollarını etkileyebilir.^[5] Ayrıca, SLC35D2 (Çözünen Taşıyıcı Ailesi 35 Üyesi D2) bir nükleotit şeker taşıyıcısı olarak işlev görür ve rs11794772 varyantı, EGFR dahil olmak üzere birçok hücre yüzeyi reseptörünün doğru katlanması ve işlevi için temel bir süreç olan glikozilasyonu etkileyebilir.

Diğer varyantlar, gen ekspresyonunu ve immün modülasyonu etkiler ve bu da EGF yollarını dolaylı olarak etkileyebilir. JMJD1C (Jumonji Domain Containing 1C), gen ekspresyonunu epigenetik olarak düzenleyen bir histon demetilazdır ve hücre farklılaşması, gelişimi ve metabolik süreçlerde rol oynar. JMJD1C’deki rs7080386 varyantı, enzimatik aktivitesini veya ekspresyonunu değiştirebilir, potansiyel olarak EGF gibi büyüme faktörlerine hücresel yanıtları etkileyen geniş gen transkripsiyon değişikliklerine yol açabilir.^[12] ZFPM2 (Çinko Parmak Proteini, FOG Aile Üyesi 2), organ gelişimi için kritik bir transkripsiyonel korepresördür ve onun antisens transkripti ZFPM2-AS1, ekspresyonunu modüle edebilir. ZFPM2-AS1 veya ZFPM2 ile ilişkili rs6993770 varyantı, gen ekspresyonunun hassas kontrolünü etkileyebilir, gelişimsel yolları etkileyebilir ve potansiyel olarak doku morfogenezi ve onarımında EGF sinyalleşimi ile etkileşime girebilir.^[13] Son olarak, BANK1 (ankirin tekrarları içeren B-hücre iskele proteini 1), B-hücre reseptör sinyalleşimi ve immün regülasyonda rol oynayan B-hücreye özgü bir adaptör proteindir. BANK1’deki rs28625045 varyantı, inflamatuar yanıtlara ve doku yeniden şekillenmesine ayrılmaz bir şekilde bağlı olan immün hücre aktivasyonunu ve sitokin üretimini etkileyebilir; bu süreçler yara iyileşmesi ve hücresel büyümede EGF’nin rolleriyle yakından ilişkilidir.

Sağlanan bağlamda epidermal büyüme faktörü hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs1654425	GP6-AS1, GP6	blood protein amount platelet volume level of acrosin-binding protein in blood level of amyloid-beta precursor protein in blood C-C motif chemokine 7 level
rs7080386	JMJD1C	platelet volume liver fibrosis measurement FOXO1/IRAK4 protein level ratio in blood CDKN2D/MANF protein level ratio in blood TMSB10/ZBTB16 protein level ratio in blood
rs6993770	ZFPM2-AS1, ZFPM2	platelet count platelet crit platelet component distribution width vascular endothelial growth factor A amount interleukin 12 measurement
rs182994407 rs11568972 rs2237045	EGF	epidermal growth factor measurement
rs2631360	SLC22A5	amount of early activation antigen CD69 (human) in blood carbonic anhydrase 13 measurement level of transforming acidic coiled-coil-containing protein 3 in blood level of FYN-binding protein 1 in blood level of glutamine amidotransferase-like class 1 domain-containing protein 3, mitochondrial in blood
rs28625045	BANK1	trem-like transcript 1 protein measurement metalloproteinase inhibitor 3 measurement level of alpha-(1,6)-fucosyltransferase in blood level of heparanase in blood laminin subunit alpha-4 measurement
rs6081565	SLC24A3	amount of vascular endothelial growth factor C (human) in blood dickkopf‐related protein 1 measurement epidermal growth factor measurement CD40 ligand measurement
rs11794772	SLC35D2	C-C motif chemokine 13 level level of aldo-keto reductase family 1 member B1 in blood tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 amount amount of vascular endothelial growth factor C (human) in blood level of forkhead box protein O3 in blood
rs6961069	CD36	platelet count C-C motif chemokine 13 level level of amyloid-beta precursor protein in blood amount of arylsulfatase B (human) in blood C-C motif chemokine 5 measurement
rs12445050	PLCG2	platelet component distribution width platelet volume platelet count level of amyloid-beta precursor protein in blood C-C motif chemokine 13 level

References

[1] Alberts, Bruce, et al. “Molecular Biology of the Cell.” Garland Science, 2014.

[2] Hanahan, Douglas, and Robert A. Weinberg. “Hallmarks of Cancer: The Next Generation.”Cell, vol. 144, no. 5, 2011, pp. 646–674.

[3] Yang Q et al. Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S12. PMID: 17903294.

[4] Pare, G. et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, p. e1000118.

[5] Benjamin EJ. Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S11. PMID: 17903293.

[6] Benyamin, B. et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60–65.

[7] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S2.

[8] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35–46.

[9] Melzer D et al. A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs). PLoS Genet. 2008 May 9;4(5):e1000072. PMID: 18464913.

[10] Wilk JB et al. Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S8. PMID: 17903307.

[11] O’Donnell CJ et al. Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S7. PMID: 17903303.

[12] Kathiresan S et al. Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia. Nat Genet. 2008 Dec;40(12):1500-5. PMID: 19060906.

[13] Saxena R et al. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels. Science. 2007 Apr 27;316(5826):1001-5. PMID: 17463246.