Eozinofilik Özofajit
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Eozinofilik özofajit (EoE), özofagusun kronik, immün aracılı inflamatuvar bir hastalığıdır. Özofagus dokusunda önemli sayıda eozinofil (bir tür beyaz kan hücresi) bulunması ile karakterizedir. Bu durum, bebeklerden yetişkinlere kadar her yaştan bireyi etkileyebilir ve son yıllarda prevalansta önemli bir artış görülmüştür. Klinik olarak EoE, genellikle yutma güçlüğü (disfaji), gıda tıkacı ve standart asit baskılayıcı ilaçlara iyi yanıt vermeyen reflü benzeri semptomlarla kendini gösterir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Eozinofilik özofajitin biyolojik temeli, öncelikle besin alerjenleri ve aeroalerjenler olmak üzere genetik yatkınlık ve çevresel tetikleyicilerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Duyarlı bireyler bu alerjenlere maruz kaldığında, özofagusta alerjik bir inflamatuar yanıt oluşur. Bu yanıt, çeşitli sitotoksik proteinler ve inflamatuar medyatörler salgılayan eozinofillerin toplanmasına ve birikmesine yol açar. Bu eozinofillerin sürekli varlığı ve aktivasyonu, özofagus duvarında inflamasyona, doku hasarına ve yeniden şekillenmeye neden olarak, EoE’de gözlemlenen karakteristik semptomlara ve yapısal değişikliklere katkıda bulunur. Genetik çalışmalar, önemli bir kalıtsal bileşene işaret etmektedir ve bazı genetik varyasyonlar, bir bireyin hastalığı geliştirme ve şiddetine yatkınlığını etkilemektedir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Eozinofilik özofajit, bir hastanın yaşam kalitesi üzerindeki etkisi ve ciddi komplikasyon potansiyeli nedeniyle klinik olarak önemlidir. Tedavi edilmeyen veya kötü yönetilen EoE, özofagus darlığı (striktürler) ve fibroz dahil olmak üzere özofagus fonksiyon bozukluğuna yol açabilir ve bu da endoskopik dilatasyon prosedürlerini gerektirebilir. Devamlı inflamasyon ayrıca kronik ağrıya, kilo kaybına ve özellikle çocuklarda beslenme yetersizliklerine neden olabilir. Tanı tipik olarak, karakteristik eozinofilik infiltrasyonu tanımlamak için özofagusun biyopsileri ile birlikte endoskopi içerir. Yönetim stratejileri genellikle tetikleyici gıdaların diyetle ortadan kaldırılmasını, proton pompası inhibitörlerini ve özofagus inflamasyonunu azaltmak için topikal kortikosteroidleri içerir.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Eozinofilik özofajitin artan insidansı ve prevalansı, giderek artan sosyal önemini vurgulamaktadır. Hastalığın kronik yapısı, uzun süreli yönetim ihtiyacı ve hem hastalar hem de aileleri için günlük yaşam üzerindeki önemli etkisi nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Bu durum, sık tıbbi ziyaretlere, tanısal prosedürlere ve devam eden tedavilere yol açarak sağlık sistemleri üzerinde önemli bir ekonomik yük oluşturabilir. Artan farkındalık, gelişmiş tanı yöntemleri ve altta yatan mekanizmalarına yönelik devam eden araştırmalar, daha etkili ve kişiselleştirilmiş tedaviler geliştirmek, sonuçta hasta sonuçlarını iyileştirmek ve bu durumun toplumsal etkisini hafifletmek için çok önemlidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Eozinofilik özofajit (EoE) üzerine yapılan araştırmalar, genellikle bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşılaşmaktadır. Özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) olmak üzere birçok çalışma, klinik tanı ve hasta alımının zor olabileceği EoE gibi nispeten nadir hastalıkları araştırırken mütevazı örneklem büyüklükleriyle çalışmaktadır. Bu sınırlı güç, orta düzeyde etki büyüklüğüne sahip genetik varyantları tespit etme yeteneğini kısıtlayabilir ve potansiyel olarak durumun genetik yapısının hafife alınmasına yol açabilir. Sonuç olarak, keşif aşamalarından elde edilen bulgular, hatalı ilişkilerin riskini azaltmak için genellikle bağımsız kohortlarda titiz bir şekilde tekrarlanmayı gerektirir.[1]Ayrıca, birçok genetik analizde yer alan istatistiksel varsayımlar sınırlamalar getirebilir. Örneğin, GWAS yaygın olarak tanımlanan varyantlar için aditif veya monogenik bir etki varsayar; bu da, çok sayıda genin ve karmaşık etkileşimlerin muhtemelen hastalık yatkınlığına katkıda bulunduğu eozinofilik özofajitin karmaşık, poligenik doğasını tam olarak yakalamayabilir. Kohort özelliklerindeki farklılıklar (örneğin, takip süreleri) veya çalışma popülasyonları içinde bağımsız olmayan özelliklerin ve paylaşılan kontrollerin varlığı, analizleri daha da karmaşık hale getirebilir ve yanlılıkları ortaya çıkarabilir. Test istatistiklerinin genomik enflasyonu için yetersiz düzeltme de etki büyüklüklerini artırabilir ve genetik ilişkilerin gücü hakkında potansiyel olarak yanıltıcı sonuçlara yol açabilir.[2]
Fenotipik Tanım ve Biyolojik Karmaşıklık
Section titled “Fenotipik Tanım ve Biyolojik Karmaşıklık”Eozinofilik özofajitin fenotiplerinin kesin tanımı ve karakterizasyonu, genetik çalışmalarda önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Geniş klinik kriterlere veya anket tabanlı değerlendirmelere dayanan indirgemeci bir yaklaşım, farklı endofenotipleri, değişen hastalık seyirlerini veya EoE’nin spesifik biyolojik alt tiplerini hesaba katmayarak hastalığı aşırı basitleştirebilir. Bu basitleştirme, belirli hastalık belirtileri veya şiddetleriyle ilişkili olabilecek nüanslı genetik sinyalleri maskeleyebilir ve böylece durumun genetik katkılarına ilişkin anlayışın derinliğini sınırlayabilir.[2]Eozinofilik özofajitin biyolojik karmaşıklığı da, özellikle dokuya özgü gen ekspresyonu ile ilgili sınırlamalar getirmektedir. Çalışmalar, gen ekspresyonu profillemesi için periferik kan lenfositleri gibi kolayca elde edilebilen dokuları kullanabilse de, sonuçlar EoE’de birincil inflamasyon bölgesi olan özofagus dokusu içinde aktif olan karmaşık gen ekspresyonu modellerini veya koekspresyon ağlarını tam olarak yansıtmayabilir. Gen ekspresyon profilleri farklı dokular arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir, yani bir doku türünden elde edilen bulgular doğrudan aktarılamayabilir veya hedef organda meydana gelen hastalık mekanizmalarını tam olarak temsil etmeyebilir, bu da tanımlanan genetik yolların biyolojik yorumunu etkiler.[3]
Genellenebilirlik ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Genellenebilirlik ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler”Eozinofilik özofajit üzerine yapılan genetik araştırmalardaki önemli bir sınırlama, büyük ölçüde popülasyon kökenindeki önyargılar nedeniyle bulguların genellenebilirliğinin kısıtlanma potansiyelidir. Birçok çalışma, özellikle keşif aşamalarında, genellikle Avrupa-Amerikan popülasyonları gibi belirli etnik kökenlerden bireylerden oluşan kohortlarda yürütülmektedir. Gen ifadesi ve genetik ilişkiler farklı kökenler arasında önemli ölçüde değişebildiğinden, bu tür kohortlardan elde edilen bulgular doğrudan uygulanamayabilir veya EoE’nin daha çeşitli küresel popülasyonlardaki genetik yapısını tam olarak temsil etmeyebilir. Atasal çeşitliliğin bu eksikliği, evrensel olarak ilgili genetik risk faktörlerinin ve yollarının belirlenmesini engelleyebilir.[3]Ayrıca, çevresel faktörlerin ve karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin eozinofilik özofajitin gelişimi ve ilerlemesi üzerindeki etkisi, çalışmalarda genellikle tam olarak yakalanması ve hesaba katılması zor olmaktadır. Genetik faktörler önemli olmakla birlikte, çevresel maruziyetler de önemli bir rol oynamaktadır ve bunların genetik yatkınlıklarla etkileşimi karmaşıktır. Tek bir coğrafi bölgeden alınanlar gibi, oldukça benzer çevresel maruziyetlerle karakterize edilen kohortlar, kritik gen-çevre etkileşimlerini belirleme yeteneğini sınırlayabilir. Çevresel katkıların bu eksik anlaşılması, ölçülmemiş genetik faktörlerle birleştiğinde, EoE gibi karmaşık durumlar için “kayıp kalıtılabilirliğin” açıklanması zorluğuna katkıda bulunur ve hastalık etiyolojisini anlamamızda önemli bilgi boşlukları bırakır.[4]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bireyleri eozinofilik özofajit (EoE) gibi karmaşık inflamatuvar durumlara yatkın hale getirmede önemli bir rol oynar; bu genellikle bağışıklık yanıtlarını, doku bütünlüğünü veya hücre sinyalizasyon yollarını etkileyerek gerçekleşir. Örneğin,DDAH1 geni, nitrik oksit metabolizması için kritik bir enzim olan dimetilarginin dimetilaminohidrolaz 1’i kodlar. Nitrik oksit, inflamasyon ve bağışıklık düzenlemesi dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçlerde yer alan önemli bir sinyal molekülüdür. DDAH1’e yakın rs17131726 varyantı, genin ekspresyonunu veya aktivitesini değiştirebilir, bu da potansiyel olarak özofagusun inflamatuvar ortamını etkileyebilir ve eozinofillerin birikmesine katkıda bulunabilir.[5] WDR36 geni, rs1438673 ile birlikte psödogen RPS3AP21 ile ilişkilidir ve membran trafiği ve protein yıkımı dahil olmak üzere hücresel süreçlerde geniş çapta rol oynayan WD tekrarı içeren bir proteini kodlar. WDR36 öncelikle glokomdaki rolüyle tanınsa da, daha geniş hücresel fonksiyonları özofagustaki hücre stres yanıtlarını veya doku homeostazını dolaylı olarak etkileyebilir ve böylece kronik inflamasyona duyarlılığa katkıda bulunabilir.[6] Benzer şekilde, rs61894547 ile bağlantılı EMSY geni, DNA onarımı ve transkripsiyonel düzenlemedeki rolüyle bilinir. EMSY fonksiyonundaki değişiklikler, özofagus hücrelerinde düzensiz gen ekspresyonuna yol açabilir, bu da potansiyel olarak inflamatuvar uyaranlara yanıt verme veya epitel bariyer bütünlüğünü koruma yeteneklerini bozarak EoE’ye karşı savunmasızlığı artırabilir.
Çeşitli varyantlar, özofagusta yüksek oranda eksprese edilen ve EoE patogenezinde güçlü bir şekilde rol oynayan kalpain-14’ü kodlayan CAPN14 geni içinde veya yakınında bulunur. CAPN14’teki rs143457388 , rs77569859 ve rs149864795 varyantlarının genin ekspresyonunu veya aktivitesini etkilediği düşünülmektedir. Kalpainler, hücre sinyalizasyonunda, hücre göçünde ve doku yeniden şekillenmesinde rol oynayan kalsiyuma bağımlı proteazlardır; bu süreçler EoE’de gözlemlenen kronik inflamasyon ve doku hasarı ile oldukça alakalıdır.[7] Özellikle, artan CAPN14 ekspresyonu, özofagustaki alerjik inflamatuvar yanıtla ilişkilendirilmiştir, bu da bu varyantların pro-inflamatuvar yolları artırarak veya dokunun alerjenlere verdiği yanıtı değiştirerek EoE’ye katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[5] Bunlara bitişik olarak, rs182139615 ile ilişkili SHANK2 geni, öncelikle sinapslarda bulunan ve nöronal sinyalizasyon için çok önemli olan bir iskele proteini kodlar. Bununla birlikte, SHANK2 gibi iskele proteinleri, nöronal olmayan dokularda hücre adezyon komplekslerini ve sinyal merkezlerini düzenlemede de rol oynayabilir ve potansiyel olarak özofagustaki epitel hücre yapısını ve iletişimini etkileyebilir; bu da çevresel tetikleyicilere karşı bariyer fonksiyonunu korumak için hayati öneme sahiptir.
EoE’nin genetik yapısına daha fazla katkıda bulunan, hücre yapısını ve sinyalizasyonunu etkileyen varyantlardır. WASF3 ve GPR12’yi kapsayan bölge, rs146034499 varyantını içerir. WASF3 (Wiskott-Aldrich sendromu protein ailesi üyesi 3), hücre hareketliliği, adezyon ve epitel bariyer fonksiyonu için gerekli olan aktin sitoiskeletinin yeniden şekillenmesinde rol oynar. Bu süreçlerin bozulması, özofagus astarını tehlikeye atabilir, bu da alerjen penetrasyonuna ve bağışıklık aktivasyonuna karşı daha duyarlı hale getirir. GPR12 (G proteinine bağlı reseptör 12), bağışıklık yanıtları dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik fonksiyonlarda yer alır ve modülasyonu lokal inflamasyonu etkileyebilir.[6] rs143457389 varyantına sahip PRKD3geni, hücre proliferasyonunda, farklılaşmasında ve inflamatuvar sinyalizasyon yollarında yer alan bir serin/treonin kinaz olan protein kinaz D3’ü kodlar. Bu varyant nedeniyle PRKD3’ün değişen aktivitesi, özofagusta düzensiz hücresel yanıtlara yol açabilir ve EoE’nin kronik inflamatuvar durumuna katkıda bulunabilir.[7] Ek olarak, rs185811602 ile ilişkili PRKG1 geni ve antisens RNA’sı PRKG1-AS1, düz kas gevşemesini, vasküler geçirgenliği ve bağışıklık hücresi fonksiyonunu düzenleyen cGMP’ye bağımlı protein kinaz sinyalizasyonunda yer alır. Buradaki varyasyonlar, EoE patofizyolojisi ile ilgili olan özofagus hareketliliğini ve bağışıklık hücresi alımını etkileyebilir.
Son olarak, genetik ilişkiler kromatin yeniden şekillenmesi ve protein modifikasyonuna kadar uzanır. INO80C ve GALNT1 arasındaki intergenik bölge, rs534845465 varyantını içerir. INO80C, kromatin yapısını değiştirerek gen ekspresyonunda kritik bir rol oynayan INO80 kromatin yeniden şekillendirme kompleksinin bir bileşenidir. Fonksiyonundaki değişiklikler, inflamasyon ve doku onarımı ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere özofagus hücrelerinin transkripsiyonel programlarını geniş ölçüde etkileyebilir. GALNT1 (UDP-N-asetil-alfa-D-galaktozamin:polipeptit N-asetilgalaktozaminiltransferaz 1), protein fonksiyonu ve hücre-hücre etkileşimleri için çok önemli olan O-bağlantılı glikosilasyonda yer alır.[5] URGCP geni, URGCP-MRPS24 olarak da bilinir, rs188483654 ile bağlantılıdır. URGCP(Genel Kanser Proteininde Yukarı Regüle Edilmiş), hücre proliferasyonu ve hayatta kalması ile ilişkilidir,MRPS24 ise bir mitokondriyal ribozomal proteini kodlar. Bu bölgedeki varyantlar, özofagus epitelindeki hücresel büyümeyi, metabolizmayı veya stres yanıtlarını etkileyebilir ve potansiyel olarak EoE’nin karakteristik özelliği olan kronik inflamasyona ve doku hasarına karşı direncini etkileyebilir.[6]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs17131726 | DDAH1 | eosinophilic esophagitis |
| rs1438673 | WDR36 - RPS3AP21 | asthma, allergic disease allergic disease asthma, seasonal allergic rhinitis eosinophilic esophagitis atopic eczema |
| rs143457388 rs77569859 rs149864795 | CAPN14 | eosinophilic esophagitis |
| rs182139615 | SHANK2 | eosinophilic esophagitis |
| rs146034499 | WASF3 - GPR12 | eosinophilic esophagitis |
| rs143457389 | PRKD3 | eosinophilic esophagitis |
| rs185811602 | PRKG1, PRKG1-AS1 | eosinophilic esophagitis |
| rs61894547 | EMSY | eosinophil percentage of leukocytes eosinophil count eosinophil percentage of granulocytes eosinophilic esophagitis asthma |
| rs534845465 | INO80C - GALNT1 | eosinophilic esophagitis |
| rs188483654 | URGCP-MRPS24, URGCP | eosinophilic esophagitis |
Genetik Yatkınlık ve Bağışıklık Yolu Düzensizliği
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Bağışıklık Yolu Düzensizliği”Alerjik ve inflamatuvar durumların gelişimi sıklıkla genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli bağışıklık aracılı hastalıkların riskine katkıda bulunan çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır. Örneğin, TSPAN8geni içinde, hasar verici olduğu tahmin edilen bir glisinden alanin sübstitüsyonuna neden olan bir missense varyantırs3763978 , saman nezlesi ve egzama ile ilişkilendirilmiştir.[4] Benzer şekilde, CLEC16A gibi genlerdeki varyantlar, yaygın değişken immün yetmezlik gibi immün bozukluklarla ilişkilendirilmiştir ve bu da bağışıklık sistemi fonksiyonunda spesifik genetik değişikliklerin rolünü vurgulamaktadır.[8]Ayrıca, poligenik bir risk modeli, tek bir genden ziyade, birden fazla yaygın genetik varyantın toplu olarak karmaşık immün koşullara yatkınlığı etkilediğini öne sürmektedir. Örneğin, çölyak hastalığı üzerine yapılan çalışmalar, immün gen ekspresyonunu etkileyen çeşitli yaygın varyantları ortaya çıkarmış ve immün düzensizliğin altında yatan geniş bir genetik mimariyi vurgulamıştır.[9]Bu kavram, Crohn hastalığı ve sedef hastalığı gibi çeşitli otoimmün hastalıklarda paylaşılan yatkınlık lokusları ve on farklı pediatrik otoimmün hastalık arasında paylaşılan bir genetik mimari bulguları ile desteklenmektedir ve bu da immün aracılı inflamasyonda ortak yolları göstermektedir.[10] Bu genetik yatkınlıklar, immün hücre fonksiyonunu, epitel bariyer bütünlüğünü veya inflamatuvar sinyalleşmeyi değiştirebilir ve bir bireyin kronik inflamatuvar yanıtlara yatkınlığına katkıda bulunabilir.
Çevresel Tetikleyiciler ve Alerjik Duyarlılık
Section titled “Çevresel Tetikleyiciler ve Alerjik Duyarlılık”Çevresel faktörler, genetik olarak yatkın bireylerde alerjik ve inflamatuar durumları tetikleme ve şiddetlendirmede önemli bir rol oynar. Diyette veya solunanlar dahil olmak üzere çeşitli alerjenlere maruz kalmak, kronik inflamasyona yol açan immün yanıtları başlatabilir. Örneğin, besin alerjisi üzerine yapılan araştırmalar, maternal genetik etkilerin ve ebeveyn-köken etkilerinin etkisini araştırmış ve ebeveyn genetiği tarafından potansiyel olarak modüle edilen erken yaşam çevresel maruziyetlerinin, gelişmekte olan bağışıklık sistemini şekillendirebileceğini ve alerjik duyarlılığı etkileyebileceğini öne sürmektedir.[11]Spesifik alerjenlerin ötesinde, yaşam tarzı ve coğrafi faktörler gibi daha geniş çevresel etkiler, alerjik durumların yaygınlığına ve şiddetine katkıda bulunabilir. Astım ve saman nezlesi gibi diğer alerjik durumların anlaşılması, çevresel tetikleyicilerin inflamatuar yanıtları tetiklemek için genetik altyapılarla etkileşime girdiği genel bir yatkınlığa işaret etmektedir. Alerjik duyarlılığın önemli bir belirteci olan serum total IgE seviyeleri için yapılan bir GWAS meta-analizi, genel alerjik eğilimi etkileyen ve çevresel maruziyetlerle daha da modüle edilebilen genetik varyantları tanımlamıştır.[7]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Komorbiditeler
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Komorbiditeler”Alerjik inflamatuvar hastalıkların ortaya çıkışı genellikle karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin bir sonucudur; burada genetik yatkınlıklar çevresel maruziyetlerle güçlenir veya hafifletilir. Astım ve saman nezlesi ile ilişkili 11 risk varyantı gibi alerjik durumlar için spesifik risk varyantları taşıyan bireyler, ilgili çevresel tetikleyicilere maruz kaldıklarında daha belirgin inflamatuvar yanıtlar geliştirebilirler.[12] Bu karmaşık etkileşim, alerjik inflamasyonun karakteristik özelliği olan bağışıklık toleransının bozulmasına veya abartılı bir T-helper 2 (Th2) bağışıklık yanıtına yol açabilir.
Ayrıca, alerjik inflamatuvar durumlar sıklıkla birlikte görülür ve altta yatan ortak mekanizmalara ve genetik yatkınlıklara işaret eder. Astım, saman nezlesi, egzama ve çeşitli otoimmün hastalıklar gibi durumlar arasında gözlemlenen genetik örtüşme, bağışıklık düzensizliğine karşı sistemik bir duyarlılığa işaret etmektedir. Bu komorbiditeler sadece tesadüfi değildir, aynı zamanda genellikle hem kalıtsal genetik faktörlerden hem de çevresel etkilerden etkilenen ortak yolları yansıtır; burada bir bireyin genel alerjik veya inflamatuvar yükü, öncelikle hangi organ sisteminin etkileneceğini belirleyebilir.
Eozinofilik Özofajit’i Anlamak: Genel Bir Bakış
Section titled “Eozinofilik Özofajit’i Anlamak: Genel Bir Bakış”Eozinofilik özofajit (EoE), özofagusun kronik, immün aracılı inflamatuar bir durumudur ve özofagus iç yüzeyinde önemli sayıda eozinofil (bir tür beyaz kan hücresi) bulunması ile karakterizedir. Bu alerjik reaksiyon, öncelikle belirli gıdalar veya çevresel alerjenler tarafından tetiklenir ve yutma güçlüğü, mide yanması ve gıda sıkışması gibi semptomlara ve özofagus fonksiyonunun bozulmasına yol açar. Hastalık, genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve özellikle özofagus dokusunu hedef alan düzensiz bir immün yanıt arasındaki karmaşık bir etkileşimi temsil etmektedir.
İmmün Disregülasyon ve Alerjik Yollar
Section titled “İmmün Disregülasyon ve Alerjik Yollar”EoE patofizyolojisinin özünde, immünoglobulin E’nin (IgE) merkezi bir rol oynadığı, alerjik yollara büyük ölçüde dayanan yanlış yönlendirilmiş bir immün yanıt yer alır. Genellikle yüksek toplam serum IgE seviyeleri gözlemlenir ve _FCER1A_ geni tarafından kodlanan yüksek afiniteli IgE reseptörü, bu seviyeler için bilinen bir yatkınlık lokusudur.[13] _FCER1A_promotör bölgesindeki polimorfizmler, mast hücreleri ve bazofiller gibi bağışıklık hücrelerinin IgE aracılı aktivasyona duyarlılığını modüle ederek alerjik hastalık gelişimine potansiyel olarak katkıda bulunarak transkripsiyon aktivitesini etkileyebilir.[14] Bu alerjik kaskad, alerjik inflamasyonu tetikleyen _TH2_sitokin genlerinin ekspresyonu ve güçlü immün yanıtlar için çok önemli olan uzun menzilli intrakromozomal etkileşimleri kolaylaştırmak için gerekli olan_TH2_ lokus kontrol bölgesi tarafından daha da desteklenir.[15] IgE’nin ötesinde, diğer immün düzenleyici moleküller inflamatuar ortama katkıda bulunur. Örneğin, tümör nekroz faktörü (TNF) reseptör süper ailesinin bir üyesi olan _TNFRSF9_ geni, T hücrelerinin klonal genişlemesi, hayatta kalması ve gelişimi için kritik olan bir protein üretir.[16] *rs11121129 * gibi varyantlar, _TNFRSF9_ için ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) olarak işlev görebilir ve böylece T hücre aracılı bağışıklığı etkileyebilir.[16] Benzer şekilde, alfa enolazı kodlayan _ENO1_, şiddetli astımda olası bir otoantijen olarak tanımlanmıştır; bu da çeşitli alerjik veya otoimmün durumlarda immün yanıtları tetikleyebilecek ortak moleküler mekanizmalar veya antijenler olduğunu düşündürmektedir.[16] Bu karmaşık moleküler ve hücresel yollar, yemek borusunda lokal olarak kendini gösteren alerjik yatkınlığın sistemik doğasını vurgulamaktadır.
Genetik Katkılar ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik Katkılar ve Düzenleyici Mekanizmalar”EoE, birçok immün aracılı hastalık gibi, önemli bir genetik bileşene sahiptir ve sıklıkla çölyak hastalığı ve inflamatuar bağırsak hastalığı gibi diğer pediyatrik otoimmün ve inflamatuar hastalıklarla karmaşık bir genetik mimariyi paylaşır.[8] Genetik varyantlar, immün gen ekspresyonunu ve düzenleyici ağları etkileyerek bireyleri artmış alerjik yanıtlara yatkın hale getirebilir. Örneğin, _FCER1A_ geninin promoter bölgesindeki spesifik polimorfizmler, transkripsiyonel aktivitesini değiştirebilir, yüksek afiniteli IgE reseptörünün seviyelerini etkileyebilir ve böylece alerjik reaktiviteyi modüle edebilir.[14] Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, immün disregülasyona katkıda bulunan çeşitli lokusları tanımlamıştır. _ENO1_ için *rs7548511 * ve _TNFRSF9_ için *rs11121129 * gibi eQTL olarak işlev gören genetik varyantlar, bu önemli immün ilişkili genlerin ekspresyon seviyelerini değiştirebilir ve T hücre gelişimi veya potansiyel otoantijenlerin sunumu gibi hücresel fonksiyonları etkileyebilir.[16] İmmün tanıma ve antijen sunumunda kritik rolü ile bilinen _HLA_ bölgesi, immün aracılı durumlarla ilişkili polimorfizmleri de barındırır ve bu da EoE’de disregüle edilmiş bir bağışıklık sistemine genetik yatkınlığın altını çizer.[17] 11q kromozomunda atopik IgE yanıtının maternal kalıtım örüntüleri de alerjik duyarlılığa kalıtsal bir bileşenin varlığına işaret etmektedir.[18]
Özofagus Patolojisi ve Sistemik İlişkiler
Section titled “Özofagus Patolojisi ve Sistemik İlişkiler”Doku ve organ düzeyinde, EoE, diğer gastrointestinal durumlardan farklı olarak, özellikle özofagus duvarı içinde kronik inflamasyon ve eozinofil infiltrasyonu ile karakterizedir. Bu sürekli inflamasyon, özofagusun normal homeostatik fonksiyonlarını bozarak semptomlara ve zamanla striktürler veya daralma gibi potansiyel yapısal değişikliklere yol açar. Yerel doku hasarı, altta yatan alerjik yollarla yönlendirilen aktive edilmiş bağışıklık hücrelerinin ve salınan inflamatuvar mediatörlerinin doğrudan bir sonucudur.
EoE’deki özofagus patolojisi izole değildir, ancak daha geniş sistemik alerjik yatkınlıklarla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. EoE’li bireylerin sıklıkla astım veya yüksek toplam serum IgE seviyeleri gibi diğer atopik durum öyküsü vardır ve bu da alerjik reaksiyonlara yatkın sistemik bir immün profilini düşündürmektedir.[19] _FCER1A_ ve _TH2_sitokin üretimi ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere, EoE’de rol oynayan genetik ve moleküler yollar, diğer alerjik hastalıkların patogenezi için de temeldir. Bu nedenle EoE, genetik yatkınlık ve çevresel tetikleyicilerin karmaşık etkileşimi nedeniyle özofagus dokusunun kronik alerjik inflamasyon için birincil hedef haline geldiği genelleştirilmiş bir alerjik diyatezin spesifik bir tezahürü olarak anlaşılabilir.
Eozinofilik Özofajit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Eozinofilik Özofajit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak eozinofilik özofajitin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Aile öyküm EoE olacağım anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Aile öyküm EoE olacağım anlamına mı geliyor?”Evet, EoE’nin önemli bir kalıtsal bileşeni vardır. Ebeveynlerinizde varsa, hastalık riskini etkileyen ortak genetik varyasyonlar nedeniyle daha yüksek bir duyarlılığa sahipsiniz. Ancak, genetik sadece resmin bir parçasıdır; çevresel tetikleyiciler de önemli bir rol oynamaktadır.
2. Kardeşimin EoE’si var, neden bende yok?
Section titled “2. Kardeşimin EoE’si var, neden bende yok?”Güçlü bir genetik yatkınlık olsa bile, EoE gelişimi karmaşıktır. Siz ve kardeşiniz farklı genetik varyasyon kombinasyonlarını miras alırsınız ve ayrıca benzersiz çevresel maruziyetleriniz vardır. Çoklu genlerin ve çeşitli tetikleyicilerin bu etkileşimi, bir ailedeki herkesin, bazıları yatkın olsa bile, bu durumu geliştirmeyeceği anlamına gelir.
3. Diyet değişiklikleri genetikse EoE’mi gerçekten düzeltebilir mi?
Section titled “3. Diyet değişiklikleri genetikse EoE’mi gerçekten düzeltebilir mi?”Diyet değişiklikleri, genetik yatkınlık olsa bile, EoE yönetiminin temel taşıdır. Genetik yatkınlığınız duyarlılığınızı etkilerken, besin alerjenleri temel çevresel tetikleyicilerdir. Bu belirli tetikleyici gıdaların ortadan kaldırılması, iltihabı ve semptomları önemli ölçüde azaltabilir ve hastalığı yönetmek için genetik yapınızlabirlikte çalışır.
4. Çocuklarım EoE riskimi miras alacak mı?
Section titled “4. Çocuklarım EoE riskimi miras alacak mı?”Evet, çocuklarınız EoE’ye genetik bir yatkınlık miras alabilir. Bu durumun önemli bir kalıtsal bileşeni vardır, yani belirli genetik varyasyonlar duyarlılıklarını artırabilir. Ancak, EoE’nin gelişmesi için belirli çevresel tetikleyicilere maruz kalmak da gerekir, bu nedenle riski miras almak, hastalığın gelişeceğini garanti etmez.
5. Eozinofilik Özofajit (EoE) riskimi genetik geçmişim etkiler mi?
Section titled “5. Eozinofilik Özofajit (EoE) riskimi genetik geçmişim etkiler mi?”Evet, etnik kökeniniz EoE riskinizi ve hastalığın nasıl ortaya çıktığını etkileyebilir. Genetik ilişkiler ve gen ekspresyonu örüntüleri farklı atalarda önemli ölçüde değişiklik gösterebilir. Bu, öncelikle tek bir popülasyona odaklanan araştırmaların, sizin özel genetik geçmişinizle ilgili genetik yapıyı veya risk faktörlerini tam olarak yakalayamayabileceği anlamına gelir.
6. Benim EoE’m neden arkadaşımınkinden daha kötü?
Section titled “6. Benim EoE’m neden arkadaşımınkinden daha kötü?”EoE’nin şiddeti, genetik faktörler ve çevresel maruziyetlerin karmaşık etkileşimi nedeniyle bireyler arasında büyük farklılıklar gösterebilir. Sahip olduğunuz genetik varyasyonların spesifik kombinasyonu, sizi daha yoğun bir inflamatuar yanıta veya daha büyük doku hasarına yatkın hale getirebilir. Ek olarak, kişisel alerjen maruziyetlerinizdeki farklılıklar veya vücudunuzun tedaviye nasıl yanıt verdiği de rol oynayabilir.
7. Çevrem EoE semptomlarımı tetikleyebilir mi?
Section titled “7. Çevrem EoE semptomlarımı tetikleyebilir mi?”Kesinlikle, çevresel faktörler, özellikle genetik olarak yatkın bireylerde, EoE semptomları için önemli tetikleyicilerdir. Bunlar sadece gıda alerjenlerini değil, aynı zamanda polen veya ev tozu akarları gibi aeroalerjenleri de içerebilir. Bu tetikleyicilere maruz kalmak, yemek borunuzda alerjik bir inflamatuar yanıt oluşturarak karakteristik semptomlara yol açar.
8. Tedavilerim neden her zaman işe yaramıyor?
Section titled “8. Tedavilerim neden her zaman işe yaramıyor?”EoE karmaşık bir durumdur ve tedavi etkinliği, bireysel genetik farklılıklar ve spesifik hastalık alt tipleri nedeniyle değişebilir. Sizin benzersiz genetik yapınız, belirli ilaçlara veya diyet müdahalelerine nasıl yanıt verdiğinizi etkileyebilir. Ayrıca, hastalığın birçok geni içeren “poligenik” yapısı, tek bir tedavinin katkıda bulunan tüm faktörleri tam olarak ele alamayabileceği anlamına gelir.
9. EoE için bir DNA testi faydalı mı?
Section titled “9. EoE için bir DNA testi faydalı mı?”Şu anda, rutin DNA testleri genellikle bireylerde EoE’yi teşhis etmek veya tahmin etmek için kullanılmamaktadır. Genetik araştırmalar birçok katkıda bulunan varyasyonu tanımlamış olsa da, hastalık karmaşık ve poligeniktir, yani birçok gen rol oynamaktadır. Gelecekteki araştırmalar daha kişiselleştirilmiş genetik içgörülere yol açabilir, ancak şimdilik tanı endoskopi ve biyopsilere dayanmaktadır.
10. Besinlerin dışında, başka bir şey EoE’mi tetikleyebilir mi?
Section titled “10. Besinlerin dışında, başka bir şey EoE’mi tetikleyebilir mi?”Evet, spesifik besin alerjenlerinin ötesinde, diğer çevresel faktörler de EoE’nizi tetikleyebilir veya kötüleştirebilir. Polen, ev tozu akarları veya hayvan tüyü gibi aeroalerjenler, özellikle genetik olarak yatkın bireylerde önemli katkıda bulunanlardır. Bu çevresel maruziyetler ve genetik altyapınız arasındaki etkileşim, yemek borunuzdaki inflamatuar yanıtı toplu olarak tetikleyebilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayalı olarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Burgner D et al. A genome-wide association study identifies novel and functionally related susceptibility Loci for Kawasaki disease. PLoS Genet. 2009;5(1):e1000319.
[2] Gabryszewski SJ et al. Unsupervised Modeling and Genome-Wide Association Identify Novel Features of Allergic March Trajectories. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(5):1144-1153.e10.
[3] Bunyavanich S. Integrated genome-wide association, coexpression network, and expression single nucleotide polymorphism analysis identifies novel pathway in allergic rhinitis. BMC Med Genomics. 2014;7:48.
[4] Johansson A et al. Genome-wide association analysis of 350 000 Caucasians from the UK Biobank identifies novel loci for asthma, hay fever and eczema. Hum Mol Genet. 2019;28(20):3472-3481.
[5] Libioulle C et al. “Novel Crohn disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on 5p13.1 and modulates expression of PTGER4.” PLoS Genet. PMID: 17447842
[6] Festen EA et al. “A meta-analysis of genome-wide association scans identifies IL18RAP, PTPN2, TAGAP, and PUS10 as shared risk loci for Crohn’s disease and celiac disease.” PLoS Genet. PMID: 21298027
[7] Levin AM et al. “A meta-analysis of genome-wide association studies for serum total IgE in diverse study populations.” J Allergy Clin Immunol. PMID: 23146381
[8] Li, J., et al. “Association of CLEC16A with human common variable immunodeficiency disorder and role in murine B cells.” Nat Commun, vol. 6, 2015, p. 6804.
[9] Dubois, P. C., et al. “Multiple common variants for celiac disease influencing immune gene expression.”Nat Genet, vol. 42, no. 4, 2010, pp. 295-300.
[10] Ellinghaus, D., et al. “Combined analysis of genome-wide association studies for Crohn disease and psoriasis identifies seven shared susceptibility loci.”Am J Hum Genet, vol. 90, no. 4, 2012, pp. 636-47.
[11] Liu, X., et al. “Genome-wide association study of maternal genetic effects and parent-of-origin effects on food allergy.”Medicine (Baltimore), vol. 97, no. 8, 2018, p. e9771.
[12] Ferreira MA et al. Genome-wide association analysis identifies 11 risk variants associated with the asthma with hay fever phenotype. J Allergy Clin Immunol. 2013;133(2):494-503.e5.
[13] Weidinger, S., et al. “Genome-wide scan on total serum IgE levels identifies FCER1A as novel susceptibility locus.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 10, 2008, e1000202.
[14] Hasegawa, M., et al. “A novel -66T/C polymorphism in Fc epsilon RI alpha-chain promoter affecting the transcription activity: possible relationship to allergic diseases.” The Journal of Immunology, vol. 171, no. 4, 2003, pp. 1927-1933.
[15] Lee, G. R., et al. “Hypersensitive site 7 of the TH2 locus control region is essential for expressing TH2 cytokine genes and for long-range intrachromosomal interactions.”Nature Immunology, vol. 6, no. 1, 2005, pp. 42-48.
[16] Tian, C., et al. “Genome-wide association and HLA region fine-mapping studies identify susceptibility loci for multiple common infections.” Nature Communications, vol. 8, no. 1, 2017, p. 574.
[17] Nicoletti, P., et al. “Association of Liver Injury From Specific Drugs, or Groups of Drugs, With Polymorphisms in HLA and Other Genes in a Genome-Wide Association Study.” Gastroenterology, vol. 152, no. 1, 2017, pp. 103-116.e4.
[18] Cookson, W. O. C., et al. “Maternal inheritance of atopic IgE responsiveness on chromosome 11q.” The Lancet, vol. 340, no. 8816, 1992, pp. 381-384.
[19] Yao, T. C., et al. “Genome-wide association study of lung function phenotypes in a founder population.” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 133, no. 4, 2013, pp. 1184-1192.e10.