Lökositlerin Eozinofil Yüzdesi
Giriş
Eozinofiller, vücudun bağışıklık sisteminde hayati bir rol oynayan belirli bir beyaz kan hücresi veya lökosit türüdür. Alerjik reaksiyonlar, astım ve parazitik enfeksiyonlara karşı savunmadaki rolleriyle özellikle tanınırlar. Lökositlerin eozinofil yüzdesi, bir tam kan sayımı (CBC) testinde bu hücrelerin toplam beyaz kan hücresi sayısına oranını ifade eder. Bu ölçüm, immün durumun önemli bir göstergesi olarak hizmet eder ve çeşitli sağlık durumlarına işaret edebilir.
Biyolojik Temel
Eozinofil üretimi, olgunlaşması ve işlevi, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini içeren sıkı bir şekilde düzenlenmiş süreçlerdir. İnterlökin-3 (IL-3), İnterlökin-5 (IL-5) ve Granülosit-Makrofaj Koloni Uyarıcı Faktör (GM-CSF, CSF2RA tarafından kodlanan) gibi temel sitokinler, eozinofil gelişimi için merkezi öneme sahiptir. Genetik varyantlar eozinofil düzeylerini önemli ölçüde etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), eozinofil sayılarıyla ilişkili çeşitli genetik lokusları tanımlamıştır. Örneğin, hematopoez için gerekli bir çinko parmak transkripsiyon faktörünü kodlayan GATA2 lokusu, hem bazofil hem de eozinofil sayılarıyla önemli ilişkilendirmeler göstermiştir.[1] Özellikle, GATA2 lokusundaki rs4328821'ın A alleli, artmış eozinofil sayılarıyla ilişkilidir.[1] Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesi ve HBS1L-MYB lokusu dahil olmak üzere diğer bölgeler de eozinofil düzeyleriyle ilişkilendirilmiştir.[1] Son tam genom dizileme çalışmaları, X kromozomunun pseudo-otozomal bölge 1 (PAR1)'inde, CSF2RA ile CRLF2 (sitokin reseptör benzeri faktör 2) arasında yer alan yaygın bir varyant olan rs28532112 gibi başka ilişkilendirmeler de ortaya koymuştur. Bu varyant, daha düşük eozinofil sayılarıyla ilişkilidir.[2] Ek olarak, kromozom 6p21 üzerindeki MDC1 genindeki bir varyant olan rs4713354, yüksek eozinofil sayılarına sahip popülasyonlarda tanımlanmıştır.[3] Bu genetik bulgular, hematopoez ve tip 2 inflamatuar yanıtlar için kritik öneme sahip olan CRLF2, CSF2RA ve IL3RA gibi sitokin reseptörleri dahil olmak üzere, eozinofil regülasyonunda yer alan belirli yolları vurgulamaktadır.[2]
Klinik Önemi
Anormal eozinofil yüzdeleri klinik olarak anlamlı olabilir. Eozinofili olarak bilinen yüksek seviyeler, astım, alerjik rinit ve atopik dermatit gibi alerjik hastalıklarda ve paraziter enfeksiyonlarda yaygın olarak görülür. Eozinofili, ayrıca bazı otoimmün durumlar, ilaç reaksiyonları ve bazı hematolojik maligniteler için bir belirteç olabilir. Tersine, normalden düşük eozinofil yüzdesi (eozinopeni) daha az sıklıkla gözlemlenir ancak akut stres, belirli bakteriyel enfeksiyonlar veya kortikosteroid kullanımı sırasında ortaya çıkabilir. Bir bireyin değişmiş eozinofil seviyelerine genetik yatkınlığını anlamak, bu koşullara karşı duyarlılıkları hakkında içgörüler sağlayabilir. Örneğin, X kromozomundaki CSF2RA yakınındaki eozinofil düşürücü varyant, astıma karşı azalmış duyarlılık ile ilişkili olabilir.[2]
Sosyal Önem
Lökositlerin eozinofil yüzdesi ve bunun genetik temellerinin incelenmesi, önemli sosyal öneme sahiptir. Eozinofil düzeylerini etkileyen genetik varyantların belirlenmesiyle, araştırmacılar ve klinisyenler alerjiler ve astım dahil olmak üzere çeşitli immün sistemle ilişkili hastalıklar için risk değerlendirmesini iyileştirebilir. Bu bilgi, daha erken tanıya ve daha hedefe yönelik müdahalelere olanak tanıyarak kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını kolaylaştırabilir. Ayrıca, eozinofil sayıları ile vücut kitle indeksi (BMI) arasındaki gözlemlenen korelasyon gibi genetik arka planlar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi anlamak [3] sağlığa daha bütünsel bir bakış açısına katkıda bulunur. Bu bilgiler, düzensiz eozinofil yanıtlarıyla ilişkili koşulları önlemeyi veya yönetmeyi amaçlayan yeni tedavi stratejileri ve halk sağlığı girişimlerinin geliştirilmesine nihayetinde yol açabilir.
Genetik Çalışmalarda Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Eozinofil sayımları ve buna bağlı olarak lökosit yüzdeleri üzerindeki genetik çalışmalar, bulguların sağlamlığını ve yorumlanmasını etkileyebilen doğal metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşı karşıyadır. Büyük kohort çalışmaları genetik lokusların belirlenmesinde etkili olsa da, örneklem büyüklükleri, özellikle belirli alt kohortlarda, istatistiksel gücü ilişkilendirmeleri tespit etmek veya farklı popülasyonlarda bulguları tekrarlamak için hala sınırlayabilir.[4] Örneğin, ilişkili durumları değerlendirmek üzere tasarlanmış bazı kohortların, eozinofil ile ilişkili varyantlarla olan ilişkilendirmeleri tekrarlamak için yetersiz güce sahip olduğu belirtilmiştir.[2] Ayrıca, referans panellerden genotip imputasyonuna güvenilmesi, genomik kapsama alanını genişletse de, potansiyel hatalar ortaya çıkarır ve özellikle karmaşık bölgelerde veya referans popülasyonlarda iyi temsil edilmeyen varyantlar için gerçek ilişkilendirmelerin keşfini gölgeleyebilir.[2] Genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, çalışmalar arasında gözlemlenen etki büyüklüğü heterojenitesi nedeniyle de karmaşıklaşmaktadır; bu heterojenite, gerçek biyolojik farklılıkların ötesindeki çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.[5] Bunlar arasında popülasyon-genotip etkileşimleri, çalışma popülasyonları arasındaki bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) modellerindeki farklılıklar, fenotipik ayarlama ve dönüşüm için farklı yöntemler ve genotipleme veya fenotipleme ölçüm tekniklerindeki tutarsızlıklar yer almaktadır.[5] Bu tür bir değişkenlik, bağımsız kohortlarda test edildiğinde belirlenen tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) için genellenebilirlik eksikliğine yol açabilir, bu da bulguların evrensel uygulanabilirliğini doğrulamayı zorlaştırır ve başlangıçtaki etki büyüklüğü tahminlerini potansiyel olarak şişirir.[4]
Popülasyona Özgü Genetik Mimariler ve Genellenebilirlik
Eozinofil sayılarının genetik temelini anlamadaki önemli bir sınırlılık, farklı atalardan gelen popülasyonlar arasında bulguları genelleştirme zorluğudur. Pek çok başlangıçtaki genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), Japonlar gibi belirli atalardan gelen popülasyonlara odaklanmıştır.[1] ve doğrudan karşılaştırmalar, aynı genetik varyantların Kafkasyalılar gibi diğer popülasyonlarda değerlendirildiğinde etki büyüklüklerinde önemli farklılıklar olduğunu ortaya koymaktadır.[1] Bu genelleştirme eksikliği genellikle allel frekanslarındaki, bağlantı dengesizliği paternlerindeki veya farklı etnik gruplarda yaygın olan kendine özgü genetik mimarilerdeki farklılıklardan kaynaklanmaktadır.[4] Örneğin, lökosit özellikleriyle ilişkili bazı otozomal lokuslar belirli Avrupa popülasyonlarında esasen monomorfik iken, X kromozomu üzerindeki rs28532112 gibi belirli varyantlar, Afrika ve Avrupa popülasyonları arasında önemli frekans farklılıkları göstermekte, bu da onların keşfedilebilirliğini ve etkisini etkilemektedir.[2] Dahası, belirli genomik bölgeler, özellikle X kromozomu, imputasyon ve cinsiyetle ilişkili gen dozajı farklılıklarıyla ilgili analitik karmaşıklıklar nedeniyle karmaşık özellik genetiğinde tarihsel olarak az çalışılmıştır.[2] Bu gözden kaçırma, eozinofil sayılarını etkileyen potansiyel olarak önemli X'e bağlı veya psödo-otozomal varyantların önceki GWAS'lar tarafından gözden kaçırılmış olabileceği ve bunun genetik manzaranın eksik anlaşılmasına yol açtığı anlamına gelmektedir.[2]
Fenotipik Ölçüm Zorlukları ve Hesaba Katılmayan Varyasyon
Eozinofil sayımlarının hassas nicelendirilmesi, özellikle kanda doğal olarak düşük konsantrasyonlara sahip özellikler için genetik analizleri etkileyebilecek kendine özgü zorluklar sunar. Örneğin, bazofil ve eozinofil sayımları genellikle standart laboratuvar testlerinin saptama limitinin altındadır ve bu da değerlerin sıfır olarak kaydedilmesine yol açar.[6] Bu bireyleri analizlere dahil etmek için çalışmalar bazen, tekdüze bir dağılımdan düşük, sıfır olmayan bir değer atamak gibi imputasyon stratejileri kullanır; bu da dahil etmeyi sağlarken, verilere ölçüm gürültüsü veya yanlılık katabilir.[6] Çalışmalar arasındaki fenotipleme tekniklerindeki bu tür metodolojik farklılıklar, genetik etki büyüklüklerindeki gözlenen heterojeniteye katkıda bulunabilir.[5] Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu varyantların toplu etkisi, eozinofil sayımlarındaki toplam fenotipik varyasyonun genellikle yalnızca küçük bir kısmını açıklar. Örneğin, tanımlanan lokuslar, eozinofiller de dahil olmak üzere beyaz kan hücresi alt tiplerindeki varyasyonun sadece %2,1'ini açıklayabilir ve kalıtımın önemli bir kısmının açıklanamadığını düşündürmektedir.[1] Bu "kayıp kalıtım", henüz keşfedilmemiş birçok yaygın ve nadir varyantın, karmaşık gen-gen etkileşimlerinin veya mevcut modellerde tam olarak yakalanamayan veya ayarlanmayan önemli çevresel ve gen-çevre karıştırıcı faktörlerin muhtemel katılımına işaret etmektedir.[3] Bazı çalışmalar yaş, cinsiyet ve sigara öyküsü gibi bilinen karıştırıcı faktörleri ayarlarken, ölçülmemiş çevresel faktörler veya eozinofil sayımları ile vücut kitle indeksi arasındaki gözlemlenen karmaşık ilişki gibi karmaşık etkileşimler, bu özelliğin genetik ve çevresel mimarisini tam olarak açıklamadaki kalan bilgi boşluklarının altını çizmektedir.[3]
Varyantlar
İnsan genomundaki genetik varyasyonlar, alerjik hastalıklarda ve bağışıklık tepkilerinde önemli bir gösterge olan bir bireyin lökositlerinin eozinofil yüzdesini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Bu varyantlar, bağışıklık sinyalizasyonu, hücre gelişimi ve hücresel homeostazda yer alan genlerin aktivitesini etkileyerek eozinofillerin üretimini, farklılaşmasını ve işlevini modüle eder.
Bağışıklık sinyalizasyonu ve hematopoezde yer alan genlerdeki varyantlar eozinofil düzeylerini önemli ölçüde etkiler. IL18R1, bağışıklık hücrelerini aktive etmek ve enflamatuar tepkileri teşvik etmek için kritik bir sitokin olan interlökin-18 için bir reseptör alt birimini kodlar. IL18R1'deki rs9807989 ve rs5833013 gibi varyasyonlar, vücudun enflamasyona yanıt verme şeklini değiştirebilir; tip 2 enflamasyon ve alerjik durumlar için merkezi olan eozinofil toplanmasını ve aktivasyonunu etkileyebilir. GTF3AP1 - IL33 bölgesi özellikle dikkat çekicidir, çünkü IL33, eozinofil olgunlaşması için hayati önem taşıyan diğer sitokinleri üretmek üzere eozinofiller de dahil olmak üzere bağışıklık hücrelerini aktive ederek tip 2 bağışıklık tepkilerini başlatan güçlü bir sitokin olan Interlökin 33'ü kodlar.[5] Bu bölgedeki rs1888909 ve rs928412 gibi spesifik varyantlar, IL33'ün aktivitesini modüle ederek eozinofil sayılarını ve astım gibi alerjik durumlara duyarlılığı etkileyebilir. Benzer şekilde, bağışıklık hücre gelişimi düzenleyen bir transkripsiyon faktörü olan IKZF2 (Helios)'u içeren MIR4776-2 - IKZF2 lokusu, eozinofil sayılarıyla ilişkilendirilmiştir.[1] Bu bölgedeki rs12619285, rs10189498 ve rs6750754 gibi varyantlar, IKZF2 düzenlemesini etkileyebilir, eozinofil yüzdelerindeki ve alerjik özelliklerdeki değişkenliğe katkıda bulunabilir.
Transkripsiyonel düzenleme, genetik varyantların eozinofil düzeylerini etkilediği bir başka kritik alandır. KLF3 (Krüppel benzeri faktör 3), birçok genin ekspresyonunu düzenleyen, hematopoez ve hücre farklılaşmasında geniş bir rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür. Antisens uzun kodlamayan RNA'sı, KLF3-AS1, KLF3 aktivitesini daha da modüle edebilir. KLF3-AS1'deki rs73232881, rs2078179, rs78976775 ve KLF3'teki rs9992667, rs77050486, rs17428931 gibi varyantlar bu düzenleyici dengeyi değiştirebilir, potansiyel olarak eozinofillerin gelişimini ve olgunlaşmasını etkileyebilir. Kapsamlı genetik çalışmalar, beyaz kan hücresi alt tiplerinin çeşitliliğine katkıda bulunan çok sayıda lokusu tanımlamış, bu özelliklerin altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamıştır.[2] LINC01565 - RPN1 interjenik bölgesinde, rs4328821, hem bazofil hem de eozinofil sayılarıyla güçlü bir şekilde ilişkili önemli bir varyanttır. Bu varyantın etkisi, hematopoez sırasında bazofillerin ve eozinofillerin düzenlenmesi için temel olan bir çinko parmak transkripsiyon faktörünü kodlayan GATA2 lokusu üzerindeki etkisine atfedilir.[1] rs4328821'ün A alleli, daha yüksek bazofil ve eozinofil sayılarıyla bağlantılıdır, bu iki hücre tipi arasındaki korelasyonun önemli bir kısmını açıklar ve eozinofil yüzdelerini şekillendirmedeki rolünü gösterir.
Doğrudan bağışıklık veya hematopoetik düzenlemenin ötesinde, temel hücresel süreçlerde ve stres tepkilerinde yer alan genler de eozinofil yüzdelerini etkileyebilir. ATXN2 (Ataksin-2), RNA işleme, translasyonel kontrol ve daha geniş hücresel stres tepkilerinde rol oynar. Öncelikli olarak nörolojik fonksiyonlarla ilişkili olsa da, hücresel homeostazı sürdürmedeki rolü, bağışıklık hücrelerinin gelişimini ve işlevini dolaylı olarak etkileyebilir. ATXN2'deki rs7137828, rs138742290 ve rs653178 gibi varyantlar, eozinofil üretimini veya hayatta kalmasını etkileyen hücresel süreçlerde ince değişikliklere yol açabilir. Araştırmalar, kan hücresi özelliklerini etkileyen çeşitli genetik lokusları sürekli olarak tanımlamakta, biyolojik temellerine dair anlayışımızı genişletmektedir.[1] Benzer şekilde, DNA onarım mekanizmasının önemli bir bileşeni olan RAD50, hızla bölünen bağışıklık hücreleri de dahil olmak üzere tüm hücrelerde genomik bütünlüğü sağlar. RAD50'deki rs62385260, rs2706345 ve rs749891445 gibi varyantlar, DNA onarım verimliliğini etkileyebilir, potansiyel olarak hematopoetik kök hücrelerin eozinofiller de dahil olmak üzere çeşitli lökosit alt tiplerine canlılığını ve farklılaşmasını etkileyebilir.[3] TH2LCRR (TH2 Lineage Cytokine Receptor-like Region) daha az karakterize edilmiş olsa da, genomik konumu, eozinofil biyolojisiyle içsel olarak bağlantılı olan tip 2 bağışıklık tepkilerinde potansiyel bir rol oynadığını düşündürmektedir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs7137828 rs138742290 |
ATXN2 | open-angle glaucoma diastolic blood pressure systolic blood pressure diastolic blood pressure, alcohol consumption quality mean arterial pressure, alcohol drinking |
| rs653178 | ATXN2 | myocardial infarction inflammatory bowel disease eosinophil percentage of leukocytes eosinophil count eosinophil percentage of granulocytes |
| rs9807989 rs5833013 |
IL18R1 | asthma eosinophil count eosinophil percentage of leukocytes interleukin-1 receptor type 2 measurement seasonal allergic rhinitis |
| rs1888909 rs928412 |
GTF3AP1 - IL33 | eosinophil count Nasal Cavity Polyp eosinophil percentage of leukocytes chronic rhinosinusitis level of bone marrow proteoglycan in blood |
| rs62385260 | RAD50, TH2LCRR | neutrophil percentage of leukocytes eosinophil percentage of leukocytes |
| rs73232881 rs2078179 rs78976775 |
KLF3-AS1 | eosinophil count platelet volume eosinophil percentage of leukocytes |
| rs12619285 rs10189498 rs6750754 |
MIR4776-2 - IKZF2 | eosinophil count eosinophil percentage of leukocytes level of bone marrow proteoglycan in blood proteoglycan 3 measurement |
| rs9992667 rs77050486 rs17428931 |
KLF3 | eosinophil percentage of granulocytes eosinophil percentage of leukocytes eosinophil count |
| rs4328821 rs9289330 rs9880192 |
LINC01565 - RPN1 | eosinophil percentage of leukocytes eosinophil count eosinophil percentage of granulocytes basophil count neutrophil percentage of granulocytes |
| rs2706345 rs749891445 |
RAD50 | eosinophil percentage of leukocytes eosinophil count eosinophil percentage of granulocytes venous thromboembolism basophil count, eosinophil count |
Eozinofil Seviyelerinin Tanımı ve Ölçümü
Lökositlerin eozinofil yüzdesi, dolaşımdaki toplam lökosit popülasyonu içindeki bir beyaz kan hücresi türü olan eozinofillerin oranını ifade eder. Genellikle yüzde olarak tartışılsa da, mutlak eozinofil sayısı (mikrolitre başına hücre veya litre başına milyar olarak ölçülür) aynı zamanda kritik ve sıkça değerlendirilen bir ölçüttür; her iki ölçüm de kandaki genel eozinofil seviyesini yansıtır.[2] Bu hücreler, karakteristik biloblu çekirdekleri ve eozin boyasıyla kırmızımsı-turuncu renkte boyanan sitoplazmik granülleri ile bilinen granülositlerdir; adlarını da buradan alırlar. Eozinofiller, immün yanıtlarda, özellikle parazitlere karşı ve alerjik reaksiyonlarda kritik bir rol oynar ve beyaz kan hücrelerinin beş ana alt tipinden biridir.[1] Eozinofil seviyelerinin ölçümü, diferansiyelli tam kan sayımının bir parçası olarak hem mutlak sayıları hem de yüzdeleri sağlayan otomatik klinik hematoloji analizörleri kullanılarak tipik olarak yapılır.[2]
Klinik İlişki ve İlişkili Durumlar
Eozinofil seviyelerindeki varyasyonlar klinik olarak önemlidir ve altta yatan fizyolojik durumları veya hastalık süreçlerini gösterebilir. Sıklıkla eozinofili olarak adlandırılan yüksek eozinofil sayıları, çeşitli enflamatuar ve otoimmün durumlarda temel göstergeler olarak kabul edilmektedir. Örneğin, eozinofiller astım patogenezinde kritik efektör hücreler olarak kabul edilir.[5] ve araştırmalar sıklıkla eozinofilik inflamasyon ile obezite gibi durumlar arasındaki korelasyonu araştırmaktadır.[3] Ayrıca, yüksek eozinofilik indeksler, romatoid artrit, çölyak hastalığı ve tip 1 diyabet dahil olmak üzere diğer otoimmün hastalıklarla pozitif yönde ilişkilendirilmiştir.[5] Romatoid hastalarda, açıklanamayan eozinofili gözlemlenmiştir ve eozinofil yükselmesinin büyüklüğü hastalık şiddeti veya aktivitesi ile korelasyon göstermektedir.[5] Epidemiyolojik çalışmalar ayrıca daha geniş popülasyon eğilimlerini incelemiş, kan eozinofil sayıları ile vücut kitle indeksi (BMI) arasında genel olarak pozitif bir ilişki olduğunu belirtmiştir; ancak bu korelasyon, özellikle yüksek eozinofil sayısına sahip popülasyonlarda, örneğin en yüksek çeyrekte (≥200/μL) olanlarda negatif bir ilişkiye dönüşebilir.[3]
Genetik Belirleyiciler ve Araştırma Eşikleri
Eozinofil düzeyleri, genellikle büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla araştırılan çevresel ve genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir. Bu çalışmalar, yükselmiş veya azalmış eozinofil sayılarıyla ilişkili spesifik genetik varyantları ve loküsleri tanımlamayı amaçlar. Örneğin, kromozom 6p21 üzerindeki MDC1 geninde yer alan rs4713354 varyantı, BMI ve IgE düzeylerinden bağımsız olarak yükselmiş eozinofil sayılarıyla ilişkisi nedeniyle tanımlanmıştır CITATION_0. Eozinofil düzeylerini yöneten karmaşık biyolojik süreçleri, genetik temellerinden hastalıklardaki rollerine kadar anlamak, bağışıklık sistemi işlevi ve potansiyel tedavi hedefleri hakkında içgörüler sunar.
Eozinofil Fonksiyonu ve İmmünitedeki Moleküler Bileşenler
Eozinofiller, doğal ve adaptif immün sistemlerde önemli rol oynayan, başlıca tip 2 inflamatuar yanıtlar ve alerjik durumlarla ilişkileriyle tanınan granülositlerdir.[2] Astım gibi hastalıkların patogenezinde anahtar efektör hücrelerdir; burada aktivasyonları inflamasyona katkıda bulunur.[5] Bu hücreler, sırasıyla RNASE3 ve RNASE2 genleri tarafından kodlanan eozinofil katyonik protein (ECP) ve eozinofil kaynaklı nörotoksin (EDN) dahil olmak üzere güçlü efektör moleküller salgılar.[7] ECP ve EDN seviyelerinin düzenlenmesi ise JAK1, ARHGAP25, NDUFA4 ve CTSL gibi genlerden etkilenir; bu da eozinofil aktivitesini ve immün yanıtlara, lökosit toplanmasına ve hücre dışı yeniden şekillenmeye katkılarını yöneten karmaşık bir moleküler ağı vurgular.[7]
Eozinofil Üretimi ve Düzenlenmesinin Genetik Belirleyicileri
Eozinofil sayılarının üretimi ve sürdürülmesi, önemli genetik kontrol altındadır; genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan çeşitli lokuslar lökositlerin eozinofil yüzdesini etkilemektedir. Önemli bir örnek, rs4328821 varyantının hem bazofil hem de eozinofil sayılarıyla güçlü bir şekilde ilişkili olduğu GATA2 lokusudur ve bu ilişkili hücre tipleri üzerinde ortak bir genetik etkiyi göstermektedir.[1] Bu lokus, hematopoez için gerekli olan ve bazofil ve eozinofillerin düzenlenmesinde özel olarak rol oynayan bir çinko parmak transkripsiyon faktörü olan GATA2'yi kapsamaktadır.[1] Başka bir kritik bölge, X ve Y kromozomlarının psödo-otozomal bölge 1 (PAR1) üzerinde bulunur ve CRLF2, CSF2RA ve IL3RA sitokin reseptör genlerini kapsar; burada yaygın bir varyant olan rs28532112, daha düşük eozinofil sayılarıyla ilişkilendirilmiştir.[2] Ayrıca, HBS1L-MYB lokusu, rs9373124 gibi varyantlar aracılığıyla pleiotropik etkiler sergiler; eozinofil sayısını diğer beyaz kan hücresi alt tipleri ve daha geniş hematolojik özelliklerle birlikte etkiler.[1]
Hematopoetik Yollar ve Hücresel Sinyalleşme
Eozinofil gelişimi ve fonksiyonu, hematopoetik yollar ve spesifik hücresel sinyalleşme kaskatları ile yakından ilişkilidir. CRLF2, CSF2RA (GM-CSF'ye bağlanan) ve IL3RA (IL-3'e bağlanan) sitokin reseptörleri, hematopoezin düzenlenmesinde ve tip 2 inflamatuar yanıtların orkestrasyonunda rol oynayan, eozinofil üretimi ve fonksiyonunu doğrudan etkileyen kritik biyomoleküllerdir.[2] GATA2 gibi transkripsiyon faktörleri, eozinofillerin farklılaşmasını ve olgunlaşmasını yöneten düzenleyici ağların merkezindedir ve bağışıklık hücresi gelişimindeki temel rollerinin altını çizer.[1] Ek olarak, başka bir transkripsiyon faktörü olan JAK1, immün sinyalleşmede önemli bir rol oynar ve eozinofilik astım gibi durumlarda potansiyel bir terapötik hedef olarak tanınır; bu da eozinofil kaynaklı inflamasyonu modüle etmedeki önemini vurgular.[7] Mitokondriyal solunum zincirindeki NDUFA4 gibi bileşenler aracılığıyla kısmen aracılık edilen hücresel stres yanıtı da eozinofil biyolojisini etkileyen daha geniş düzenleyici ortama katkıda bulunur.[7]
Hastalık Patojenezinde ve Sistemik Etkileşimlerde Eozinofiller
Lökositlerin anormal eozinofil yüzdesi, alerjideki klasik rollerinin ötesine geçerek çeşitli hastalıkların patojenezinde rol oynamaktadır. Eozinofiller, astımda nedensel bir role sahip anahtar efektör hücreler olarak kabul edilmektedir.[5] Alerjik hastalıkların ötesinde, eozinofilik indeksler romatoid artrit ile güçlü pozitif bir ilişki göstermektedir; burada açıklanamayan eozinofilinin hastalık şiddetiyle bağlantılı olduğu bulunmuştur.[5] Eozinofiller ayrıca, çölyak hastalığı ve tip 1 diyabet ile zayıf pozitif ilişkiler göstererek diğer otoimmün durumları etkileyen yollarda da rol oynamaktadır.[5] Sistemik düzeyde, eozinofil sayıları, vücut kitle indeksi (BMI) gibi diğer fizyolojik parametrelerle korelasyon gösterebilir; ancak bu ilişki karmaşıktır, genellikle pozitif bir ilişki gözlemlenirken, çok yüksek eozinofil sayısına sahip bireylerde negatif bir korelasyon bulunmaktadır.[3] Bu geniş bağlantılar, eozinofil regülasyonunun sistemik etkisini ve çeşitli patofizyolojik süreçlerdeki katılımlarını vurgulamaktadır.
Sitokin Reseptör Sinyalizasyonu ve Hematopoez
Lökositlerin eozinofil yüzdesinin düzenlenmesi, hücre farklılaşması, çoğalması ve aktivasyonunu yöneten sitokin reseptör sinyal yolları ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. CRLF2 (Timik Stromal Lenfopoietin reseptörü, TSLP), CSF2RA (Granülosit-Makrofaj Koloni Uyarıcı Faktör reseptörü, GM-CSF) ve IL3RA (Interlökin-3 reseptörü, IL-3) gibi reseptörler bu süreçte merkezi bir role sahiptir. CRLF2'nin TSLP tarafından, sıklıkla IL7RA ile birlikte, aktivasyonu, transkripsiyon faktörleri STAT3 ve STAT5'i içeren hücre içi sinyal kaskatlarını başlatır. Bu STAT proteinleri daha sonra gen ekspresyonunu düzenleyerek, alerjik yanıtlar ve eozinofil çoğalması için kritik olan IL-4, IL-5 ve IL-13 gibi tip 2 inflamatuar sitokinlerin üretimini sağlamak üzere dendritik hücrelerin polarizasyonunu teşvik eder; ayrıca Th2 hücrelerini, grup 2 doğuştan lenfoid hücreleri, eozinofilleri ve bazofilleri doğrudan genişletir ve aktive eder.[2] CSF2RA, eozinofiller de dahil olmak üzere granülosit ve makrofajların üretimi, farklılaşması ve fonksiyonel olgunlaşması için temel bir sitokin olan GM-CSF'nin etkilerine aracılık eder. Benzer şekilde, IL3RA, hematopoietik kök hücrelerin çeşitli miyeloid soylara çoğalması ve farklılaşması için de hayati önem taşıyan IL-3 sinyalizasyonunu kolaylaştırır; bu da eozinofil homeostazisine ve immün yanıtlara katkıda bulunur. X ve Y kromozomlarının psödo-otozomal bölgesinde (PAR1) bu genlerin yakınında bulunan rs28532112 gibi genetik varyasyonlar, onların ekspresyonunu etkileyebilir; tiroid dokusunda IL3RA ve tam kanda CSF2RA için bir eQTL görevi görerek eozinofil sayımlarını ve genel tip 2 inflamatuar yanıtları modüle edebilir.[2]
Transkripsiyonel Düzenleme ve Hücre Soyu Belirleme
Eozinofil farklılaşması ve çoğalması için anahtar, gen ekspresyon programlarını düzenleyen spesifik transkripsiyon faktörleridir. Bir çinko parmak transkripsiyon faktörü olan GATA2, erken hematopoezde temel bir rol oynar ve hem bazofil hem de eozinofil gelişiminin düzenlenmesi için özellikle elzemdir. GATA2 loküsündeki yaygın bir varyant olan rs4328821, hem eozinofil hem de bazofil sayılarının artmasıyla ilişkilendirilmiştir; bu da, kaderlerini yöneten transkripsiyonel mekanizmayı doğrudan etkileyerek, bu ilişkili immün hücre soyları üzerindeki pleiotropik etkisini vurgulamaktadır.[1] İmmün yanıtta merkezi bir transkripsiyon faktörü olarak işlev gören bir Janus kinaz olan JAK1 gibi faktörler tarafından daha fazla düzenleyici kontrol sağlanır. JAK1, eozinofil aktivitesini ve sağkalımını destekleyenler de dahil olmak üzere çeşitli sitokinler tarafından başlatılan sinyal yollarında rol oynar ve bu da onu eozinofilik astım gibi durumlarda potansiyel bir terapötik hedef haline getirir. Ek olarak, Ets transkripsiyon faktörleri ailesinin bir üyesi olan ERG, kesin hematopoez için çok önemlidir ve bazofil düzenlemesindeki spesifik rolü belirtilmiş olsa da, miyeloid hücre gelişimindeki daha geniş etkisi, potansiyel olarak eozinofilleri de içerecek şekilde, karmaşık bir transkripsiyonel kontrol ağına işaret etmektedir.[7]
Eozinofil Efektör Fonksiyonları ve Hücresel Metabolizma
Eozinofiller, güçlü pro-enflamatuar medyatörlerin ve sitotoksik proteinlerin sentezi ve salınımı yoluyla efektör fonksiyonlarını yerine getirir. Bunlar arasında, RNASE2 (Eozinofil Kaynaklı Nörotoksin'i kodlayan, EDN) ve RNASE3 (Eozinofil Katyonik Protein'i kodlayan, ECP) kritik bileşenlerdir ve seviyeleri sıkı bir şekilde düzenlenir. Bu proteinlerin biyosentezi, göç ve degranülasyon gibi hücresel süreçler için enerji talepleriyle birlikte, verimli metabolik yollara dayanır. Mitokondriyal solunum zinciri aracılığıyla enerji üretimi de dahil olmak üzere hücresel metabolizma, eozinofil aktivitesi için hayati öneme sahiptir; NDUFA4 gibi genler, strese karşı hücresel yanıtlarda ve enerji üretiminde rol oynayan bir bileşeni kodlar.[7] İçsel hücresel fonksiyonların ötesinde, eozinofiller çevreleriyle dinamik etkileşimlere girer; bu etkileşimler, enflamatuar bölgelere lökosit alımını kolaylaştıran ARHGAP25 gibi proteinler ve immün yanıtta ve alerjik enflamasyon sırasında hücre dışı yeniden şekillenmede rol oynayan bir katepsin olan CTSL gibi proteinler aracılığıyla gerçekleşir. Bu mekanizmalar, eozinofillerin immün zorluklara etkili bir şekilde yanıt vermesini ve doku patolojisine katkıda bulunmasını kolektif olarak sağlar; bu durum, biyosentez, katabolizma ve metabolik düzenlemenin ince ayarlı bir dengesini yansıtır.[7]
Genetik Modülatörler ve Hastalık Patojenezi
Lökositlerin eozinofil yüzdesi, genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir ve belirli lokuslar immün sistemle ilişkili hastalıklarla anlamlı ilişkiler gösterir. Genetik kanıtlar, eozinofillerin ana efektör hücreler olarak işlev gördüğü astım patogenezinde eozinofilik yolların nedensel bir rolünü güçlü bir şekilde desteklemektedir. Ayrıca, eozinofilik indeksler ile romatoid artrit arasında pozitif bir ilişki mevcuttur; eozinofilinin sıklıkla hastalık şiddetiyle korelasyon gösterdiği ve çölyak hastalığı ile tip 1 diyabetle daha zayıf ilişkiler gözlenmektedir, bu durum eozinofillerin otoimmün süreçlerdeki geniş katılımını vurgulamaktadır.[5] S1PR3, NPHP3, HBB, NRIP1, MDC1 (örn., rs4713354) ve HBS1L-MYB (örn., rs9373124) gibi lokuslardaki genetik varyantlar, eozinofil sayımları dahil olmak üzere beyaz kan hücresi özelliklerinin modülatörleri olarak, bazen vücut kitle indeksi (BMI) gibi diğer faktörlerden bağımsız olarak tanımlanmıştır. Bu genetik varyasyonlardan kaynaklanan yolak disregülasyonu, eozinofil biyolojisinde değişikliklere yol açarak hastalık yatkınlığına veya ilerlemesine katkıda bulunabilir. Örneğin, WBC sayımlarıyla ilişkili NRIP1 geni, kronik lenfositik lösemide sağkalımı öngörebilen ekspresyon imzalarına da sahiptir; bu durum, eozinofil regülasyonuna dair genetik bilgilerin, eozinofilik astımdaki JAK1 gibi, daha geniş hastalıkla ilişkili mekanizmaları ve potansiyel terapötik hedefleri nasıl ortaya çıkarabileceğini göstermektedir.[2]
İnflamatuar ve Otoimmün Hastalıklarda Eozinofil Düzeyleri
Lökositlerin eozinofil yüzdesi, çeşitli inflamatuar ve otoimmün durumların değerlendirilmesi ve yönetiminde kritik bir biyobelirteç görevi görür. Eozinofil düzeyleri, bu hücrelerin hastalık patogenezinde anahtar efektör hücreler olarak kabul edildiği astım ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Genetik kanıtlar, eozinofilik yolların astımdaki nedensel rolünü daha da desteklemekte, IL5, IL33, IL1R1 ve TSLP gibi bilinen astım lokuslarıyla korelasyon göstermektedir.[5] Benzer şekilde, eozinofilik indeksler ve romatoid artrit arasında güçlü bir pozitif ilişki bulunmaktadır; burada açıklanamayan eozinofili, hastalık şiddeti ve aktivitesi ile ilişkilendirilmiş olup, eozinofil aktivasyonunun romatoid süreçlerde patojenik bir rol oynadığını düşündürmektedir.[5] Bu iyi bilinen ilişkilerin ötesinde, eozinofilik indeksler çölyak hastalığı ve tip 1 diyabet ile de daha zayıf ancak pozitif bir korelasyon göstermekte, eozinofillerin çeşitli otoimmün durumların gelişimini etkileyen yollardaki daha geniş katılımını vurgulamaktadır.[5] Bu ilişkiler, risk altındaki bireyleri belirlemede, hastalık aktivitesini değerlendirmede ve bu karmaşık inflamatuar ve otoimmün bağlamlarda tedavi stratejilerine potansiyel olarak rehberlik etmede eozinofil yüzdesini izlemenin tanısal ve prognostik faydasını vurgulamaktadır.
Eozinofil Düzenlenmesine ve Hastalık Riskine Genetik Katkılar
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), eozinofil sayılarını ve yüzdelerini önemli ölçüde etkileyen birkaç genetik lokusu aydınlatmış, temel düzenleyici mekanizmalar ve risk sınıflandırması potansiyeli hakkında bilgiler sunmuştur. Örneğin, 6p21 kromozomundaki MDC1 içindeki rs4713354 varyantı, vücut kitle indeksi (BMI) ve immünoglobulin E düzeylerinden bağımsız olarak yüksek eozinofil sayıları ile ilişkilidir.[3] Başka önemli bir lokus, X kromozomundaki pseudo-otozomal bölge 1 (PAR1) içinde yer almaktadır; burada rs28532112 varyantı, CRLF2, CSF2RA ve IL3RA gibi genlerin yakınında yer alan ve hepsi hematopoez ve eozinofil üretimi ve işlevi dahil olmak üzere tip 2 inflamatuar yanıtlar için kritik olan daha düşük eozinofil sayıları ve yüzdeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[2] GATA2 lokusu, özellikle rs4328821 aracılığıyla, hem bazofil hem de eozinofil sayıları ile önemli ilişkilendirmeler göstermekte olup, A allelinin her ikisini de artırması, GATA2'nin bu hücre tiplerinin düzenlenmesindeki fonksiyonel rolünü pekiştirmektedir.[1] Ayrıca, HBS1L-MYB lokusu, rs9373124 aracılığıyla pleiotropik etkiler sergilemekte, sadece eozinofil sayılarını değil, aynı zamanda diğer beyaz kan hücresi alt tiplerini ve çeşitli hematolojik özellikleri de etkilemektedir.[1] Bu genetik belirleyicilerin tanımlanması, değişmiş eozinofil düzeylerine ve ilişkili durumlara yatkın bireyleri belirleyerek risk sınıflandırmasına yardımcı olabilir, böylece bireyin genetik arka planına dayalı daha kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına zemin hazırlayabilir.
Metabolik ve Hematolojik Bağlamlarda Eozinofil Dinamikleri
Lökositlerin eozinofil yüzdesi, daha geniş metabolik ve hematolojik bağlamlarda da önemlidir. Epidemiyolojik çalışmalar, kan eozinofil sayıları ile vücut kitle indeksi (BMI) arasında genel olarak pozitif bir ilişki olduğunu göstermektedir.[3] Ancak bu ilişki nüanslıdır, zira özellikle yüksek eozinofil seviyelerine (≥200/μL) sahip popülasyonlarda BMI ile eozinofil sayıları arasında negatif bir korelasyon gözlemlenmiştir; bu durum, bu bireylerde yüksek eozinofil sayılarını BMI'ın ötesindeki faktörlerin, örneğin spesifik genetik arka planların, tetikleyebileceğini düşündürmektedir.[3] Bu karmaşık etkileşim, metabolik sağlık bağlamında eozinofil seviyeleri yorumlanırken kapsamlı bir değerlendirmeye duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Dahası, eozinofil yüzdesi genellikle diğer hematolojik parametrelerle iç içedir ve daha geniş hematopoietik süreçleri yansıtmaktadır. Eozinofil sayılarını etkileyen birçok genetik lokus, aynı zamanda diğer beyaz kan hücresi alt tipleri ve kırmızı kan hücresi özellikleri ile pleiotropik ilişkilendirmeler sergilemektedir.[1] Örneğin, HBS1L-MYB lokusu, eozinofil seviyelerinin yanı sıra toplam beyaz kan hücresi sayısını, kırmızı kan hücresi sayısını, hemoglobini ve hematokriti etkilemektedir.[1] Bu birbirine bağlı ilişkiler, eozinofil yüzdesinin sadece izole bir belirteç olarak değil, aynı zamanda çeşitli sistemik durumları değerlendirmek ve daha geniş fizyolojik riski anlamak için kapsamlı bir kan panelinin ayrılmaz bir bileşeni olarak faydasının altını çizmektedir.
Lökositlerin Eozinofil Yüzdesi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmaları temel alarak lökositlerin eozinofil yüzdesinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden arkadaşlarımdan çok daha fazla alerji çekiyorum?
Genleriniz büyük bir rol oynayabilir! Bazı genetik varyasyonlar, örneğin GATA2 lokusundaki spesifik değişiklikler gibi, alerjik reaksiyonlarda anahtar hücreler olan yüksek eozinofil sayılarıyla ilişkilidir. Bu durum, farklı genetik yatkınlıklara sahip olabilecek diğer kişilere kıyasla daha güçlü alerjik tepkiler geliştirmeye sizi daha yatkın hale getirebilir. Bu durum, benzersiz genetik yapınızın bağışıklık sisteminizi nasıl etkilediği ile ilgilidir.
2. Çocuklarım diğerlerinden daha fazla paraziter enfeksiyon kapıyor gibi görünüyor. Bu genetik mi?
Mümkün. Genetik altyapınız, eozinofiller bu savunma için çok önemli olduğundan, vücudunuzun parazitlerle ne kadar iyi mücadele ettiğini etkileyebilir. Çevresel maruziyet büyük bir faktör olsa da, eozinofil düzeylerini etkileyen genetik varyasyonlar, bazı bireyleri bu enfeksiyonlarla etkin bir şekilde mücadele etmeye daha fazla veya daha az hazırlıklı hale getirebilir.
3. Aile geçmişim kesinlikle benim de kötü astımım olacağı anlamına mı geliyor?
Kesinlikle "kesinlikle" değil, ancak aile geçmişiniz genetik bir yatkınlığı göstermektedir. Astım genellikle yüksek eozinofil düzeyleri ile ilişkilidir ve Major Histocompatibility Complex (MHC) gibi belirli genetik bölgelerin ve GATA2 yakınındaki varyantların bu sayımları etkilediğini biliyoruz. Ancak, çevresel faktörler de önemli bir rol oynamaktadır, bu nedenle genetik tek belirleyici değildir.
4. Günlük hayatımdaki stres alerji semptomlarımı kötüleştirebilir mi?
Evet, stres, alerjik tepkileriniz de dahil olmak üzere bağışıklık sisteminizi gerçekten de etkileyebilir. Akut stres, bazen eozinopeni olarak bilinen normalden daha düşük eozinofil yüzdelerine yol açabilir. Bu durum doğrudan alerjik semptomları kötüleştirmese de (ki bunlar genellikle yüksek eozinofillerle ilişkilidir), bağışıklık dengenizde, vücudunuzun tepki verme şeklini dolaylı olarak etkileyebilecek bir kaymaya işaret eder.
5. Kilomun bağışıklık sistemimi etkileyebileceğini duydum. Bu alerjiler için de geçerli mi?
Evet, bir bağlantı var. Araştırmalar, vücut kitle indeksi (BMI) ile eozinofil sayıları arasında bir korelasyon olduğunu göstermektedir. Bu, kilonuzun vücudunuzdaki bu alerjiyle ilişkili bağışıklık hücrelerinin sayısını etkileyebileceği anlamına gelir. Bu bağlantıyı anlamak, genel sağlığınızın ve yaşam tarzınızın bağışıklık tepkilerinizi nasıl etkilediğine dair daha bütünsel bir bakış açısı oluşturmaya yardımcı olur.
6. Bazı insanlar neden ne olursa olsun hiç alerjiye yakalanmıyor gibi görünüyor?
Bu, belirli genetik avantajlardan kaynaklanabilir. Bazı bireyler, X kromozomundaki CSF2RA yakınındaki rs28532112 gibi, daha düşük eozinofil sayımlarıyla ilişkili genetik varyantlar taşır. Eozinofiller alerjik reaksiyonların merkezinde yer aldığından, daha az eozinofile sahip olmak astım ve diğer alerjiler gibi durumlara karşı azalmış bir duyarlılığa yol açabilir.
7. Etnik kökenim alerji yatkınlığımı etkileyebilir mi?
Evet, etnik kökeniniz rol oynayabilir çünkü genetik mimariler popülasyonlar arasında farklılık gösterir. Eozinofil seviyelerini etkileyen varyantlar için allel frekansları ve bağlantı dengesizliği paternleri, farklı atasal gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Bu demektir ki, alerjilere karşı belirli genetik yatkınlıklar veya spesifik immün yanıtlar, bazı etnik kökenlerde diğerlerine göre daha yaygın olabilir.
8. Özel bir genetik test, alerjilerimin neden bu kadar şiddetli olduğunu söyleyebilir mi?
Bir genetik test, yatkınlığınız hakkında değerli bilgiler sunabilir. GATA2 lokusunda veya CSF2RA yakınındaki gibi, eozinofil düzeylerini etkilediği bilinen belirli genetik varyantları tanımlayarak, bir test bağışıklık sisteminizin neden güçlü tepki verdiğini açıklamaya yardımcı olabilir. Bu bilgi, alerjilerinizi yönetmede daha kişiselleştirilmiş yaklaşımlara yol gösterebilir.
9. Belirli ilaçları almak vücudumun alerjik yanıtını etkiler mi?
Evet, kesinlikle. Belirli ilaçların, özellikle kortikosteroidlerin, eozinofil yüzdenizi düşürdüğü bilinmektedir. Kortikosteroidler genellikle şiddetli alerjik reaksiyonları tedavi etmek için kullanılsa da, uzun süreli kullanım bu hücreleri baskılayabilir. Bu durum, ilaç gibi dış faktörlerin bağışıklık hücresi sayılarınızı ve genel alerjik yanıtınızı nasıl önemli ölçüde değiştirebileceğini göstermektedir.
10. Kardeşlerimde neden hafif alerjiler varken, benimkiler gerçekten şiddetli?
Aile içinde bile, bireysel genetik varyasyonlar farklı bağışıklık tepkilerine yol açabilir. Kardeşlerinizle birçok geni paylaşmanıza rağmen, eozinofil üretimini veya işlevini etkileyen, CRLF2 veya IL3RA gibi sitokin reseptör genlerindeki varyantlar gibi ince farklılıklar, aranızdaki alerji şiddeti farkını açıklayabilir. Çevresel faktörler de rol oynar.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalarına dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Okada, Y et al. "Identification of nine novel loci associated with white blood cell subtypes in a Japanese population." PLoS Genetics, vol. 7, no. 6, 2011, e1002067. PMID: 21738478.
[2] Mikhaylova, A. V. et al. "Whole-genome sequencing in diverse subjects identifies genetic correlates of leukocyte traits: The NHLBI TOPMed program." Am J Hum Genet, vol. 108, no. 10, 2021, pp. 1827-1845.
[3] Sunadome, H et al. "Correlation between eosinophil count, its genetic background and body mass index: The Nagahama Study." Allergology International, vol. 68, no. 4, 2019, pp. 496-502. PMID: 31272903.
[4] Jain, D. et al. "Genome-wide association of white blood cell counts in Hispanic/Latino Americans: the Hispanic Community Health Study/Study of Latinos." Hum Mol Genet, vol. 26, no. 5, 2017.
[5] Astle, W. J. et al. "The Allelic Landscape of Human Blood Cell Trait Variation and Links to Common Complex Disease." Cell, vol. 167, no. 5, 2016, pp. 1415-1429.e19.
[6] Hu, Y. et al. "Multi-ethnic genome-wide association analyses of white blood cell and platelet traits in the Population Architecture using Genomics and Epidemiology (PAGE) study." BMC Genomics, vol. 22, no. 1, 2021, p. 411.
[7] Vernet, R et al. "Identification of novel genes influencing eosinophil-specific protein levels in asthma families." Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 150, no. 2, 2022, pp. 367-376.e11. PMID: 35671886.