Enteropeptidaz

Giriş

Enteropeptidaz, enterokinaz olarak da bilinen, sindirim sisteminde hayati bir enzimdir ve başlıca diğer sindirim enzimlerinin bir dizi aktivasyonundan sorumludur. Bir serin proteaz olarak, ince bağırsakta proteinlerin parçalanmasında önemli bir rol oynar ve bu da onu besin emilimi için temel kılar.

Biyolojik Temel

İnce bağırsağın ilk kısmı olan duodenumu çevreleyen hücreler tarafından sentezlenen ve salgılanan enteropeptidaz, tripsinojenin tek bir peptit bağını spesifik olarak keserek onu aktif formu olan tripsine dönüştürür. Tripsin, bir kez aktive olduğunda, daha sonra kimotripsinojen, proelastaz ve prokarboksipeptidazlar gibi diğer zimojenleri (inaktif enzim öncüleri) aktive eder. Bu enzimatik kaskat, verimli protein sindirimini sağlar. Entopeptidazın tripsinojene özgüllüğü kritiktir; zira bu, güçlü proteazların pankreas içinde erken aktivasyonunu önler ve aksi takdirde oto-sindirime yol açabilecek bir durumu engeller.

Klinik Önemi

Enteropeptidazı kodlayan gende meydana gelen eksiklikler veya mutasyonlar, enteropeptidaz eksikliği olarak bilinen nadir fakat şiddetli bir duruma yol açabilir. Bu duruma sahip bireyler, proteinlerin malabsorpsiyonundan muzdariptir ve bu durum, şiddetli ishal, büyüme geriliği ve protein malnütrisyonu gibi semptomlara yol açar; bu semptomlar sıklıkla bebeklik döneminde ortaya çıkar. Erken tanı ve tedavi, genellikle pankreatik enzim replasman tedavisini içerir ve durumun yönetilmesi ile hasta sonuçlarının iyileştirilmesi için hayati öneme sahiptir. Bu tür eksikliklerin genetik temeline yönelik araştırmalar, tanısal doğruluğu ve potansiyel tedavi stratejilerini geliştirmeye devam etmektedir.

Sosyal Önem

Enteropeptidazın düzgün işleyişi, insan sindiriminin ve besin emiliminin karmaşık ve koordineli yapısını vurgular. Temel bir sindirim kaskadını aktive etmedeki rolü, genel sağlık, büyüme ve gelişim için taşıdığı temel önemin altını çizer. Enteropeptidazı ve onunla ilişkili durumları anlamak, gastrointestinal fizyoloji hakkındaki daha geniş bilgiye katkıda bulunarak, beslenme ve sindirim bozukluklarıyla ilgili klinik uygulamaları ve halk sağlığı girişimlerini bilgilendirir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

enteropeptidaz düzeylerine yönelik araştırmalar, bulguların sağlamlığını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek birkaç metodolojik ve istatistiksel kısıtlamayla karşı karşıyadır. Birçok çalışma, genetik varyasyonun tam kapsamını sunmayan GWAS dizileri kullanmıştır; bu durum, sorgulanan HapMap SNP’lerinin sınırlı bir alt kümesi veya belirli gen bölgelerindeki yetersiz temsil nedeniyle önemli genleri veya nedensel varyantları gözden kaçırma potansiyeline sahiptir.^[1] Dahası, genotiplenmemiş SNP’leri tahmin eden imputasyonun kalitesi, bazen eski HapMap yapıları veya katı filtreleme eşikleri tarafından kısıtlanmıştır; bu durum, özellikle daha nadir varyantlar veya daha az güvenilir imputasyona sahip olanlar için potansiyel olarak gözden kaçırılan ilişkilendirmelere yol açmıştır.^[2] Etki büyüklüklerinin istatistiksel yorumu da karmaşık olabilir; zira bazı çalışmalar, tekrarlanan gözlemlerden veya ikiz çiftlerinden elde edilen fenotipler için ölçeklendirme yapılmasını gerektirir, aksi takdirde bu durum genel popülasyonda açıklanan varyansın veya etki büyüklüğünün aşırı tahmin edilmesine yol açabilir.^[3] Analitik yaklaşımların kendileri de sınırlamalar getirir; örneğin, GEE tabanlıya karşı FBAT tabanlı analizler gibi çeşitli istatistiksel yöntemler arasındaki sonuç farklılıkları, bulguların seçilen modele duyarlılığını vurgulamaktadır.^[4] Birçok çalışma keşif niteliğindedir ve güçlü istatistiksel desteğe sahip ilişkilendirmeler bile geçerliliklerini doğrulamak için genellikle bağımsız kohortlarda harici replikasyon gerektirir; bu da başlangıç bulgularının hipotez oluşturucu olarak kabul edilmesi gerektiğini göstermektedir.^[5] Çoklu test yönetimi için yalnızca cinsiyetler arası birleşik analizler yapma uygulaması, enteropeptidaz düzeyleri üzerindeki cinsiyete özgü genetik etkileri gizleyebilir; bu da belirli ilişkilendirmelerin erkeklerde veya kadınlarda tespit edilemeyebileceği anlamına gelir.^[1] Ek olarak, Bonferroni gibi katı çoklu test düzeltmelerine duyulan ihtiyaç, yüksek bir yanlış negatif oranına yol açarak gerçek ancak daha küçük genetik etkileri potansiyel olarak maskeleyebilir.^[6]

Soy Özgül Bulgular ve Fenotipik Heterojenite

Enteropeptidaz’ın genetiğini anlamadaki önemli bir sınırlama, bulguların farklı popülasyonlar arasında genellenebilirliğinden kaynaklanmaktadır. Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli kohortlarda yürütülmekte olup, Hint Asyalı gruplar veya kurucu popülasyonlar gibi belirli popülasyonlarda bazı replikasyon çabaları bulunmaktadır.^[7] Bu demografik dengesizlik, bağlantı dengesizliği paternleri ve allel frekansları önemli ölçüde değişebileceğinden, bulguların diğer etnik gruplara ekstrapolasyon yeteneğini kısıtlamaktadır; bu durum, Avrupalı olmayan popülasyonlarda potansiyel olarak farklı ilişkili SNP’lere veya etki büyüklüklerine yol açabilir.^[8] Popülasyon stratifikasyonunu kontrol etmek için çabalar gösterilse de, bunun içsel varlığı soy özgül genetik mimarilerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirmektedir.^[9] Ayrıca, farklı çalışma kohortları arasındaki fenotip ölçümünde ve katılımcı demografisinde görülen heterojenite bir zorluk teşkil etmektedir. Karaciğer enzimleri gibi biyobelirteçlerin popülasyonlar arasındaki ortalama seviyelerindeki varyasyonlar, kohort özelliklerindeki ince farklılıklardan ve tahlil tekniklerindeki metodolojik tutarsızlıklardan kaynaklanabilir.^[2] Bu tür varyasyonlar, meta-analizleri ve çalışmalar arası sonuçların karşılaştırılabilirliğini karmaşıklaştırarak, enteropeptidaz için tutarlı genetik ilişkiler kurmayı zorlaştırmaktadır. Aynı gen bölgesinde farklı çalışmaların farklı ilişkili SNP’ler tanımladığı SNP düzeyinde replikasyon olmaması fenomeni, bilinmeyen bir nedensel varyantla değişen bağlantı dengesizliği paternlerini veya bir gen içinde birden fazla nedensel varyantın varlığını yansıtabilir; bu durum, ince haritalamaya ve kesin genetik mekanizmaları anlamaya karmaşıklık katmaktadır.^[8]

Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler

Önemli gelişmelere rağmen, enteropeptidase seviyelerini etkileyen genetik varyasyonun önemli bir kısmı açıklanamamış durumda kalmaktadır; bu durum, önemli bilgi boşluklarına ve eksik kalıtım olgusuna işaret etmektedir. Bazı çalışmalar, belirli özellikler için genetik varyasyonun önemli bir kısmını açıklayan varyantları başarıyla tanımlamış olsa da, keşfedilen SNP’ler tarafından büyük bir kısmı genellikle açıklanamamaktadır.^[3] Bu durum, çok küçük etkilere sahip çok sayıda yaygın varyantın, mevcut GWAS dizileri veya imputasyon yöntemleriyle yeterince yakalanamayan nadir varyantların ya da gen-gen etkileşimlerini içeren karmaşık genetik mimarilerin rol oynadığını düşündürmektedir. Bazı özellikler için, kalıtılabilirlik kanıtı olmasına rağmen bile, genom çapında anlamlı bulguların eksikliği, tüm genetik belirleyicileri tanımlamanın zorluğunu vurgulamaktadır.^[4] Ayrıca, çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin enteropeptidase seviyeleri üzerindeki etkisi, genetik çalışmalarda genellikle tam olarak aydınlatılamamakta veya kontrol edilememektedir. Popülasyonlar arasındaki demografik farklılıkların fenotip ölçümlerindeki varyasyonlara katkıda bulunduğu kabul edilse de, belirli çevresel karıştırıcı faktörler ve genetik yatkınlıklarla olan etkileşimleri karmaşık ve kapsamlı bir şekilde nicelendirmesi zor faktörlerdir.^[2]Mevcut araştırmalar, genetik ilişkilendirmeler hakkında temel bir anlayış sağlamaktadır; ancak bütüncül bir bakış açısı, yaşam tarzı, diyet, maruziyetler ve diğer genetik olmayan faktörlerin genetik riskin ifadesini nasıl değiştirdiğini veya tetiklediğini daha derinlemesine araştırmayı gerektirmektedir; bu daenteropeptidase varyasyonunun etiyolojisini tam olarak anlamak için gelecekteki araştırmalar için kritik bir alanı temsil etmektedir.

Varyantlar

TMPRSS15 genini etkileyen, rs12627551 , rs9981155 , rs77200626 ve rs9980111 gibi varyantlar, TMPRSS15’in enteropeptidazı (aynı zamanda enterokinaz olarak da bilinir) kodlaması nedeniyle özel bir ilgi alanıdır. Enteropeptidaz, duodenumda üretilen, tripsinojeni tripsine aktive ederek protein sindirimini başlatan ve bu sayede besin emiliminde temel bir rol oynayan önemli bir serin proteazdır.TMPRSS15’teki polimorfizmler, enzimin aktivitesini veya ekspresyon seviyelerini değiştirebilir, bu da protein yıkımının ve ardından besin asimilasyonunun verimliliğini potansiyel olarak etkileyebilir. Enteropeptidaz fonksiyonundaki bozukluklar, malabsorpsiyona ve sindirim sorunlarına yol açabilir, bu da bu gendeki genetik varyasyonların genel gastrointestinal sağlık için önemini vurgulamaktadır.CPN1 ve Carboxypeptidase B2 gibi karboksipeptidazlar veya SERPINE2gibi serin proteinaz inhibitörleri gibi proteazların ve düzenleyicilerinin daha geniş ailesi de sindirim ve fizyolojik süreçlerin hassas dengesini korumada önemlidir.^[2] ABO geni (rs550057 , rs78590974 ), FUT2 (rs681343 ) ve FUT6 - FUT3 bölgesi (rs708686 ) dahil olmak üzere diğer varyantlar, kan grubu tayini dahil olmak üzere hücre yüzeyi antijen sunumu ve bağırsak mikrobiyomunun şekillendirilmesi için kritik olan glikozilasyon yollarını etkiler. ABOgeni, farklı kan gruplarını tanımlayan ve belirli hastalıklara yatkınlık ile immün yanıtlar dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik özellikleri etkileyen spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ile ABO kan grubu sistemini belirler.^[7] Benzer şekilde, FUT2 ve FUT3protein ve lipidlerin fukozilasyonunda rol oynayarak salgılayıcı durumu ve bağırsak mikrobiyotasının bileşimini etkiler. Bu genetik farklılıklar, bağırsak ortamını değiştirebilir, potansiyel olarak bağırsak bariyerinin bütünlüğünü, immün sinyalleşmeyi ve enteropeptidaz gibi sindirim enzimlerinin lokal aktivitesini etkileyebilir. Bağırsak mikrobiyotasındaki veya inflamatuar yanıtlardaki, sıklıkla C-reaktif protein gibi biyobelirteçlerle yansıtılan değişiklikler, enteropeptidaz fonksiyonunu ve genel sindirim verimliliğini dolaylı olarak modüle edebilir.^[5]Ayrıca, lipid metabolizması ve daha geniş hücresel düzenleme ile ilişkili genlerdeki varyantlar, sindirim sağlığını ve enteropeptidaz aktivitesini dolaylı olarak etkileyebilir.rs438811 varyantı dahil olmak üzere APOE - APOC1kümesi, lipid taşınması ve metabolizmasında merkezi bir rol oynar. Bu bölgedeki polimorfizmlerin, dislipidemi ile ilişkili olduğu ve kandaki çeşitli lipoprotein seviyelerini etkilediği iyi bilinmektedir.^[10] Benzer şekilde, rs4704825 gibi TIMD4’teki varyantlar, lipid konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiş olup, metabolik süreçlerdeki rollerini vurgulamaktadır.^[10] Transkripsiyonel düzenlemede yer alan Mediatör kompleksinin bir alt birimini kodlayan MED22 (rs117119759 ) gibi genler ve bir transkripsiyon faktörü (NKX6-3) ile yapısal bir protein (ANK1) içeren NKX6-3 - ANK1 bölgesi (rs13262861 ), genel hücresel fonksiyona ve doku homeostazisine katkıda bulunur. Bu daha geniş metabolik ve düzenleyici etkiler, pankreatik ekzokrin fonksiyonunu, safra salgılanmasını veya bağırsak hücre sağlığını etkileyebilir; bunların hepsi, enteropeptidaz aktivitesi ve verimli besin sindirimi için gerekli olan optimal ortam için kritik öneme sahiptir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs681343	FUT2	susceptibility to childhood ear infection measurement sclerosing cholangitis anti-BK polyomavirus antibody measurement mitochondrial heteroplasmy measurement protein measurement
rs550057	ABO	low density lipoprotein cholesterol measurement sugar consumption measurement blood lead amount interferon gamma measurement, interleukin 4 measurement, granulocyte colony-stimulating factor level, vascular endothelial growth factor A amount, interleukin 10 measurement, platelet-derived growth factor complex BB dimer amount, stromal cell-derived factor 1 alpha measurement, interleukin-6 measurement, interleukin 12 measurement, interleukin 17 measurement, fibroblast growth factor 2 amount gut microbiome measurement
rs708686	FUT6 - FUT3	blood protein amount vitamin B12 measurement serum gamma-glutamyl transferase measurement gallstones milk amount
rs12627551	TMPRSS15	enteropeptidase measurement
rs117119759	MED22	level of acetylcholinesterase in blood angiotensin-converting enzyme measurement C-C motif chemokine 15 level level of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 20 in blood tgf-beta receptor type-2 measurement
rs78590974	ABO - Y_RNA	angiotensin-converting enzyme measurement basigin measurement level of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 20 in blood tgf-beta receptor type-2 measurement vascular endothelial growth factor receptor 3 amount
rs9981155 rs77200626 rs9980111	TMPRSS15	enteropeptidase measurement
rs4704825	TIMD4	enteropeptidase measurement cardiovascular disease complex trait
rs13262861	NKX6-3 - ANK1	enteropeptidase measurement diabetes mellitus type 2 diabetes mellitus
rs438811	APOE - APOC1	triglyceride measurement health study participation protein measurement blood protein amount triglyceride measurement, depressive symptom measurement

Enzim Aktivitesi ve Moleküler Fonksiyon

Enzimler, hücresel fonksiyon ve metabolik homeostazın sürdürülmesi için gerekli olan çok çeşitli biyokimyasal reaksiyonları katalize eden kritik biyomoleküllerdir. Örneğin, CPN1 (arjinin karboksipeptidaz-1), vücuttaki güçlü vazoaktif ve inflamatuar peptitleri düzenlemede çok önemli bir rol oynayan, karaciğerde eksprese edilen bir plazma metaloproteazıdır.^[11] Bunu, bu peptitlerden C-terminal arjinin veya lizin kalıntılarını keserek başarır ve böylece potansiyel olarak zararlı etkilerine karşı koruma sağlar.^[11] Benzer şekilde, HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz), kolesterol biyosentezi için temel olan mevalonat yolunda anahtar bir enzimdir.^[12] Başka bir örnek ise, karaciğerde bulunan ve fosfolipaz aktivitesine sahip olan, lipid metabolizmasına katkıda bulunan bir transmembran protein olan PNPLA3’tür.^[13] Bu çeşitli enzimatik fonksiyonlar, metabolik süreçlerde ve hücresel sinyal yollarında merkezi rollerinin altını çizmektedir.

Genetik Düzenleme ve Ekspresyon Kalıpları

Genetik mekanizmalar, enzim aktivitesini ve ekspresyonunu derinden etkileyerek fizyolojik rollerini belirler. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi gen dizisindeki varyasyonlar, protein yapısını ve işlevini değiştirebilir.^[14] Örneğin, SAMM50’de Asp110Glu sübstitüsyonuna neden olan spesifik bir SNP, mitokondriyal disfonksiyona ve bozulmuş hücre büyümesine yol açabilir.^[2] Ayrıca, alternatif ekleme dahil olmak üzere gen ekspresyon kalıpları, enzim üretimi ve izoform çeşitliliği üzerinde kritik bir düzenleyici kontrol sağlar.^[15] HMGCR ve APOB gibi genlerin alternatif eklenmesi, farklı aktivitelere sahip protein formları üretebilir ve lipid metabolizması gibi süreçleri etkileyebilir.^[16] Bu genlerin ekspresyonu dokuya özgü de olabilir; CPN1 ve PNPLA3 gibi birçok kritik enzim karaciğerde yüksek oranda eksprese edilerek plazma enzim seviyelerini etkiler.^[2]

Hücresel Bölmelenme ve Düzenleyici Ağlar

Enzimler, genellikle belirli bölmelere lokalize olmuş, çeşitli düzenleyici ağlarla etkileşime girdikleri karmaşık hücresel ortamlarda işlev görür. Örneğin, ERLIN1, endoplazmik retikulum içinde hücresel süreçleri düzenlemek için hayati öneme sahip olan lipid-raft benzeri alanları tanımlamaya yardımcı olan bir proteini kodlar.^[17] Mitokondrilerde, SAMM50, metabolit değişim anyon seçici kanal öncüleri de dahil olmak üzere, mitokondriyal beta-varil proteinlerinin içeri alımı ve montajı için hayati önem taşıyan SAM translokaz kompleksinin temel bir alt birimidir.^[18] Yapısal rollerin ötesinde, enzim aktivitesi metabolik ve sinyal yolları aracılığıyla dinamik olarak düzenlenebilir; örneğin, PNPLA3’ün insan yağ dokusunda insülin ve glikoz tarafından düzenlendiği ve işlevini daha geniş metabolik kontrolle ilişkilendirdiği bilinmektedir.^[19] Bu düzenleyici etkileşimler, fizyolojik taleplere yanıt olarak uygun enzim işlevini sağlar.

Fizyolojik Rolleri ve Patofizyolojik Etkileri

Enzimlerin düzgün çalışması, homeostazın sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir ve düzensizlikleri çeşitli patofizyolojik süreçlere ve sistemik sonuçlara yol açabilir. Örneğin, CPN1’deki kusurlar, vücudun güçlü vazoaktif ve inflamatuar peptitlere karşı koruyucu mekanizmalarını tehlikeye atabilir ve potansiyel olarak inflamatuar durumlara katkıda bulunabilir.^[2] Karaciğerde eksprese edilen enzimler, PNPLA3ile ilişkili olanlar gibi, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gibi durumlarda önemli ölçüde yukarı regüle edilir.^[2] HMGCR’deki genetik varyasyonlar, kardiyovasküler sağlıkta anahtar bir faktör olan LDL-kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir.^[16] Ek olarak, SLC2A9geni, serum ürik asit konsantrasyonlarını etkileyen bir ürat taşıyıcısını kodlar ve varyantları gut gibi durumlarla bağlantılıdır.^[20] Bu örnekler, moleküler düzeydeki enzim fonksiyonunun organ sistemleri ve genel sağlık üzerinde nasıl önemli etkilere dönüştüğünü göstermektedir.

References

[1] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 55.

[2] Yuan, X. et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-30.

[3] Benyamin, B. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.

[4] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 56.

[5] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 54.

[6] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.

[7] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.

[8] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394-402.

[9] Pare, G. et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.

[10] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008. PMID: 19060906.

[11] Skidgel, R.A., et al. “Amino acid sequence of the N-terminus and selected tryptic peptides of the active subunit of human plasma carboxypeptidase N: Comparison with other carboxypeptidases.”Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 154, 1988, pp. 1323–1329.

[12] Istvan, E.S., et al. “Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis.” Embo J, vol. 19, 2000, pp. 819–830.

[13] Wilson, P.A., et al. “Characterization of the human patatin-like phospholipase family.” J. Lipid Res., vol. 47, 2006, pp. 1940–1949.

[14] McArdle, P.F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, 2008. PMID: 18759275.

[15] Matlin, A.J., et al. “Understanding alternative splicing: towards a cellular code.” Nat Rev Mol Cell Biol, vol. 6, 2005, pp. 386–398.

[16] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008. PMID: 18802019.

[17] Browman, D.T., et al. “Erlin-1 and erlin-2 are novel members of the prohibitin family of proteins that define lipid-raft-like domains of the ER.” J. Cell Sci., vol. 119, 2006, pp. 3149–3160.

[18] Kutik, S., et al. “Dissecting membrane insertion of mitochondrial beta-barrel proteins.” Cell, vol. 132, 2008, pp. 1011–1024.

[19] Moldes, M., et al. “Adiponutrin gene is regulated by insulin and glucose in human adipose tissue.”Eur. J. Endocrinol., vol. 155, 2006.

[20] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, 2007. PMID: 18327257.