Endrin
Endrin, tarihsel olarak geniş spektrumlu bir insektisit ve rodentisit olarak kullanılmış bir organoklor bileşiğidir. 1950’lerde geliştirilen bu bileşik, çevredeki kalıcılığıyla bilinen siklodien pestisit ailesine aittir. Yüksek toksisitesi ve çevresel stabilitesi nedeniyle endrin, kalıcı bir organik kirletici (POP) olarak sınıflandırılmış ve günümüzde büyük ölçüde küresel olarak yasaklanmıştır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Endrin, başlıca toksik etkilerini bir nörotoksin gibi davranarak gösterir. Nöronal aktiviteyi inhibe etmekten sorumlu olan GABA-A reseptör kompleksinin pikrotoksinin bağlanma bölgesine bağlanarak merkezi sinir sistemi ile etkileşir. Bu bağlanma, klorür iyonlarının nöronlara akışını engelleyerek hipereksitabiliteye, titremelere, konvülsiyonlara ve nöbetlere yol açar. Endrin, aynı zamanda lipofilikliği ile de bilinir, yani yağlarda kolayca çözünür, bu da organizmaların yağ dokularında biyobirikim yapmasına ve besin zincirinde biyobüyüme göstermesine olanak tanır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Endrin maruziyeti ciddi sağlık sonuçlarına yol açabilir. Akut zehirlenme genellikle baş ağrısı, baş dönmesi, mide bulantısı, kusma, konfüzyon ve kas seğirmeleri gibi hızlı başlangıçlı nörolojik semptomlarla kendini gösterir ve konvülsiyonlara, nöbetlere ve potansiyel olarak ölüme kadar ilerleyebilir. Düşük seviyelerde bile kronik maruziyet, nörolojik hasar, üreme sorunları ve gelişimsel problemler de dahil olmak üzere bir dizi olumsuz etkiyle ilişkilendirilmiştir. Aynı zamanda muhtemel bir insan kanserojeni olarak sınıflandırılmaktadır. Endrin zehirlenmesinin tıbbi yönetimi; destekleyici bakıma, nöbetlerin kontrol altına alınmasına ve daha fazla emilimin önlenmesine odaklanır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”- yüzyılın ortalarında endrinin tarımda yaygın kullanımı önemli çevresel kirliliğe yol açtı. Toprakta, suda ve atmosferdeki kalıcılığı, biyoakümüle olma yeteneğiyle birleşince, ekosistemler ve insan sağlığı üzerindeki uzun vadeli etkisi hakkında küresel endişelere yol açtı. Uluslararası toplum endrinin tehlikelerini fark etti ve bu durum, dünya çapında bu tür kimyasalların üretimini ve kullanımını ortadan kaldırmayı veya kısıtlamayı hedefleyen Kalıcı Organik Kirleticiler Stockholm Sözleşmesi’ne dahil edilmesine yol açtı. Yasaklanmasına rağmen, endrin çevresel bir miras kirletici olmaya devam etmekte olup, çevrede ve gıda tedarikindeki sürekli varlığını azaltmak için devam eden izleme ve iyileştirme çabaları gerektirmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Birçok metodolojik ve istatistiksel faktör, bu genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının bulgularının yorumlanabilirliğini ve sağlamlığını sınırlamaktadır. Birçok çalışma, orta büyüklükte kohortlar kullanmıştır; bu da istatistiksel gücü doğal olarak sınırlar ve gerçek ilişkilerin gözden kaçırılabileceği yanlış negatif bulgulara karşı duyarlılığı artırır.[1] Cinsiyet havuzlu analizler uygulaması, çoklu test yükünü hafifletmekle birlikte, erkeklere veya kadınlara özgü genetik ilişkilendirmelerin tespit edilemeyebileceği ve fenotipler üzerindeki önemli cinsiyete özgü genetik etkilerin gözden kaçırılmasına neden olabileceği anlamına gelir.[2] Ayrıca, mevcut SNP’lerin bir alt kümesine bağımlılık ve Affymetrix 100K GeneChip gibi belirli genotipleme çiplerinin kullanılması, tüm genetik varyasyonların kapsamlı bir şekilde kapsanmadığı anlamına gelir. Bu eksik kapsama, bir fenotipi etkileyen genlerin veya lokusların gözden kaçırılmasına yol açabilir ve aday genlerin kapsamlı bir şekilde incelenmesi için yeterli veri sağlayamayabilir.[2] Eksik genotipleri impute etme süreci, genomik kapsamı genişletmekle birlikte, bazı durumlarda allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen tahmini hata oranları ile bir hata potansiyeli sunar.[3] Bu imputasyon hatası, genotip-fenotip ilişkilendirmelerinin hassasiyetini etkileyebilir. Dahası, başlangıçtaki bulguları tekrarlama zorluğu, bazı meta-analizlerin bildirilen ilişkilendirmelerin yalnızca yaklaşık üçte biri için tekrarlamayı göstermesiyle tekrarlayan bir sorundur.[1] Çalışmalar arasında bu tekrarlama eksikliği, takip kohortlarındaki yetersiz istatistiksel güçten veya çalışma popülasyonlarındaki farklılıklardan kaynaklanabilir; yanlış pozitif bulgu potansiyelini ve titiz bir doğrulamaya olan ihtiyacı vurgulamaktadır.[1]
Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu”Çeşitli çalışmalarda önemli bir sınırlama, bulguların sınırlı genellenebilirliğidir; bu durumun temel nedeni çalışma kohortlarının demografik özellikleridir. Birçok kohort, büyük ölçüde beyaz Avrupalı kökenli, genellikle orta yaşlı ila yaşlı bireylerden oluşuyordu.[1] Bu demografik homojenlik, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin daha genç popülasyonlara veya diğer etnik veya ırksal kökenlere sahip bireylere genel olarak uygulanamayabileceği anlamına gelir ve farklı insan popülasyonlarındaki genetik etkileri anlamada kritik bir boşluğu vurgulamaktadır.[1] DNA toplama zamanlaması, bazen daha sonraki muayenelerde gerçekleşmesi nedeniyle, yalnızca o sonraki zaman noktalarına kadar hayatta kalan bireylerin dahil edilmesiyle potansiyel bir sağkalım yanlılığı da ortaya çıkarır; bu durum genetik ilişkilendirmeleri çarpıtabilir.[1] Fenotip karakterizasyonu ve ölçümündeki zorluklar, sonuçların güvenilirliğini de etkilemektedir. Örneğin, ekokardiyografik özelliklerin, bazen on yıllara yayılan ve farklı ekipmanlar içeren uzun süreler boyunca ortalamasının alınması, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir veya yaşa bağlı gen etkilerini maskeleyebilir; çünkü özellikler üzerindeki genetik ve çevresel etkiler yaşla birlikte değişebilir.[4] Benzer şekilde, kan örneklerinin toplandığı günün saatindeki farklılıklar veya katılımcıların menopoz durumu, serum belirteçlerini etkilediği bilinmektedir ve tutarlı bir şekilde kontrol edilmezse genetik ilişkilendirmeleri potansiyel olarak karıştırabilir.[5]Ayrıca, böbrek fonksiyonu için sistatin C veya tiroid fonksiyonu için TSH gibi belirli biyobelirteçlerin, serbest tiroksin gibi kapsamlı ölçümler veya hastalığın tam bir değerlendirmesi olmaksızın kullanılması, temel fizyolojik süreçleri tam olarak yakalayamayabilir ve genetik içgörülerin kapsamını sınırlayabilir.[6]
Karıştırıcı Faktörler ve Açıklanamayan Varyasyon
Section titled “Karıştırıcı Faktörler ve Açıklanamayan Varyasyon”Çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık etkileşimi, fenotipik varyasyonu genetik lokuslara kesin olarak atfetmede karmaşık bir zorluk teşkil etmektedir. Çalışma kohortları arasındaki çevresel maruziyetlerdeki veya yaşam tarzı faktörlerindeki farklılıklar, genotip-fenotip ilişkilendirmelerini değiştirebilir, bu da replikasyonu zorlaştırır ve genetik etkilerin her zaman izole değil, aksine bağlama bağımlı olduğunu gösterir.[1] Örneğin, katılımcılar arasındaki lipid düşürücü tedavilerdeki varyasyonlar veya kan alma zamanı, fenotipik değerleri önemli ölçüde etkileyebilir ve dikkatli ayarlama gerektiren karıştırıcı faktörler olarak işlev görebilir.[5] Geniş bir yaş aralığında benzer genetik ve çevresel faktörlerin özellikleri etkilediği varsayımı geçerli olmayabilir, bu da gözlemler farklı yaş grupları arasında ortalaması alındığında yaşa bağlı gen etkilerini potansiyel olarak maskeleyebilir.[4] Çok sayıda genetik ilişkilendirme tanımlanmasına rağmen, bu çalışmalar genellikle karmaşık özellikler için gözlemlenen kalıtsallığın sadece küçük bir kısmını açıklayabilmekte ve önemli bilgi boşluklarının kaldığına işaret etmektedir. Mevcut GWAS yaklaşımları, empütasyonla bile, genotipleme dizilerinde bulunmayan nadir varyantlar veya yapısal değişiklikler dahil olmak üzere genetik varyasyonun tüm spektrumunu tam olarak yakalayamayabilir ve bu da açıklanamayan kalıtsallığa katkıda bulunabilir.[2] Çok değişkenli modellere odaklanma, bireysel SNP’ler ve fenotipler arasındaki önemli iki değişkenli ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına da yol açabilir.[6] Sonuç olarak, bu çalışmalar temel genetik katkıda bulunanları ortaya koysa da, karmaşık özelliklerin altında yatan genetik mimarinin önemli bir kısmı henüz aydınlatılmayı beklemektedir; bu da çeşitli genetik varyantlar, gen-gen etkileşimleri ve kapsamlı çevresel faktörler üzerine daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”İnsan genomundaki genetik varyasyonlar, çevresel faktörlere duyarlılıkta ve çeşitli sağlık sonuçlarında bireysel farklılıklara katkıda bulunur. _PDE4D_ genindeki *rs10491442 *, _USH2A_’daki *rs114726772 * ve _FGF12_’deki *rs72607877 *gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), kritik biyolojik yolları etkileyebilecek varyasyonlara örnektir._PDE4D_(Fosfodiesteraz 4D), nöronal sinyalizasyon, inflamasyon ve düz kas gevşemesi dahil olmak üzere çok sayıda hücresel süreçte yer alan ikincil bir haberci olan hücre içi siklik AMP (cAMP) seviyelerinin düzenlenmesinde hayati bir rol oynar._PDE4D_’deki varyantlar, cAMP yıkımının verimliliğini değiştirerek beyin fonksiyonunu ve kardiyovasküler sağlığı potansiyel olarak etkileyebilir._USH2A_ (Usherin), öncelikli olarak iç kulağın ve retinanın gelişimi ve fonksiyonundaki rolüyle bilinir, ancak hücre adezyonu ve sinyalizasyonundaki daha geniş fonksiyonları, strese karşı hücresel yanıtlarda potansiyel dolaylı rollere işaret etmektedir. _FGF12_(Fibroblast Büyüme Faktörü 12), hücre büyümesini, farklılaşmasını ve gelişimini düzenleyen bir protein ailesine aittir; özellikle sinir sisteminde nöronal uyarılabilirlik ve sinaptik plastisite için önemlidir. Bu genlerdeki değişiklikler, bir bireyin nörofizyolojik direncini değiştirebilir, sinir sistemini hedef alan ve normal sinyal yollarını bozabilen endrin gibi nörotoksik bileşiklere karşı tepkilerini potansiyel olarak etkileyebilir.
_CDC14A_’daki *rs17122597 *, _SYNJ2BP-COX16_ ve _COX16_’daki *rs8021014 * ve _COMMD1_’deki *rs7607266 * gibi diğer varyantlar, hücre döngüsü kontrolü, mitokondriyal fonksiyon ve homeostazi gibi temel hücresel süreçlerde yer alan genlerle ilişkilidir. _CDC14A_ (Hücre Bölünme Döngüsü 14A), hücre döngüsünü, DNA onarımını ve genomik stabiliteyi düzenlemede kritik bir rol oynayan bir fosfatazdır. _CDC14A_’daki varyasyonlar, hücresel proliferasyonu ve DNA hasarını onarma yeteneğini etkileyebilir; bunlar, dış stres faktörlerine karşı doku bütünlüğünü korumak için çok önemlidir. _SYNJ2BP-COX16_ lokusunun bir parçası olan _COX16_ geni, hücresel enerji üretiminden sorumlu mitokondriyal elektron taşıma zincenindeki anahtar bir enzim kompleksi olan sitokrom c oksidazın montajı için gerekli bir proteini kodlar. _COX16_’daki varyantlar, mitokondriyal verimliliği ve hücresel metabolizmayı etkileyerek değişmiş enerji durumlarına ve oksidatif strese karşı artan duyarlılığa yol açabilir. _COMMD1_ (COMM Alanı İçeren 1), bakır homeostazı, NF-κB sinyal yolunun düzenlenmesi (inflamasyon ve immün yanıtların merkezi bir aracısı) ve endozomal trafik dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonlarda rol oynar. _COMMD1_’deki genetik farklılıklar, bir bireyin ağır metal toksisitesini yönetme veya inflamatuar yanıtları modüle etme kapasitesini etkileyebilir; bunların her ikisi de endrin gibi ksenobiyotiklere karşı vücudun tepkisiyle ilişkilidir.[7] Ayrıca, _TSHZ2_’deki *rs6022454 *, _PLPPR1_’deki *rs7867688 *, _LINC00607_’deki *rs72942461 * ve _LINC02462 - EEF1A1P35_ bölgesi içindeki *rs115347967 * dahil olmak üzere varyantlar, sağlığı etkileyen çeşitli genetik manzarayı vurgulamaktadır. _TSHZ2_ (Teashirt Çinko Parmak Homeobox 2), embriyonik gelişim ve doku paternlenmesinde yer alan bir transkripsiyon faktörüdür; organogenez ve doku bakımı için önemli diğer genlerin ekspresyonunu düzenlemede potansiyel rollere işaret etmektedir. _PLPPR1_ (Fosfolipid Fosfataz İlişkili 1), lipit metabolizması ve sinyalizasyonunda rol oynar; nöronal migrasyon ve akson rehberliği için çıkarımları vardır ve bunu beyin gelişimi ve fonksiyonuna bağlar. _LINC00607_ ve _LINC02462_, uzun intergenik kodlamayan RNA’ları (lncRNA’lar) temsil eder; bunlar gen ekspresyonu, kromatin yeniden modellenmesi ve stres yanıtları dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerdeki düzenleyici rolleriyle giderek daha fazla tanınmaktadır. _EEF1A1P35_, protein sentezinde rol alan bir proteini kodlayan _EEF1A1_ile ilişkili bir psödogenlerdir. Bu düzenleyici ve metabolik genlerdeki varyasyonlar, bir bireyin temel fizyolojik durumunu hafifçe değiştirebilir, çevresel toksinler olan endrin gibi maddelerin neden olduğu hücresel hasarı metabolize etme, detoksifiye etme veya onarma yeteneklerini potansiyel olarak etkileyebilir ve böylece bireyin olumsuz etkilerine karşı duyarlılığını belirleyebilir.[7]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10491442 | PDE4D | environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement |
| rs17122597 | CDC14A | environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement |
| rs114726772 | USH2A | environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement |
| rs72607877 | FGF12 | environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement |
| rs8021014 | SYNJ2BP-COX16, COX16 | cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement |
| rs6022454 | TSHZ2 | cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement azinphos methyl measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement |
| rs7607266 | COMMD1 | environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement |
| rs72942461 | LINC00607 | environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement |
| rs7867688 | PLPPR1 | lipid measurement cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement |
| rs115347967 | LINC02462 - EEF1A1P35 | environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement |
References
Section titled “References”[1] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.
[2] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S9.
[3] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[4] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.
[5] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFEexplain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 758-66.
[6] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.
[7] Kathiresan, S., et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-97.