Endosulfan

Arka Plan

Endosulfan, pamuk, kahve, çay ve çeşitli meyve ve sebzeler dahil olmak üzere çok çeşitli mahsullerdeki böcek ve akar zararlılarıyla mücadele etmek amacıyla tarım alanında tarihsel olarak küresel çapta kullanılmış organoklorlu bir insektisit ve akarisittir. Yüksek çevresel kalıcılığı ile karakterize edilen kimyasal özellikleri, önemli ekolojik ve sağlık endişelerine yol açmış ve nihayetinde çok sayıda ülkede yaygın olarak aşamalı olarak kullanımdan kaldırılmasına ve yasaklanmasına neden olmuştur.

Biyolojik Temel

Bir nörotoksin olarak endosulfan, esas olarak merkezi sinir sistemini bozarak biyolojik sistemleri etkiler. Etki mekanizması, gama-aminobütirik asit (GABA) reseptör-klorür iyon kanalı kompleksinin non-kompetitif bir antagonisti olarak işlev görmesini içerir. Endosulfan, GABA reseptörü üzerindeki belirli bir bölgeye bağlanarak, klorür iyonlarının nöronlara normal girişini engeller. Bu müdahale, bir inhibitör nörotransmiter olan GABA’nin işlevini etkili bir şekilde yerine getirmesini engeller; bu da nöronal hipereksitasyona ve titreme, hiperaktivite ve konvülsiyonlar gibi karakteristik semptomlara yol açar.

Klinik Önemi

İnsanlarda endosülfana akut maruziyet, nöbetler, konvülsiyonlar, baş ağrıları, mide bulantısı ve kusma gibi şiddetli nörolojik semptomlarla kendini gösterebilir; aşırı durumlarda solunum yetmezliğine ve ölüme yol açma potansiyeline sahiptir. Uzun süreli veya kronik maruziyet, vücudun hormonal sistemlerine müdahale etme yeteneği nedeniyle gelişimsel toksisite, üreme bozuklukları ve endokrin bozulması gibi bir dizi olumsuz sağlık etkisiyle ilişkilendirilmiştir. Potansiyel kanserojen özellikleri üzerine araştırmalar devam etmektedir.

Sosyal Önem

Endosulfan’ın geçmişteki yoğun kullanımı, toprak ve su gibi çevresel matrislerdeki kalıcılığı ve besin zinciri yoluyla biyoakümülasyon eğilimiyle birleşince önemli sosyal ve çevresel sonuçlar doğurmuştur. Ekosistemlerdeki varlığı, yaban hayatı ve faydalı böcek popülasyonları da dahil olmak üzere hedef olmayan organizmaları olumsuz etkileyebilir. İnsan maruziyet yolları arasında kontamine ürünlerin diyet yoluyla tüketimi, tarım işçileri için mesleki maruziyet ve ilaçlanmış alanlara yerleşim yakınlığı yer almaktadır. Endosulfan ile ilişkili sağlık riskleri, özellikle hassas popülasyonlar arasında, üretimini ve uygulamasını kısıtlamak veya yasaklamak amacıyla uluslararası anlaşmaları ve ulusal yasal düzenlemeleri tetikleyerek tarım uygulamaları, halk sağlığı ve çevre yönetimi arasındaki kritik dengeyi vurgulamıştır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Kompleks özellikler için kesin genetik ilişkilendirmeleri tanımlama yeteneği, genellikle çalışma tasarımı ve istatistiksel güç tarafından kısıtlanır. Genom çapında ilişkilendirme yaklaşımlarını kullanan birçok çalışma, orta düzeyde örneklem büyüklüklerine sahiptir; bu da fenotipik varyasyonun mütevazı bir kısmını açıklayan genetik etkileri tespit etme güçlerini sınırlar ve yanlış-negatif bulgu riskini artırır.^[1] Ayrıca, genom çapında bir taramada gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, bazı bulguların biyolojik olarak makul adaylar olmasına rağmen, yanlış-pozitif ilişkilendirmeler bildirme olasılığını artırır.^[2] Bu nedenle, bağımsız kohortlarda ilk bulguların replikasyonu doğrulama için çok önemlidir, zira bildirilen ilişkilendirmelerin önemli bir kısmı, farklı çalışma popülasyonları veya yetersiz istatistiksel güç nedeniyle tekrarlanabilir olmayabilir.^[2] Başka bir kısıtlama, genetik varyasyonun kapsama alanı ve genotipleme doğruluğundan kaynaklanmaktadır. Erken genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genetik varyasyonun kısmi kapsama alanına sahip çipler kullanmıştır; bu da belirli gen bölgelerindeki tüm gerçek ilişkilendirmeleri yakalamak için yetersiz olabilir.^[2] Daha yeni, daha yoğun diziler geliştirilmiş kapsama alanı sunarken, çalışmalar arası karşılaştırılabilirliği artırmak veya kapsama alanını genişletmek için eksik genotiplerin imputasyonu, tipik olarak allel başına %1,5-2 civarında küçük bir hata payı getirebilir.^[3]Ek olarak, minör allel frekansı, Hardy-Weinberg dengesi ve genotipleme çağrı oranları ile ilgili olanlar gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için sıkı filtreleme kriterleri, veri kalitesini korumak için gerekli olmakla birlikte, potansiyel olarak bilgilendirici varyantları istemeden dışlayabilir.^[4]

Fenotip Karakterizasyonu ve Çevresel Faktörler

Fenotiplerin kesin karakterizasyonu kritik öneme sahiptir ve ölçümdeki sınırlamalar genetik ilişkilendirme bulgularını önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, ekokardiyografik özelliklerin bazen on yıllara yayılan ve farklı ekipmanlar kullanılarak uzun dönemler boyunca ortalamasının alınması, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.^[2]Bu yaklaşım, özellikler üzerindeki altta yatan genetik ve çevresel etkilerin geniş bir yaş aralığında tutarlı kaldığını varsayar ki bu, her zaman geçerli olmayabilecek bir varsayımdır. Benzer şekilde, böbrek fonksiyonu için sistatin C veya tiroid fonksiyonu için TSH gibi sağlık göstergesi olarak kullanılan bazı biyobelirteçler, amaçlanan fizyolojik rollerine tamamen özgü olmayabilir veya serbest tiroksin gibi kapsamlı destekleyici ölçümlerden yoksun olabilir, bu da genetik ilişkilendirmelerin yorumlarını potansiyel olarak karıştırabilir.^[5]Ayrıca, karmaşık özellikler sıklıkla genler ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimlerden etkilenir ve bu etkileşimler ilk GWAS’larda sıklıkla araştırılmaz. Diyet alımı, kan alma zamanı veya menopoz durumu gibi çevresel faktörler, genetik varyantların bir fenotipi nasıl etkilediğini modüle edebilir.^[2] Bu gen-çevre etkileşimlerinin ayrıntılı bir şekilde incelenmemesi, bir özelliğin genetik mimarisine dair kapsamlı anlayışı sınırlar ve gözlemlenen ilişkilendirmelerin bağlama özgü olabileceğini ve evrensel olarak uygulanamayacağını düşündürür.^[2] Çok değişkenli modellerin kullanımı, bilinen karıştırıcı faktörleri hesaba katarken, aynı zamanda SNP’ler ve fenotipler arasındaki önemli iki değişkenli ilişkilendirmeleri farkında olmadan gözden kaçırabilir.^[5]

Genellenebilirlik ve Çalışma Popülasyonu Özgüllüğü

Birçok genetik çalışmadaki dikkate değer bir sınırlama, genellikle ağırlıklı olarak beyaz Avrupa kökenli bireylerden oluşan çalışma popülasyonlarının sınırlı çeşitliliğidir.^[2] Bu etnik çeşitlilik eksikliği, genetik yapıların ve çevresel maruziyetlerin farklı popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişebilmesi nedeniyle bulguların diğer ırksal veya etnik gruplara genellenebilir olmayabileceği anlamına gelir.^[2] Dahası, kohortlar genellikle orta yaşlıdan yaşlıya katılımcılardan oluşur, bu da bulguların genç bireylere uygulanabilirliğini sınırlar ve daha sonraki muayenelerde DNA toplamanın daha uzun yaşamış daha sağlıklı bireyleri seçebilmesi nedeniyle bir sağkalım yanlılığına yol açabilir.^[1] Bu nedenle, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, bu bulguların daha geniş kapsamlı ilişkisinin daha çeşitli ve temsili kohortlarda daha fazla araştırma gerektirdiğini kabul ederek bu popülasyona özgü özellikleri dikkate almalıdır.

Varyantlar

Genetik varyantlar, endosulfan gibi pestisitler de dahil olmak üzere çevresel ajanlara bir bireyin hassasiyetini ve tepkisini belirlemede kritik bir rol oynar. Hücresel sinyalizasyon, metabolik yollar ve detoksifikasyon süreçlerinde yer alan genlerdeki varyantları anlamak, maruziyet sonrası farklı sağlık sonuçlarına ışık tutabilir. Listelenen varyantlar, temel hücresel düzenlemeden gelişimsel yollara kadar geniş bir fonksiyon yelpazesini kapsar ve bunlar toplu olarak vücudun çevresel stres faktörlerine karşı genel direncine katkıda bulunur.

rs10491442 varyantı ile ilişkilendirilen PDE4Dgeni, hücrelerdeki siklik adenozin monofosfat (cAMP) seviyelerini düzenlemek için hayati bir enzim olan fosfodiesteraz 4D’yi kodlar. cAMP sinyalizasyonu, inflamasyon, immün yanıtlar ve nörotransmisyon dahil olmak üzere çok sayıda fizyolojik süreçte yer alan temel bir yolaktır.PDE4D’deki varyantlar, bu yolakları etkileyerek, nörolojik ve endokrin sistemleri etkilediği bilinen endosulfan gibi çevresel toksinlere maruz kalındığında bir bireyin hücresel stres yanıtını ve inflamatuar kaskatlarını potansiyel olarak değiştirebilir.^[6] Benzer şekilde, rs17122597 ile bağlantılı CDC14A geni, hücre döngüsünün doğru ilerlemesi ve sentrozom ayrılması için temel bir fosfataz üretir. Etkili hücre döngüsü kontrolü, hücresel hasarı onarmak ve genomik stabiliteyi sürdürmek için kritiktir; CDC14A’daki varyantların neden olduğu bozulmalar, vücudun pestisitlerin yol açtığı hasara yanıt verme yeteneğini bozarak, bunların uzun vadeli sağlık sonuçlarına karşı hassasiyeti potansiyel olarak artırabilir.^[7] Gelişimsel ve yapısal bütünlük genlerini etkileyen varyantlar, çevresel maruziyetlere bireysel yanıtlara da katkıda bulunur. Örneğin, USH2A genindeki rs114726772 , iç kulak ve retinadaki duyu hücrelerinin gelişimi ve bakımı için kritik bir proteinle ilgilidir, yapısal bütünlüğü ve hücre adezyonunu etkiler. Öncelikli olarak duyu bozukluklarıyla ilişkilendirilse de, hücresel mimariyi sürdürmedeki rolü, varyantların çeşitli dokuların genel çevresel stres faktörlerine karşı direncini dolaylı olarak etkileyebileceğini, endosulfan gibi nörotoksik ajanlardan kaynaklanan hasarı potansiyel olarak şiddetlendirebileceğini düşündürmektedir.^[8] Bir diğer önemli oyuncu olan, rs72607877 varyantına sahip FGF12(Fibroblast Büyüme Faktörü 12), nöronal fonksiyonda, özellikle sinir impulsu iletimi için kritik olan voltaj kapılı sodyum kanallarını modüle etmede rol oynar.FGF12’deki genetik varyantlar bu nedenle nöronal uyarılabilirliği ve direnci etkileyerek, sinir sistemi fonksiyonunun bilinen bir bozucusu olan endosulfanın nörotoksik etkilerine karşı bir bireyin hassasiyetini potansiyel olarak modüle edebilir.

Diğer önemli varyantlar arasında, SYNJ2BP-COX16 lokusunun bir bileşeni olan COX16’daki rs8021014 yer alır. COX16 geni, mitokondriyal solunumda, özellikle hücresel enerji üretimi için kritik bir enzim olan sitokrom c oksidazın montajında hayati bir rol oynar. Mitokondriyal disfonksiyon, sıklıkla oksidatif stres indükleyen ve enerji metabolizmasını bozan pestisitler de dahil olmak üzere çevresel kirleticilerden kaynaklanan toksisite için yaygın bir yolaktır. COX16’daki varyantlar, mitokondriyal verimliliği etkileyerek, bireyleri endosulfan maruziyetinden kaynaklanan metabolik bozukluklara karşı daha hassas hale getirebilir. Benzer şekilde,COMMD1’deki (Copper Metabolism MURR1 Domain Containing 1) rs7607266 , bakır homeostazı ve merkezi bir inflamatuar yolak olan NF-κB sinyalizasyonundaki rolü göz önüne alındığında önemlidir. Bakır disregülasyonu ve inflamasyon sıklıkla pestisit toksisitesi ile bağlantılı olduğundan, COMMD1 varyantları, vücudun metal toksisitesi yönetimi veya inflamatuar yanıtlarını etkileyerek, endosulfanın sistemik olumsuz etkilerine karşı hassasiyeti etkileyebilir.^[9] rs7867688 ile ilişkili PLPPR1 geni, lipid metabolizması ve nöronal gelişimde rol oynar. Bu varyant nedeniyle lipid sinyalizasyonundaki değişiklikler, çevresel kimyasallar genellikle lipid dengesini bozduğundan, nöronal sağlığı ve membran bütünlüğünü etkileyerek, nörotoksinlere karşı hassasiyeti potansiyel olarak artırabilir.

Son olarak, rs6022454 varyantına sahip TSHZ2geni, sinir sistemi gelişimi dahil olmak üzere gelişimsel süreçler için kritik bir transkripsiyon faktörünü kodlar. Bu tür gelişimsel genlerdeki varyantlar, dokuların oluşumunu ve fonksiyonunu incelikle etkileyerek, endosulfan gibi çevresel zorluklarla karşılaşıldığında bir bireyin doğal sağlamlığını potansiyel olarak değiştirebilir. Ek olarak,LINC00607’deki rs72942461 ve LINC02462 - EEF1A1P35’teki rs115347967 varyantları, kodlama yapmayan RNA genlerinin önemini vurgulamaktadır. Uzun intergenik kodlama yapmayan RNA’lar (lncRNA’lar), kromatin yapısını, transkripsiyonu ve RNA işlemeyi etkileyerek gen ekspresyonunu geniş ölçüde düzenlediği bilinmektedir. Bu düzenleyici bölgelerdeki varyantlar, endosulfan gibi çevresel kirleticilerin neden olduğu hasarı detoksifiye etmek ve onarmak için hayati öneme sahip olan metabolik kapasiteleri veya hücresel stres yanıtlarını dolaylı olarak etkileyebilir ;.^[6]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs10491442	PDE4D	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement
rs17122597	CDC14A	environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs114726772	USH2A	environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement
rs72607877	FGF12	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement
rs8021014	SYNJ2BP-COX16, COX16	cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs6022454	TSHZ2	cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement azinphos methyl measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs7607266	COMMD1	environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs72942461	LINC00607	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement
rs7867688	PLPPR1	lipid measurement cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement
rs115347967	LINC02462 - EEF1A1P35	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement

Biyolojik Arka Plan

Verilen bağlamda ‘endosulfan’ hakkında bilgi bulunmamaktadır.

References

[1] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, 2007.

[2] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007, vol. 8, no. Suppl 1, p. S2.

[3] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, 2008.

[4] Dehghan, Abbas, et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, 2008.

[5] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007, vol. 8, no. Suppl 1, p. S10.

[6] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008, vol. 4, no. 5, p. e1000072.

[7] O’Donnell, C. J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007, vol. 8, no. Suppl 1, p. S11.

[8] Wilk, J. B., et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet, 2007, vol. 8, no. Suppl 1, p. S8.

[9] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008, vol. 40, no. 12, pp. 1417-1424.