Endometriyal Neoplazi

Arka Plan

Endometrium neoplazmı türü olan Endometrium kanseri (EK), uterusun epitel astarından kaynaklanan bir malignitedir. Gelişmiş ülkelerde en sık görülen jinekolojik kanserdir ve Amerika Birleşik Devletleri’ndeki kadınlar arasında en sık görülen dördüncü kanserdir.^[1] Endometrioid adenokarsinom, Tip 1 endometrium tümörlerinin çoğunluğunu (%60) temsil etmektedir.^[2]

Biyolojik Temel

Endometriyal neoplazm gelişimi hem çevresel hem de genetik faktörlerden etkilenir. Endometriyal kanser aile öyküsü, kalıtsal genetik yatkınlıkların rolünü düşündüren artmış bir risk ile ilişkilidir.^[1] Önemli bir genetik yatkınlık, DNA yanlış eşleşme onarım genlerindekikalıtsal mutasyonların neden olduğu Lynch sendromu (Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser, HNPCC olarak da bilinir) olan bireylerde görülür.^{[3], [4], [5]}Endometriyal kanser için kalıtılabilirlik tahminleri, özellikle genç kadınlarda önemli bir genetik bileşeni düşündürmektedir.^[6]ve obezite gibi faktörler hesaba katıldığında bile ailesel kümelenme gözlemlenmiştir.^[7] Bununla birlikte, endometriyal kanserlerin büyük çoğunluğunu oluşturan sporadik vakalar için, bir ikiz çalışması düşük bir genetik katkı olduğunu öne sürmüştür.^[8]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), endometriyal kanser riskiyle ilişkili yaygın genetik varyantların belirlenmesinde etkili olmuştur. Belirlenen böyle bir lokus, 17q12 kromozomu üzerinde bulunanHNF1B geni içindedir.^[9] HNF1B’deki yaygın varyant rs4430796 , endometriyal kanser riskinin azalmasıyla önemli bir ilişki göstermiştir.^{[1], [9]} TCF2, LFB3 MODY5 ve VHNF1 olarak da bilinen HNF1B geni, gen ekspresyonunu düzenlemede yer alan bir homeodomain içeren transkripsiyon faktörünü kodlar.^[9] rs4430796 ile ilişkili risk, hem Tip 1 hem de Tip 2 tümörlerde tutarlı görünmektedir ve ilişki, özellikle endometrioid histolojik alt tipi için güçlenmektedir.^{[1], [9]}

Klinik Önemi

Endometrial neoplazm üzerine genetik içgörüler, önemli klinik etkilere sahiptir. Lynch sendromlu kadınlar için, yaşam boyu endometrial kanser geliştirme riski, genel popülasyondaki %2-3’e kıyasla önemli ölçüde yüksektir ve %50-60 arasında değişmektedir.^[1] Dahası, bu kalıtsal yatkınlığa sahip kadınlar, hastalığı genel popülasyondaki bireylere göre yaklaşık 15 yıl daha erken geliştirme eğilimindedir.^[1] HNF1B gibi genetik yatkınlık lokuslarının belirlenmesi, risk faktörlerinin daha iyi anlaşılmasına katkıda bulunur ve tarama ve önleme için gelecekteki stratejilere bilgi sağlayabilir.

Sosyal Önemi

Endometrium kanseri, en sık görülen jinekolojik malignite olması nedeniyle küresel olarak önemli bir halk sağlığı yükünü temsil etmektedir. Etkisi geniş bir kadın popülasyonuna ulaşmakta ve anlayışı, önlenmesi ve tedaviyi iyileştirmek için kapsamlı araştırma çabalarını gerektirmektedir. Endometrial Kanser Derneği Konsorsiyumu (ECAC) ve İşbirlikçi Onkolojik Gen-Çevre Çalışması (COGS) girişimi gibi uluslararası işbirlikleri, Birleşik Krallık, USA, Belçika, Almanya, Norveç, İsveç ve Avustralya dahil olmak üzere çok sayıda ülkeden araştırmacıları ve örnekleri içermektedir.^[10] Genellikle çok etnili popülasyonları içeren bu büyük ölçekli çalışmalar, çeşitli soylarda endometrium kanserine yatkınlığı etkileyen genetik polimorfizmleri ve diğer faktörleri belirlemek için çok önemlidir.^[1]

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Endometriyal neoplazm üzerine yapılan araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşı karşıyadır. Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), geçmişte sınırlı örneklem büyüklükleri nedeniyle yetersiz istatistiksel güçten muzdarip olmuştur; bazı çalışmaların, özellikle daha küçük etkilere sahip varyantlar için, ilişkilendirmeleri tespit etme gücü %1’den azdır.^[1] Bu yetersiz güç, yeni genetik lokusları tanımlama veya etki büyüklüklerini doğru bir şekilde tahmin etme yetersizliğine yol açabilir ve potansiyel olarak ilk etki tahminlerinin şişirildiği “winner’s curse” (kazananın laneti) fenomenine katkıda bulunabilir.^[1] Ayrıca, farklı GWAS veri kümeleri arasında önemli örneklem örtüşmesi gibi sorunlar, düzgün bir şekilde hesaba katılmadığı takdirde meta-analizlere önyargılar getirebilir.^[11] I2 gibi istatistiklerle kanıtlandığı gibi, çalışmalar arasındaki heterojenitenin varlığı da sonuçların birleştirilmesini zorlaştırır ve potansiyel pleiotropiyi ayarlamak ve sağlam nedensel çıkarımları sağlamak için Mendelian randomizasyon gibi gelişmiş istatistiksel yöntemleri gerektirebilir.^[9]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite

Endometrial neoplazm genetiğini anlamadaki önemli bir sınırlama, öncelikle Avrupa kökenli popülasyonlara yoğunlaşılması nedeniyle bulguların kısıtlı genellenebilirliğidir. Çalışmalar, diğer etnik kökenlerde istatistiksel olarak anlamlı ilişkilerin olmadığını açıkça belirtmiş ve genetik keşiflerin farklı popülasyonlar arasında evrensel olarak geçerli olmayabileceğini göstermiştir.^[1] Çalışma katılımcılarının genetik olarak bilgilendirilmiş atadanlığa dayalı olarak değil, “ırk” temelinde sınıflandırılması da bir sınırlama sunmaktadır; çünkü ırk sosyal bir yapıdır ve genetik araştırmalarda ideal bir popülasyon tanımlayıcısı değildir, bu da gerçek genetik farklılıkları potansiyel olarak gizleyebilir.^[12] Ek olarak, endometrial neoplazmın fenotipik tanımı heterojeniteye neden olabilir; bazı çalışmalar endometrioid adenokarsinom gibi spesifik histolojik alt tiplere odaklanırken, diğerleri daha geniş bir Tip 1 tümör yelpazesini içerir; bu da genetik sinyalleri zayıflatabilir veya daha dar tanımlanmış alt gruplar içindeki ilişkileri tespit etmek için daha büyük örneklem boyutları gerektirebilir.^[1] Dahası, kontrol gruplarına teşhis edilmemiş endometrial neoplazmı olan bireylerin dahil edilmesi gibi yanlış sınıflandırma potansiyeli, yanlış pozitif sonuçlara yol açmadan bir çalışmanın istatistiksel gücünü zayıflatabilir.^[13]

Hesaplanmamış Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları

Gelişmelere rağmen, endometrial neoplazm riski için genetik temelin önemli bir kısmı hala açıklanamamaktadır ve sıklıkla kayıp kalıtılabilirlik olarak adlandırılmaktadır. Bu, düşük kalıtımsal genetik bir bileşenin, tümörlerin karmaşık heterojenitesinin ve mevcut çalışma tasarımlarının yeterince güçlü olmadığı birçok genetik varyantın ince etkilerinin bir kombinasyonuna atfedilebilir.^[1] Bugüne kadar tanımlanan sınırlı sayıda genom çapında anlamlı lokus, bu boşluğun altını çizmektedir ve projeksiyonlar, orta etki büyüklüklerine sahip ek varyantları ortaya çıkarmak için önemli ölçüde daha büyük kohortlara ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.^[1]Ayrıca, bazı çalışmalar BMI gibi bilinen karıştırıcı faktörler için ayarlama yaparken, çevresel faktörlerin ve karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin endometrial neoplazm gelişimi üzerindeki daha geniş etkisi genellikle tam olarak yakalanmaz veya araştırılmaz. Hedefli içeriğe sahip genotipleme dizilerine kapsamlı genom çapında kapsama yerine güvenilmesi ve bazı veri kümelerinde imputasyon eksikliği de önemli genetik varyasyonların kaçırılmasına neden olabilir ve bu da endometrial neoplazmın etiyolojisindeki kalan bilgi boşluklarına katkıda bulunur.^[10]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bireyin endometriyal neoplazm da dahil olmak üzere çeşitli hastalıklara yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynar. Bunlar arasında,HNF1B genindeki rs4430796 varyantı, endometriyal kanser riskiyle ilişkili önemli bir faktör olarak öne çıkmaktadır.HNF1B (Hepatosit Nükleer Faktör 1 Beta) geni, böbrek, pankreas ve Müller kanalları dahil olmak üzere çok sayıda organın gelişimi için gerekli olan bir transkripsiyon faktörünü kodlar ve bunun düzensizliği çeşitli patolojilerle bağlantılıdır. rs4430796 ’nın G-alleli, özellikle endometrioid histolojisi olan tümörler için endometriyal kanser riskinin azalmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.^[9] Bu koruyucu etki önemlidir ve çalışmalar G-alleli başına 0,84 ila 0,92 civarında odds oranları bildirmektedir.^[9] Varyant, 17q12 kromozomundaki HNF1B’nin ilk dört ekzonunu kapsayan güçlü bir bağlantı dengesizliği bölgesinde yer almaktadır ve bunun gen ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyebileceğini düşündürmektedir. rs4430796 ’nın kendisi doğrudan nedensel varyant olmasa da, HNF1B, kanserli dokularda değişmiş izoform kullanımına dair kanıtlarla, over ve prostat kanseri gibi diğer kanserler için bilinen bir yatkınlık genidir ve onkogenezde geniş önemini vurgulamaktadır.^[1]Özellikle, endometriyal kanser riskiyle olan bu ilişki, vücut kitle indeksi veya tip 2 diyabet gibi faktörlerden bağımsız görünmektedir.^[9]Diğer genetik varyantlar, mevcut endometriyal kanser çalışmalarında ayrıntılı olarak açıklanmamış olsa da, neoplazm gelişimini dolaylı olarak etkileyebilecek kritik hücresel süreçlerde yer alan genlerde bulunmaktadır. Örneğin,rs3184504 , ATXN2 (Ataksin 2) ve SH2B3 (SH2B Adaptör Proteini 3)‘ü kapsayan bir bölgede yer almaktadır. SH2B3, sitokin sinyali ve bağışıklık hücresi düzenlemesi için hayati öneme sahip bir adaptör proteinidir ve bu gendeki varyantlar genellikle bazen kanser riskine bilinen bir katkıda bulunan kronik inflamasyonu içerebilen otoimmün durumlarla ilişkilidir.^[9] Benzer şekilde, rs17035310 , DNA demetilasyonu ve epigenetik düzenleme için çok önemli bir enzim olan TET2 (Ten-Eleven Translocation Methylcytosine Dioxygenase 2) yakınında bulunur. TET2’nin düzensizliği, değişmiş epigenetik örüntülerin anormal hücre çoğalmasını ve farklılaşmasını tetikleyebileceği ve böylece potansiyel olarak endometriyal neoplazm riskini etkileyebileceği çeşitli kanserlerde sıklıkla gözlenir.^[1] Diğer varyantlar, hücre büyümesi, sinyalizasyon ve gelişimde çeşitli rollere sahip genlerle bağlantılıdır. İntronik varyant rs10457678 , Rho GTPazları aktive eden bir guanin nükleotid değişim faktörünü kodlayan bir gen olanECT2L (Epithelial Cell Transforming 2 Like) içinde bulunur. Bu GTPazlar, hücre göçü, büyüme ve kanserli hücrelerde sıklıkla değişen sitoskeletal organizasyonun temel düzenleyicileridir ve bu varyantın tümör davranışını etkilemede potansiyel bir rolü olduğunu düşündürmektedir.^[9] İntergenik varyant rs1512436 , uzun intergenik kodlayıcı olmayan bir RNA olan LINC02719’a yakındır. LncRNA’lar, gen ekspresyonu, kromatin yeniden şekillenmesi ve tümör oluşumu ve metastaz dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerdeki düzenleyici fonksiyonları için giderek daha fazla tanınmaktadır ve bu da endometriyal kanser ilerlemesine katkıda bulunabilir.^[1] LSAMP (Limbik Sistem İlişkili Membran Proteini)‘deki rs4378954 , TSHZ1 (Teashirt Çinko Parmak Homeobox 1) ve SMIM21 (Küçük İntegral Membran Proteini 21) yakınındaki rs12970291 , TMTC1 (Transmembran ve Tetratricopeptide Tekrar İçeren 1)‘deki rs2052678 , FAM182A (Family With Sequence Similarity 182 Üyesi A)‘daki rs6051080 ve AIFM1P1 (Apoptosis Inducing Factor Mitochondrion Associated 1 Pseudogene 1) ile MALRD1 (MAL, T-hücre farklılaşma proteini ile ilişkili gen 1) arasındaki rs76225372 gibi diğer varyantlar, nöronal adezyon, gelişim, protein-protein etkileşimleri ve potansiyel olarak hücre döngüsü kontrolü gibi geniş hücresel fonksiyonlarda yer alan genlerle ilişkilidir. Bu spesifik varyantlar için endometriyal neoplazmla doğrudan bağlantılar daha fazla araştırma gerektirse de, temel biyolojik rollere sahip genlerde bulunmaları, değişmiş gen fonksiyonu veya ekspresyonu yoluyla kanser yatkınlığı üzerinde potansiyel ince etkiler olduğunu ima etmektedir.^[9]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs4430796	HNF1B	type 2 diabetes mellitus prostate carcinoma prostate specific antigen amount endometrial neoplasm cancer
rs3184504	ATXN2, SH2B3	beta-2 microglobulin hemoglobin lung carcinoma, estrogen-receptor negative breast cancer, ovarian endometrioid carcinoma, colorectal cancer, prostate carcinoma, ovarian serous carcinoma, breast carcinoma, ovarian carcinoma, squamous cell lung carcinoma, lung adenocarcinoma platelet crit coronary artery disease
rs12970291	TSHZ1 - SMIM21	endometrial neoplasm
rs4378954	LSAMP	endometrial neoplasm
rs10457678	ECT2L	endometrial neoplasm
rs17035310	RNU6-351P - TET2	endometrial neoplasm prostate carcinoma
rs2052678	TMTC1	endometrial neoplasm
rs6051080	FAM182A	endometrial neoplasm
rs76225372	AIFM1P1 - MALRD1	endometrial neoplasm
rs1512436	LINC02719 - GUCY1A2	endometrial neoplasm

Epidemiyolojik ve Klinik Fenotipler

Uterin epitel astarının kanseri olarak karakterize edilen endometrial neoplazm, gelişmiş ülkelerde en sık görülen jinekolojik malignite olup, Amerika Birleşik Devletleri’nde kadınlar arasında en yaygın dördüncü kanserdir.^[1]Bu hastalığın klinik görünümü, çeşitli fenotipleri kapsamakta olup, Tip I endometrial kanser ve endometrioid alt tipi, genetik araştırmalarda sıklıkla çalışılan sınıflandırmalardır.^{[1], [9]}Spesifik semptomatik detaylar genetik çalışmalarda tutarlı bir şekilde belirtilmemekle birlikte, epidemiyolojik veriler, genç kadınlar da dahil olmak üzere çeşitli yaş gruplarında ortaya çıktığını ve postmenopozal karşılanmamış östrojen kullanımı gibi faktörlerle önemli bir ilişkisi olduğunu doğrulamaktadır.^{[14], [15]} Sunumdaki bu doğal heterojenlik, hastalığın tezahürünü ve ilerlemesini yönlendiren faktörlerin karmaşık etkileşiminin altını çizerek, kişiye özel tanı ve prognostik stratejileri şekillendirmektedir.

Genetik ve Çevresel Risk Göstergeleri

Endometrial neoplaziye yatkınlığın önemli bir göstergesi, hastalığın aile öyküsüdür ve bu durum, kalıtsal genetik faktörlerin gelişimindeki rolünü vurgulamaktadır. ^{[1], [7]} Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, HNF1B geni yakınında bulunanlar gibi artmış riskle ilişkili spesifik genetik varyantları tanımlamıştır; özellikle rs4430796 , endometrial kanserle, özellikle endometrioid histolojik tipiyle önemli bir korelasyon göstermektedir. ^{[1], [9]} Ayrıca, CDC42/WNT4 yakınındaki rs10917151 varyantı da endometrial kanser riskiyle ilişkilendirilmiştir.^[13] Genetik yatkınlıkların ötesinde, yükselmiş vücut kitle indeksi (BMI) ^{[16], [17]}ve erken menarş yaşı dahil olmak üzere çeşitli çevresel ve fizyolojik faktörler hastalık riskindeki değişkenliğe katkıda bulunmaktadır.^[18] Bu çeşitli risk göstergeleri, kapsamlı hasta değerlendirmesini bilgilendiren ve yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek için ayırıcı tanıya rehberlik eden önemli kırmızı bayraklar olarak hizmet etmektedir.

Biyobelirteç Bazlı Tanı Yaklaşımları

Endometriyal neoplazmın tespiti ve tanısı, çeşitli moleküler biyobelirteçlerin değerlendirilmesiyle giderek daha fazla desteklenmektedir. Prolaktin dahil olmak üzere çoklu belirteç paneli, erken evre endometriyal kanserin saptanmasında yüksek tanısal güç göstermiştir.^[19] Bu objektif yaklaşımlar, özellikle erken evrelerde veya belirgin klinik semptomların hafif veya henüz belirgin olmadığı durumlarda, uterus astarındaki neoplastik değişikliklerin belirlenmesi için önemli tanısal değer sunmaktadır. Bu tür biyobelirteç panellerinin kullanışlılığı, ayırıcı tanıya katkıda bulunmaya ve prognostik göstergeler olarak hizmet etmeye kadar uzanır ve zamanında klinik müdahaleyi ve iyileştirilmiş hasta sonuçlarını kolaylaştırır.

Endometriyum Neoplazmının Nedenleri

Endometriyum neoplazmı, gelişmiş ülkelerde en sık görülen jinekolojik malignitedir ve genetik yatkınlıklar, hormonal dengesizlikler, çevresel maruziyetler ve moleküler değişikliklerin karmaşık bir etkileşimi sonucu ortaya çıkar. Bu çeşitli nedensel yolları anlamak, risk değerlendirmesi ve önleme stratejileri için çok önemlidir.

Genetik Yatkınlık ve Kalıtsal Risk

Endometriyal kanserin (EK) ailesel kümelenmesi, gelişiminde kalıtsal genetik faktörlerin rolünü güçlü bir şekilde göstermektedir.^[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), riske katkıda bulunan yaygın yatkınlık polimorfizmlerini tanımlamıştır. Özellikle, 17q12 kromozomunda bulunan HNF1B geni içindeki yaygın bir varyant olan rs4430796 , özellikle endometrioid histolojisi olan vakalar için EK riskinin azalmasıyla anlamlı derecede ilişkilidir.^[9] Tanımlanan diğer yaygın yatkınlık lokusları arasında SH2B3 ve TSHZ1 yakınındakiler bulunmaktadır.^[10] Yaygın varyantların ötesinde, genellikle mikrosatellitlerin genetik instabilitesi ile karakterize edilen Mendelian EK formları mevcuttur.^[20]Bu formlar sıklıkla, kalıtsal nonpolipozis kolorektal kanser ile de ilişkili olanPMS homologları ve mutL homologları gibi DNA eşleşme onarım genlerindeki mutasyonlarla bağlantılıdır.^[3] Ek olarak, PRLRlokusundaki varyantların, endometriyal kanser hücre dizilerinde hücresel proliferasyonu güçlendirerek ve kemoterapi kaynaklı apoptozu inhibe ederek EK riskini etkilediği öne sürülmüştür.^[21]

Hormonal Düzensizlik ve Yaşam Tarzı Faktörleri

Endometrial neoplazmın temel bir nedeni, karşılanmamış (unopposed) östrojene uzun süre maruz kalmaktır; bu durum, östrojenin endometrium üzerindeki proliferatif etkilerinin progesteron tarafından dengelenmediği bir durumdur.^[14]Östrojen, endometrial dokunun mitotik hızını aktif olarak uyararak proliferasyona yol açarken, progesteron glandüler ve stromal farklılaşmayı indükleyerek östrojenin büyümeyi uyarıcı etkilerini hafifletir.^[22]Bu hormonal dengesizlik, çeşitli yaşam tarzı faktörleri tarafından daha da kötüleşebilir.

Obezite ve aşırı kilolu olma durumu, endometrial kanserin önemli ve önlenebilir nedenleridir.^[23]Obez bireylerde yağ dokusu östrojen üretir ve bu da endojen karşılanmamış östrojen durumuna ve dolayısıyla artan endometrial mitotik aktiviteye katkıda bulunur.^[24] Ayrıca, eş zamanlı progestojenler olmaksızın yalnızca östrojenlerle yapılan postmenopozal tedavi gibi ilaç etkilerinin, endometrial karsinom riskini artırdığı bilinmektedir.^[15] Aksine, progestin tedavisinin endometrial hiperplaziyi tersine çevirdiği gösterilmiştir ve bu da progesteronun koruyucu rolünü vurgulamaktadır.^[25]

Moleküler ve Epigenetik Katkılar

Endometriyal neoplazmın gelişimi, kanserli ve kanserli olmayan endometrial dokular arasında farklılıklar gösteren DNA metilasyon paternlerindeki değişiklikler de dahil olmak üzere karmaşık moleküler değişiklikleri içerir.^[26]Bu epigenetik modifikasyonlar, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu etkileyebilir ve potansiyel olarak kontrolsüz hücre büyümesine ve hayatta kalmasına katkıda bulunabilir. Spesifik erken yaşam etkileri kapsamlı olarak detaylandırılmamış olsa da, araştırmalar menarş yaşının kanser riskiyle ilişkili olduğunu ve gelişimsel zamanlamanın bir bireyin yaşamın ilerleyen dönemlerinde endometrial kansere yatkınlığını şekillendirmede rol oynayabileceğini göstermektedir.^[18] Entegre genomik karakterizasyon çabaları, endometrial karsinomun patogenezini daha iyi anlamak için bu moleküler değişiklikleri kapsamlı bir şekilde haritalamayı amaçlamaktadır.^[26]

Gen-Çevre Etkileşimleri

Endometriyal neoplazm riski, genetik yatkınlıklar ile çevresel veya yaşam tarzı faktörleri arasındaki etkileşimlerle daha da şekillenir.CYP19A1(aromataz) gibi seks steroid hormon metabolizmasında rol oynayan genlerdeki genetik varyantlar, EC riski ile ilişkileri açısından araştırılmış olsa da, bu tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) genel genetik riskin yalnızca küçük bir bölümünü açıklamaktadır.^[27]Bu, genetik varyantların etkisinin çevresel tetikleyicilerden önemli ölçüde etkilenebileceğini düşündürmektedir. Örneğin, genetik yatkınlıklar, eksojen hormon terapisinden kaynaklanan veya obezite ile ilişkili endojen östrojen üretiminden kaynaklanan karşılanmamış östrojenlere maruz kalma ile etkileşime girebilir ve toplu olarak bir bireyin endometriyal neoplazm için genel risk profiline katkıda bulunabilir.

Endometrial Neoplazmın Biyolojik Arka Planı

Endometrial kanser (EK), uterusun epitel astarından kaynaklanan bir neoplazmdır ve endometrium olarak bilinir. Gelişmiş ülkelerde en sık görülen jinekolojik maligniteyi temsil eder ve Amerika Birleşik Devletleri’ndeki kadınlar arasında en yaygın dördüncü kanserdir ve öncelikle menopoz sonrası bireyleri ve Avrupa kökenli olanları etkiler. Hastalık genel olarak iki ana alt tipe ayrılır: Esas olarak endometrioid adenokarsinomlar olan ve vakaların %80-90’ını oluşturan Tip I EK’ler ve geri kalan %10-20’yi oluşturan seröz ve berrak hücreli karsinomları içeren Tip II EK’ler.^[1]EK riski ile Batı yaşam tarzı arasında güçlü bir ilişki vardır ve endüstrileşmiş Batı ülkelerinde Asya veya kırsal Afrika bölgelerine kıyasla görülme oranlarının on kata kadar daha yüksek olduğu gözlemlenmiştir.^[28] Ayrıca, EK aile öyküsü, bir bireyin riskini önemli ölçüde artırır ve hastalığa yatkınlıkta kalıtsal genetik faktörlerin rolünü gösterir.^[6]

Endometrium Büyümesinin Hormonal Kontrolü

Endometriumun normal büyümesi ve fonksiyonu, öncelikle östrojen ve progesteron olmak üzere steroid hormonlarının hassas bir dengesi tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Östrojen, endometrium dokusunun proliferasyonunu uyarmada kritik bir rol oynar; bu süreç, progesteron seviyelerinin düşük olduğu menstrual döngünün foliküler fazının bir özelliğidir.^[22] Tersine, progesteron, endometrium içinde glandüler ve stromal farklılaşmayı teşvik ederek bu büyümeyi uyarıcı etkilere karşı koyar.^[29]Bu karmaşık etkileşim, “karşı konulmamış östrojen hipotezi”nin merkezinde yer alır ve bu hipotez, farklılaşmayı indüklemek için yeterli progesteron olmadan uzun süreli östrojene maruz kalmanın anormal derecede yüksek mitotik hızlara ve endometrial hiperplaziye yol açtığını ve bunun da endometrial neoplazi gelişme riskini önemli ölçüde artırdığını belirtir.^[15] Bu hormonal düzenlemenin klinik önemi, terapötik ve epidemiyolojik gözlemlerle vurgulanmaktadır. Kanserin öncüsü olan endometrial hiperplazi, genellikle progestin tedavisi ile tersine çevrilebilir.^[25]Dahası, tipik olarak östrojen ve progestini birleştiren oral kontraseptiflerin kullanımı, endometrial kanser riskinin azalmasıyla ilişkilidir.^[14] Bu, progesteronun endometrial homeostazı korumada ve kontrolsüz hücresel proliferasyonu önlemede kritik rolünü vurgulamakta ve bu dengenin bozulmasını endometrial neoplazi gelişiminde temel bir patofizyolojik süreç olarak öne çıkarmaktadır.

Moleküler Yollar ve Hücresel Düzensizlik

Primer seks steroid hormonlarının ötesinde, bir moleküler sinyalizasyon yolları ağı ve temel biyomoleküller, endometrial hücre büyümesinin ve farklılaşmasının düzenlenmesine katkıda bulunur ve bunların düzensizliği neoplastik dönüşümü tetikleyebilir. Örneğin, reseptörü PRLR aracılığıyla sağlanan prolaktin sinyalizasyonunun, kansersiz dokuya kıyasla endometrial tümörlerde yükseldiği gözlemlenmiştir.^[21] Bu sinyalizasyon yolunun, EC hücre hatlarında hücresel proliferasyonu güçlendirdiği ve kemoterapi kaynaklı apoptozu inhibe ettiği bilinmektedir; bu da tümör ilerlemesinde ve direncinde rol oynadığını düşündürmektedir.^[21] Diğer kritik sinyalizasyon faktörleri ve reseptörleri arasında, dişi seks gelişimi ve postnatal uterin gelişimin düzenlenmesi için gerekli olan salgılanan bir sinyal molekülü olan WNT4’ün yanı sıra desidualizasyon sırasında progesteron sinyalizasyonu yer almaktadır.^[30] GREB1geni, östrojen reseptörü (ER) tarafından düzenlenen yol içindeki erken bir yanıt genidir ve çeşitli hormona bağımlı kanser hücrelerinin büyümesini teşvik eder.^[31] ESR1tarafından kodlanan östrojen reseptörü alfa, uterusta hücre proliferasyonunu doğrudan düzenleyen ligandla aktive edilen bir nükleer reseptördür.^[32] Ek olarak, folikül uyarıcı hormonun biyolojik olarak aktif alt birimini kodlayan FSHB geni de üreme fizyolojisinde rol oynar.^[33]Hücresel fonksiyonlar ayrıca, ektopik endometrial benzeri doku ile ilişkili bir durum olan endometriozis riskinde rol oynadığı gösterilenCDC42 gibi küçük GTPazlardan da etkilenebilir.^[34]

Endometrial Kanserinin Genetik Temeli

Endometrial kansere yatkınlık, hastalığın aile öyküsü olan kadınlarda gözlemlenen artmış riskin de gösterdiği gibi, önemli bir genetik bileşene sahiptir.^[1] Spesifik genetik mekanizmaları belirleme çabaları, CYP19A1(aromataz) gibi seks steroid hormon metabolizmasında rol oynayan genlerdeki polimorfik varyantların araştırılmasını içermiştir.^[35]Bazı çalışmalar bu genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ile EC riski arasında bir ilişki olduğunu öne sürse de, bunlar toplu olarak genel genetik riskin yalnızca küçük bir bölümünü açıklamaktadır.^[35] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), EC duyarlılığı ile ilişkili yeni genetik lokusların belirlenmesinde etkili olmuştur. Bu tür bir lokus, genom çapında anlamlılık düzeyinde tanımlanmış olup, kromozom 17 üzerindeki HNF1B geni içinde yer almaktadır.^[9] Özellikle, HNF1B’deki yaygın varyant rs4430796 , EC riskinin azalmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.^[9] Spesifik SNP’lerin ötesinde, mikrosatellitlerin genetik kararsızlığı da dahil olmak üzere daha geniş genetik değişiklikler de rol oynamaktadır ve bu, endometrial karsinomda tanınan bir özelliktir.^[20] Endometrial karsinomun entegre genomik karakterizasyonu, hastalığın gelişimine katkıda bulunan karmaşık bir genetik değişiklikler manzarasını daha da ortaya koymaktadır.^[26]

Sistemik Etkiler ve Risk Faktörleri

Endometrial kanser, uterus epitel astarının bir neoplazmı olarak, içsel biyolojik mekanizmalarının yanı sıra, sistemik ve çevresel faktörlerle de güçlü bir bağlantı göstermektedir. Belirtildiği gibi, hastalık öncelikle menopoz sonrası kadınları etkiler ve Avrupa kökenli olanlarda daha yaygındır.^[1] ABD’de kadınların EC geliştirme olasılığı tahmini olarak 38’de 1’dir.^[36]Önemli bir epidemiyolojik gözlem, Batı yaşam tarzı ile EC insidansının artması arasındaki güçlü ilişkidir ve oranlar, diğer bölgelere kıyasla sanayileşmiş Batı ülkelerinde belirgin şekilde daha yüksektir.^[28]Bu, çevresel maruziyetlerin, beslenme düzenlerinin ve yaşam tarzı seçimlerinin, bir bireyin genetik yatkınlığı ve hormonal ortamı ile etkileşime girerek hastalık gelişimini etkileyebileceğini düşündürmektedir. Bu sistemik faktörler ile altta yatan moleküler ve genetik yollar arasındaki etkileşim, nihayetinde endometrial neoplazmın genel riskine ve ilerlemesine katkıda bulunur.

Hormonal Düzensizlik ve Reseptör Aracılı Yollar

Endometrial neoplazm, öncelikle östrojen ve progesteronun dahil olduğu hormonal sinyalleşmenin düzensizliğinden derinden etkilenir. 6q25.2’de bulunan östrojen reseptörü alfa (ESR1), uterus içindeki hücre proliferasyonunu düzenlemek için çok önemli olan ligandla aktive edilen bir nükleer reseptördür.^[37]Yeterli progesteron olmadan, karşılanmamış östrojen maruziyeti, artan endometrial mitotik hızı yönlendiren ve ardından endometrial kanser riskini artıran merkezi bir mekanizmadır.^[24]Progestinler tipik olarak östrojen kaynaklı proliferasyona karşı koyar, bu da sağlıklı endometrial dokuda sitoplazmik progesteron ve estradiol reseptörleri tarafından korunan kritik dengeyi vurgular; bu denge hiperplastik ve karsinomatöz durumlarda bozulur.^[29]Östrojen metabolizmasında yer alanCYP19A1gibi genlerdeki genetik varyantlar da endometrial kanser riskiyle bağlantılıdır ve bu da östrojen sentezi ve yıkım yollarının önemini daha da vurgulamaktadır.^[27]Doğrudan reseptör aktivasyonunun ötesinde, çeşitli aşağı akış efektörleri ve düzenleyici genler, östrojen güdümlü proliferatif ortama katkıda bulunur. Örneğin, 2p25.1’dekiGREB1, östrojen reseptörü tarafından düzenlenen yolda erken yanıt geni görevi görerek hücre büyümesini aktif olarak destekler.^[37] Benzer şekilde, salgılanan bir sinyal faktörü olan 1p36.12’deki WNT4, dişi cinsiyet gelişiminde rol oynar ve desidualizasyon sırasında doğum sonrası uterus gelişimini ve progesteron sinyalleşmesini düzenler.^[37] Bu yollardaki değişiklikler, anormal hücresel genişlemeye yol açabilir. Ayrıca, 11p14.1’deki FSHBtarafından kodlanan folikül uyarıcı hormon, endometrial hücre davranışını etkileyen hormonal ortama katkıda bulunur.^[37]Östrojen reseptörü alfa veHsp70 gibi ısı şoku proteinleri arasındaki karmaşık etkileşim, reseptör stabilitesini ve fonksiyonunu etkileyen, böylece endometrial hücrelerin genel hormonal duyarlılığını etkileyen post-translasyonel bir düzenleyici mekanizmayı da temsil eder.^[38]

Proliferasyonu Tetikleyen Hücre İçi Sinyal Ağları

Hormonal reseptörlerin ötesinde, çeşitli hücre içi sinyal kaskadları anormal şekilde aktive edilir veya baskılanır ve endometriumdaki neoplastik süreci tetikler. Örneğin, WNT/β-katenin yolu normal gelişim için kritiktir, ancak uterus leiomyoma kök hücrelerinde parakrin aktivasyonu tümör büyümesini teşvik edebilir.^[38] Bu yol genellikle, ifadesi SIRT1 ve β-katenin tarafından yukarı regüle edilebilen ve kontrolsüz hücre proliferasyonuna katkıda bulunan frizzled sınıfı reseptör 7 (FZD7) içerir.^[11]Ek olarak, genom çapında genetik analizler, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) sinyal yolunun, endometriozis gibi ilgili jinekolojik durumların patogenezindeki rolünü vurgulamakta ve hücre büyümesini, farklılaşmasını ve sağkalımını düzenleyerek endometrial neoplazideki potansiyel rolünü önermektedir.^[39] Transforming büyüme faktörü beta (TGF-β) yolu da karmaşık bir rol oynar, hücre büyümesini ve farklılaşmasını etkiler ve disregülasyonu uterus miyomlarının biyolojisinde rol oynar.^[38] Bir diğer kritik yol olan SRF-FOS-JUNByolunun fumarat hidrataz eksikliği ve uterus leiomyomları gibi durumlarda aşağı regüle olduğu bulunmuştur, bu da hücresel homeostazın korunmasında ve anormal büyümeyi önlemedeki önemini göstermektedir.^[38] Bu yollar izole değildir, ancak karmaşık etkileşimlere girerek hücresel kaderi belirleyen karmaşık ağlar oluşturur. Örneğin, HMGA2 geni, normal hücre büyümesi için gerekli olan hassas bir dengeyi koruyan p19Arf-TP53-CDKN1A ekseni ile etkileşime girer ve bu dengenin bozulması uterus leiomyomlarının ve potansiyel olarak endometrial neoplazinin gelişimine katkıda bulunabilir.^[38]

Endometriyal Neoplazide Genomik Bütünlük ve Epigenetik Kontrol

Genomik bütünlüğün korunması, neoplaziyi önlemede çok önemlidir ve bozulması endometriyal kanserde önemli bir mekanizmadır. Genellikle endometriyal karsinomda görülen mikrosatellitlerin genetik instabilitesi, DNA eşleşme onarım mekanizmalarında bir arızayı gösterir ve bu da tümör ilerlemesini sağlayan mutasyonların birikmesine yol açar.^[20] HNF1B’deki gibi spesifik genetik varyantlar da risk oluşturur ve bunlar endometriyal kanser riskiyle ilişkilendirilmiştir.^[27]Ayrıca, endometriozis riskiyle ilişkili 1p36.12 gibi lokuslardaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), hücresel organizasyon ve sinyallemeyi etkileyen Rho ailesinin küçük bir GTPazı olanCDC42 yoluyla hareket ettiği düşünülmektedir.^[37]Altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu düzenleyen epigenetik mekanizmalar da önemli bir rol oynar. Bunlar arasında DNA metilasyonu veya histon değişiklikleri gibi modifikasyonlar bulunur. Diğer kanserlerdeki çalışmalar, gastrointestinal kanserler içinC11orf87 gibi epigenetik biyobelirteçlerin ortaya çıkışını vurgulamaktadır.^[12] SIRT1 ve β-katenin arasındaki FZD7 ekspresyonunu düzenlemedeki etkileşimi, translasyon sonrası modifikasyonların (deasetilaz SIRT1 yoluyla) kritik sinyal yollarını nasıl etkileyebileceğini, gen regülasyonunu ve hücresel proliferasyonu nasıl etkileyebileceğini de örneklemektedir.^[11] Ek olarak, serum yanıt faktörüne bağımlı olan MYOSLID gibi uzun kodlayıcı olmayan RNA’lar, farklılaşma programlarını güçlendirebilir ve bu da hücre kaderini düzenlemede potansiyel katılımlarını ve neoplazideki düzensizliklerini düşündürmektedir.^[38]

Metabolik Yeniden Programlama ve Yolak Etkileşimi

Metabolik yollar, kanserin önemli tetikleyicileri olarak giderek daha fazla tanınmakta ve bunların düzensizliği endometrial neoplaziye önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır. Hormon metabolizması, özellikle östrojenlerin sentezi ve yıkımı, önemli bir alandır ve meta-analizler, bu süreçlerde yer alan genleri vurgulayan endometriozis ile ilişkili yeni genetik lokusları tanımlamıştır.^[39]Bu metabolik yatkınlık, endometrial hücre proliferasyonunu destekleyen genel hormonal dengesizliğe katkıda bulunur. Ayrıca, aşırı kilo ve obezite gibi daha geniş metabolik faktörler, endometrial kanser dahil olmak üzere genel olarak kanserin yerleşik önlenebilir nedenleridir ve bu da hücresel enerji dengesini ve besin mevcudiyetini etkileyen sistemik metabolik düzensizliği ima eder.^[23] Çeşitli sinyal yolları ve metabolik süreçler arasındaki karmaşık etkileşim, hücresel davranışı yöneten karmaşık bir ağ oluşturur. Örneğin, doğrudan hormonal olmasına rağmen ERαyolu, daha geniş hücresel metabolizmayı da etkiler. Östrojenle ilişkili reseptör alfa, renal sodyum ve potasyum homeostazının ve renin-anjiyotensin yolunun bir düzenleyicisi olarak tanımlanmıştır ve bu da doğrudan üreme fonksiyonlarının ötesinde metabolik ve sistemik düzenlemeye katılımını gösterir.^[12]Endometrial kanser, uterin leiomyomata ve endometriozis arasında ortak genetik kökenler ve örtüşen yollar olduğuna dair kanıtlar da vardır.^[37]Bu ortak yatkınlıklar, bir yol veya hücre tipindeki düzensizliğin ilgili dokularda ortaya çıkan özelliklere sahip olabileceği bir sistem düzeyinde entegrasyonun altını çizerek, hastalık patogenezinde bu ağ etkileşimlerinin bütünleyici bir şekilde anlaşılması ihtiyacını vurgulamaktadır.

Risk Stratifikasyonu ve Önleme

Endometriyal neoplazm, gelişmiş ülkelerde en yaygın jinekolojik malignitedir ve öncelikle menopoz sonrası Avrupa kökenli kadınları etkiler; ABD’de tahmini yaşam boyu riski 38’de 1’dir.^[1]Klinik risk stratifikasyonu, ileri yaş, Batı yaşam tarzı, yüksek vücut kitle indeksi (VKİ) ve erken menarş yaşı dahil olmak üzere yerleşik epidemiyolojik faktörlerin belirlenmesine dayanır.^[1] Hormonal etkiler de kritiktir; karşı konulmayan östrojenlere uzun süre maruz kalmak riski önemli ölçüde artırırken, oral kontraseptif kullanımı riski azalttığı gösterilmiştir.^[15]Bu faktörleri anlamak, yüksek riskli bireyleri belirlemek ve yaşam tarzı değişiklikleri ve hormon replasman tedavisinin dikkatli yönetimi gibi hedefe yönelik önleme stratejileri uygulamak için çok önemlidir.

Genetik yatkınlıklar, risk stratifikasyonunu daha da iyileştirir ve kişiselleştirilmiş önleme için yollar sunar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), endometriyal neoplazm riski ile ilişkili spesifik lokusları tanımlamıştır; örneğin,HNF1B lokusundaki yaygın bir varyant olan rs4430796 , özellikle endometrioid histolojik alt tipi için sürekli olarak azalmış risk ile ilişkilidir.^[9] Ek olarak, SH2B3 ve TSHZ1yakınındaki yaygın yatkınlık polimorfizmleri tanımlanmıştır ve kolorektal kanser ile ortak genetik kökenleri düşündürmektedir.^[10] Bu genetik bilgiler, epidemiyolojik verilerle birlikte, daha kapsamlı bir risk değerlendirmesine katkıda bulunur ve genetik olarak duyarlı popülasyonlarda hedefe yönelik tarama veya önleyici müdahalelerin önünü açar.

Moleküler Belirteçler ve Prognostik Etkileri

Endometrium karsinomunun entegre genomik karakterizasyonu, hastalık biyolojisinin daha derinlemesine anlaşılmasını sağlar ve klinik sonuçları öngörme potansiyeli taşır.^[26] HNF1B genindeki rs4430796 genetik varyantı, sadece riski etkilemekle kalmaz, aynı zamanda endometrioid histolojisi olan vakalarda daha güçlü bir koruyucu etki gösterir.^[9] Histolojik alt tipe göre bu farklı ilişki, genetik belirteçlerin prognozu bilgilendirme ve kişiye özel klinik yollara rehberlik etme potansiyelinin altını çizmektedir, çünkü Tip I endometrioid adenokarsinomlar genellikle Tip II seröz veya berrak hücreli karsinomlardan daha iyi bir prognoza sahiptir.^[1] Ayrıca, PRLR aracılığıyla düzenlenen prolaktin sinyali gibi moleküler yollar, tümör ilerlemesinde rol oynamaktadır. Araştırmalar, PRLR sinyalinin endometrium kanseri hücre hatlarında proliferasyonu artırabileceğini ve kemoterapi kaynaklı apoptozu inhibe edebileceğini göstermektedir.^[21] Bu, PRLR lokusundaki veya ekspresyonundaki varyasyonların, hastalığın agresifliği veya belirli kemoterapötik rejimlere yanıt için öngörücü belirteçler olarak hizmet edebileceğini ve tedavinin seçiminin bireyin moleküler profiline göre optimize edildiği kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına doğru ilerlediğini göstermektedir.^[1]Yerleşik tümör belirteçlerinin yanı sıra bu tür moleküler içgörüleri içeren çoklu belirteç paneli geliştirmek, hastalık ilerlemesi ve nüksü için öngörü gücünü artırabilir.^[19]

Komorbiditeler ve Terapötik Değerlendirmeler

Endometrial neoplazm, sıklıkla diğer jinekolojik durumlarla birlikte görülür veya genetik temelleri paylaşır ve bu durum kapsamlı hasta bakımı için önemli sonuçlar doğurur. Epidemiyolojik ve genomik analizler, endometrial neoplazm, endometriozis ve over kanseri arasında ortak genetik kökenleri ve ilişkileri ortaya koymaktadır.^[40]Benzer şekilde, uterin leiomyomlar endometriozis ile genetik kökenleri paylaşır ve kas kütlesi kazanımına genetik yatkınlığın leiomyomlar üzerinde nedensel bir etkisi gözlemlenmiştir.^[37]Bu örtüşen fenotipleri tanımak, özellikle bu ilgili durumların öyküsü olan bireylerde, endometrial neoplazm gelişimi için artan dikkat uyarısıyla, hasta yönetimine daha bütünsel bir yaklaşım sağlar.

Terapötik stratejiler ve izleme protokolleri, bu klinik birlikteliklerden ve altta yatan hormonal ortamdan doğrudan etkilenir. Endometrial dokularda sitoplazmik progesteron ve estradiol reseptörlerinin varlığı, hormonal tedavilerin kullanımına rehberlik ederek önemli terapötik etkilere sahiptir.^[25]Hücresel proliferasyonu düzenlediği bilinen progestinler, genellikle tedavi veya önleme ortamlarında kullanılırken, tek başına östrojen tedavisiyle ilişkili artmış risk ile tezat oluşturur.^[29] İzleme için, prolaktin gibi belirteçler de dahil olmak üzere yüksek tanısal güce sahip olduğu gösterilen çoklu belirteç paneli, risk altındaki popülasyonlarda veya tedavi sonrası ortamlarda erken teşhis veya sürveyans için kullanılabilir.^[19]

Endometrial Neoplazm Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak endometrial neoplazmın en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Benim teyzemde vardı; ben de risk altında mıyım?

Evet, aile öyküsü riskinizi önemli ölçüde artırır ve kalıtsal yatkınlıkları düşündürür. Teyzeniz gibi yakın akrabalarınızda, özellikle de daha genç yaşta görüldüyse, ortak genetik faktörler nedeniyle daha yüksek bir şansınız olabilir.

2. Kuzenim neden bu kadar genç yaşta bu kansere yakalandı?

Bazı kişilerde, özellikle de belirli DNA onarım genlerindeki kalıtsal değişikliklerin neden olduğu Lynch sendromu adı verilen bir rahatsızlığı olanlarda, hastalık genel popülasyona göre yaklaşık 15 yıl daha erken ortaya çıkabilir. Bu genetik yatkınlık riski önemli ölçüde artırır.

3. Ailemde kolon kanseri öyküsü var; bu benim için önemli mi?

Evet, kesinlikle önemli olabilir. Endometrial kanser için çok yüksek yaşam boyu riskiyle bağlantılı olan Lynch sendromu, aynı zamanda Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC) olarak da bilinir. Bu sendrom ailenizde varsa, her iki kanser için de riskiniz önemli ölçüde yüksektir.

4. Bütün ailem kilolu ve bazılarında bu kanser vardı. Sadece kiloyla mı ilgili?

Obezite bilinen bir risk faktörü olmasına rağmen, endometrium kanserinin ailesel kümelenmesi, kiloyu hesaba katarken bile gözlemlenmiştir. Bu, ailenizde sadece yaşam tarzının ötesinde, altta yatan kalıtsal genetik faktörlerin rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

5. Bir DNA testi bu kanseri önlememe yardımcı olabilir mi?

Bazıları için evet. Özellikle erken başlangıçlı vakaların veya Lynch sendromunun güçlü bir aile öyküsü varsa, genetik testler belirli kalıtsal mutasyonları belirleyebilir. Bu bilgi, sizin ve doktorlarınızın kişiselleştirilmiş tarama ve önleme stratejileri geliştirmenize yardımcı olur.

6. Riskimi aslında azaltan herhangi bir gen var mı?

İlginç bir şekilde, evet. Araştırmalar, HNF1Bgenindeki gibi bazı yaygın genetik varyantların, endometrial kanser riskinin önemli ölçüde azalmasıyla ilişkili olduğunu belirlemiştir. Bu gen, vücudunuzdaki gen ifadesini düzenlemede rol oynayan bir transkripsiyon faktörünü kodlar.

7. Avrupalı değilim; geçmişim riskimi değiştirir mi?

Araştırmalar öncelikle Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır ve bazı genetik bulgular diğer etnik kökenlere evrensel olarak uygulanamayabilir. Genetik risk faktörlerinin nasıl değiştiğini tam olarak anlamak için çeşitli kökenlerde daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

8. Ailemde kimsede yoksa güvende miyim?

Endometrium kanseri vakalarının çoğu sporadiktir, yani güçlü bir kalıtsal genetik nedeni yoktur ve bir ikiz çalışması bile bu durumlarda düşük bir genetik katkı olduğunu göstermiştir. Ailede hastalık öyküsü olmaması riskinizi azaltırken, diğer çevresel faktörler hala rol oynamaktadır.

9. Genetiğimi bilerek, farklı ne yapabilirim?

Lynch sendromu gibi genetik yatkınlıklar tespit ettiyseniz, yaşam boyu riskiniz önemli ölçüde daha yüksek olabilir (genel popülasyonda %2-3’e karşı %50-60). Bunu bilmek, daha erken ve daha sık taramaya ve doktorunuzla önleyici tedbirler hakkında görüşmelere olanak tanır.

10. Kız kardeşim ve ben benzer hayatlar yaşıyoruz, neden benim riskim daha yüksek?

Benzer yaşam tarzlarına sahip olsanız bile, bireysel genetik yatkınlıklar farklı risklere yol açabilir. Birçok vaka sporadik olsa da, çalışmalar özellikle genç kadınlarda belirgin bir genetik bileşen olduğunu ve ailesel kümelenmenin meydana gelebileceğini göstermektedir. Sizin benzersiz genetik yapınız sizi daha duyarlı hale getirebilir.

---

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.

Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] De Vivo I et al. “Genome-wide association study of endometrial cancer in E2C2.” Hum Genet. 2014;133:211–224.

[2] Robboy, Stanley, et al. Robboy’s Pathology of the Female Reproductive Tract. Expert Consult, 2nd Edn. Churchill Livingstone, 2009.

[3] Nicolaides, NC et al. “Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpoly­.” Science, 1994.

[4] Peltomaki, P et al. “Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer.”Science, 1993.

[5] Aaltonen, LA et al. “Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer.”Science, 1993.

[6] Gruber, SB, and Thompson WD. “A population-based study of endometrial cancer and familial risk in younger women.”Cancer Epidemiol Biomarkers Prev (1996) 5:411–417.

[7] Seger, H. M., et al. “Familial clustering of endometrial cancer in a well-defined population.”Gynecol Oncol, vol. 122, 2011, pp. 75-78.

[8] Lichtenstein, Paul, et al. “Environmental and heritable factors in the causation of cancer—analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland.”New England Journal of Medicine, vol. 343, no. 2, 2000, pp. 78-86.

[9] Spurdle AB et al. “Genome-wide association study identifies a common variant associated with risk of endometrial cancer.” Nat Genet. 2011;43:353–357.

[10] Cheng, T. H. et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies identifies common susceptibility polymorphisms for colorectal and endometrial cancer nearSH2B3 and TSHZ1.” Sci Rep, 2017.

[11] Wu X et al. “A comprehensive genome-wide cross-trait analysis of sexual factors and uterine leiomyoma.” PLoS Genet. 2024;20:e1011195.

[12] Kim J et al. “Genome-wide meta-analysis identifies novel risk loci for uterine fibroids within and across multiple ancestry groups.” Nat Commun. 2024;15:1034.

[13] Rafnar, T., et al. “Variants associating with uterine leiomyoma highlight genetic background shared by various cancers and hormone-related traits.”Nat Commun, 2019, PMID: 30194396.

[14] Henderson, B. E., et al. “The epidemiology of endometrial cancer in young women.”Br J Cancer, vol. 47, 1983, pp. 749-756.

[15] Herrinton, L. J., and N. S. Weiss. “Postmenopausal unopposed estrogens. Characteristics of use in relation to the risk of endometrial carcinoma.”Ann Epidemiol, vol. 3, 1993, pp. 308-318.

[16] Renehan, A. G., et al. “Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies.”Lancet (Lond, Engl), vol. 371, 2008, pp. 569–78.

[17] Bhaskaran, K et al. “Body-mass index and risk of 22 specific cancers: a population-based cohort study of 5·24 million UK adults.”Lancet (Lond, Engl), vol. 384, 2014, pp. 755–65.

[18] Day, F. R., et al. “Genomic analyses identify hundreds of variants associated with age at menarche and support a role for puberty timing in cancer risk.”Nat Genet, vol. 49, 2017, pp. 834-41.

[19] Yurkovetsky, Z., et al. “Development of multi-marker panel for early detection of endometrial cancer. High diagnostic power of prolactin.”Gynecol Oncol, vol. 107, 2007, pp. 58-65.

[20] Risinger JI, Berchuck A, Kohler MF, Watson P, Lynch HT, Boyd J. “Genetic instability of microsatellites in endometrial carcinoma.” Cancer Res. 1993;53:5100–5103.

[21] Levina, Viktoriya V., et al. “Prolactin enhances proliferation and inhibits chemotherapy-induced apoptosis of human endometrial carcinoma cells.”Gynecologic Oncology, vol. 115, no. 2, 2009, pp. 272-277.

[22] Ferenczy, A et al. “Proliferation kinetics of human endometrium during the normal menstrual cycle.” Am J Obstet Gynecol, 1979.

[23] Bergstrom A, Pisani P, Tenet V, Wolk A, Adami HO. “Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe.” Int J Cancer. 2001;91:421–430.

[24] Key TJ, Pike MC. “The dose–effect relationship between ‘unopposed’ oestrogens and endometrial mitotic rate: its central role in explaining and predicting endometrial cancer risk.” Br J Cancer. 1988;57:205–212.

[25] Ehrlich CE, Young PC, Cleary RE. “Cytoplasmic progesterone and estradiol receptors in normal, hyperplastic, and carcinomatous endometria: therapeutic implications.” Am J Obstet Gynecol. 1981;141:539–546.

[26] Kandoth, C et al. “Integrated genomic characterization of endometrial carci.” Cell, 2013.

[27] Setiawan VW et al. “HNF1B and endometrial cancer risk: results.” PLoS ONE. 2012;7:e30390.

[28] Pisani, P. et al. “Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe.”Int J Cancer (1993) 91:421–430.

[29] Clarke CL, Sutherland RL. “Progestin regulation of cellular proliferation.” Endocr Rev. 1990;11:266–301.

[30] Franco, HL. et al. “WNT4 is a key regulator of normal postnatal uterine development and progesterone signaling during embryo implantation and decidualization in the mouse.” FASEB J (2011) 25:1176–1187.

[31] Rae, JM. et al. “GREB 1 is a critical regulator of hormone dependent breast cancer growth.”Breast Cancer Res Treat (2005) 92:141–149.

[32] Bondesson, M. et al. “Estrogen receptor signaling during vertebrate development.”Biochim Biophys Acta (2015) 1849:142–151.

[33] Layman, LC. et al. “Delayed puberty and hypogonadism caused by mutations in the follicle-stimulating hormone beta-subunit gene.”N Engl J Med (1997) 337:607–611.

[34] Powell, JE. et al. “Endometriosis risk alleles at 1p36.12 act through inverse regulation of CDC42 and LINC00339.”Hum Mol Genet (2016) 25:5046–5058.

[35] Setiawan VW et al. “Two estrogen-related variants in CYP19A1 and endometrial cancer risk: a pooled analysis in the epidemiology of endometrial cancer consortium.” Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18:242–247.

[36] American Cancer Society. “What are the key statistics for endometrial cancer?” (2013).

[37] Gallagher CS et al. “Genome-wide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis.” Nat Commun. 2019;10:4837.

[38] Sliz E et al. “Evidence of a causal effect of genetic tendency to gain muscle mass on uterine leiomyomata.” Nat Commun. 2023;14:550.

[39] Masuda T et al. “GWAS of five gynecologic diseases and cross-trait analysis in Japanese.” Eur J Hum Genet. 2019;27:1894–1904.

[40] Lu, Yi, et al. “Shared genetics underlying epidemiological association between endometriosis and ovarian cancer.”Human Molecular Genetics, vol. 24, no. 20, 2015, pp. 5955-5964.